上海交通大学学报(医学版)

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孙天瑶, 蒋时枫, 徐沁, 刘俊岭, 党素英, 樊雪梅

2021 (9): 1133-1141.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.001

摘要 ( 589 )

PDF(6502KB) ( 704 )

目的·制备以内源性凝血途径中关键的凝血因子Ⅸa（coagulation factor Ⅸa，FⅨa）为靶点的单克隆抗体，并研究其抗栓功能及作用机制。方法·通过免疫小鼠、杂交瘤技术、单克隆抗体细胞表达纯化技术，制备高纯度的抗FⅨa单克隆抗体；通过酶联免疫吸附测定筛选与FⅨa具有高亲和力的单抗，利用活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）评估单抗的抗栓效果；然后利用发色底物法检测其对FⅨa酶活性的影响；采用计算机模拟蛋白-蛋白对接的方法预测抗体与FⅨa相互作用可能的结合位点，并通过竞争实验（间接通过发色底物法）对这一结合位点进行验证。结果·制备得到1种高亲和力抗FⅨa的单克隆抗体FⅨa-4；虽然它不影响PT和FⅨa的酶活性，但可显著延长APTT至88.8 s，是对照组（25.5 s）的3.5倍，并且具有浓度依赖性。蛋白-蛋白对接预测结果发现，FⅨa-4不直接与FⅨa的底物催化位点结合，而是占据了FⅨa和FⅧa的结合区域。竞争实验进一步验证了上述结果，FⅨa-4以剂量依赖的方式抑制FⅩa的生成，FⅨa-4的浓度达到400 pmol/L即可使FⅩa的生成几乎完全被抑制，而FⅧa可纠正抗体的抑制作用达到近50%。结论·获得抗FⅨa的单抗FⅨa-4；FⅨa-4与FⅧa竞争性结合FⅨa阻碍了FⅧa-FⅨa复合物形成，阻断FⅩ向FⅩa的转化，该抗体主要通过抑制内源性凝血途径发挥抗栓作用。

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Ⅲ型胆道闭锁患儿肝门肠吻合术预后相关因素分析

吉耿锋, 张志波

2021 (9): 1142-1146.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.002

摘要 ( 411 )

PDF(1150KB) ( 502 )

目的·探讨影响Ⅲ型胆道闭锁患儿肝门肠吻合术（又称为Kasai手术）术后黄疸清除及自体肝生存的相关因素。方法·回顾性分析2012年1月—2018年1月中国医科大学附属盛京医院收治的Ⅲ型胆道闭锁并行Kasai手术患儿的临床资料，根据患儿预后情况将其分为黄疸清除组（JC组，又分为早期退黄组和晚期退黄组）和黄疸未清除组（JOC组），或自体肝生存组和非自体肝生存组（肝移植/死亡）。应用t检验/U检验、χ²检验、Kaplan-Meier生存分析、多因素Cox回归分析等统计学方法，分析影响预后的相关因素。结果·共有96例临床资料及随访资料完整的Ⅲ型胆道闭锁患儿被纳入研究，其中男、女各48例；平均手术日龄为（62.1±18.9）d，平均随访时间为（16.2±20.3）个月。61例（63.5%）患儿在术后6个月内直接胆红素降至正常水平（JC组）；与JOC组相比，JC组术前间接胆红素水平较高，而白蛋白水平较低（均P<0.05）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，术后3、6、12、24个月所有患儿自体肝生存率分别为92.3%、70.9%、57.8%和55.8%；JC组的自体肝生存率显著高于JOC组（P=0.000），早期退黄组显著高于晚期退黄组（P=0.001）。多因素Cox回归分析结果发现，影响自体肝生存率的相关因素为性别及黄疸是否清除，男性［P=0.049，RR=2.163（95%CI 1.076~4.797）］、黄疸消退［P=0.001，RR=11.488（95%CI 2.726~48.415）］患儿的2年自体肝生存率较高。结论·术前间接胆红素水平和白蛋白水平可能与Ⅲ型胆道闭锁并行Kasai手术患儿术后黄疸清除有关；男性、黄疸消退是这类患儿2年自体肝生存的保护因素。

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miR-146a-5p表达与新生儿坏死性小肠结肠炎肠道损伤严重程度的相关研究

陈江龙, 陈砼, 吕志宝, 王雪莉, 盛庆丰

2021 (9): 1147-1153.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.003

摘要 ( 442 )

PDF(5829KB) ( 456 )

目的·检测新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）肠道miR-146a-5p表达水平，并分析其与NEC患儿肠道损伤严重程度的相关性。方法·收集2014年1月—2018年12月于上海交通大学附属儿童医院普外科就诊的NEC和肠闭锁（intestinal atresia，IA）患儿的临床资料。根据肠道组织标本的取材部位，将NEC患儿分为NEC炎症组与NEC未受影响组，以IA患儿的肠道组织标本为对照组（即IA组）。选取5~7日龄C57BL/6J新生小鼠，根据随机数字表将其分为NEC造模组与对照组；前者行造模处理，后者不做处理。处死后，取小鼠的末端回肠组织标本。分别对各组新生小鼠和患儿的组织标本行苏木精-伊红染色，并对小鼠标本行组织病理评级。采用原位杂交检测各组新生小鼠与患儿肠道中miR-146a-5p的表达水平，并分别比较2组新生小鼠、2组患儿的表达差异。对NEC患儿肠道中miR-146a-5p表达水平与组织病理评级行相关性分析，并比较miR-146a-5p高表达（阳性细胞个数≥100个）与低表达（阳性细胞个数<100个）患儿在不同临床资料中的分布情况。结果·①与对照组相比，NEC造模组小鼠的末端回肠组织的病理评级较高，且miR-146a-5p表达水平亦较高（P=0.000）。②与IA组和NEC未受影响组相比，NEC炎症组患儿肠道组织中miR-146a-5p表达水平较高（均P=0.000）；NEC患儿miR-146a-5p表达水平与肠道组织病理评级呈正相关（P=0.015，r=0.578）。③与miR-146a-5p低表达相比，miR-146a-5p高表达患儿中肠道切除长度≥5 cm者较多（P=0.005）。结论·miR-146a-5p高表达与NEC肠道损伤严重程度相关，提示miR-146a-5p参与了NEC的发生与发展过程。

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沉默信息调节因子1在新生儿坏死性小肠结肠炎肠组织中的表达特点

陈锐, 赵云, 赵晓霞, 马东, 韩一江, 赖登明, 顾伟忠, 钭金法

2021 (9): 1154-1161.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.004

摘要 ( 520 )

PDF(4204KB) ( 485 )

目的·探究沉默信息调节因子1（silent information regulator transcript 1，SIRT1）在坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）肠管组织中的表达特点，初步探讨SIRT1对NEC的影响及可能机制。方法·纳入2018年6月—2020年10月经浙江大学医学院附属儿童医院新生儿外科手术治疗的NEC患儿80例，分为观察组和对照组。观察组组织样本为炎症坏死肠管；对照组为经保守治疗后发生肠狭窄，再次选择外科手术治疗的NEC患儿，组织样本为切缘肠管。收集2组患儿术前24 h内的血清中降钙素原（procalcitonin，PCT）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、细胞因子［白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）］以及性别、孕周等临床资料。采用免疫组织化学法检测2组患儿组织样本中的SIRT1、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）和Smad3蛋白的表达水平。体外培养SD雌性大鼠小肠上皮IEC-6细胞，采用干扰小RNA（small interfering RNA，siRNA）技术抑制IEC-6细胞中的SIRT1表达后，使用蛋白质印迹检查NF-κB表达变化，通过Cell Counting Kit-8（CCK8）和Transwell迁移实验检测SIRT1对IEC-6增殖和迁移能力的影响。结果·2组患儿的性别、孕周、出生体质量和分娩方式等一般资料差异无统计学意义。与对照组相比，观察组术前24 h内血清hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10升高（均P=0.000）。与对照组NEC肠狭窄切缘肠管组织相比，观察组NEC坏死肠管组织中的SIRT1呈低表达，NF-κB呈过表达（均P=0.000）。Smad3蛋白和TGF-β1蛋白表达2组差异无统计学意义。NEC坏死肠管组织中SIRT1与NF-κB表达呈负相关（r=-0.592，P=0.000）。抑制SIRT1的mRNA和蛋白表达后，IEC-6细胞中的NF-κB相对表达量升高，细胞的增殖能力和迁移能力明显降低。结论·SIRT1可能通过抑制NF-κB的表达来降低NEC中炎症因子的表达，从而减轻NEC的进展。另一个可能的机制是SIRT1通过保护肠上皮细胞，减少其凋亡和迁移，从而减轻NEC的进展。

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腹腔镜诊治新生儿高位空肠闭锁/狭窄的效果观察

赵宝红, 任红霞, 吴晓霞, 靳园园, 刘文跃, 赵亮, 张晖, 郭鑫, 孙雪

2021 (9): 1162-1168.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.005

摘要 ( 432 )

PDF(2950KB) ( 601 )

目的·探讨腹腔镜在新生儿高位空肠闭锁/狭窄疾病中的治疗效果。方法·回顾分析2009年1月—2019年12月于山西省儿童医院经手术治疗的90例新生儿高位空肠闭锁/狭窄（距屈氏韧带30 cm以内）的病例资料。根据是否采用腹腔镜手术将患儿分为腹腔镜组（n=66）和开腹组（n=24）。腹腔镜组中，27例距屈氏韧带10 cm以内的Ⅰ型闭锁/狭窄在腹腔镜下吻合完成手术，39例距屈氏韧带10~30 cm的闭锁/狭窄行单部位腹腔镜辅助下扩大戳孔提出体外手术。开腹组患儿均采用传统开腹手术治疗。对比2组患儿手术时间、术后开始经口喂养时间、术后全量经口喂养时间［喂养量达150 mL/（kg·d）］、住院天数、病死率及术后并发症发生率的差异。结果·2组患儿在性别、年龄、体质量、早产、低出生体质量、合并其他系统畸形、病理类型等一般资料间差异均无统计学意义。腹腔镜组手术时间（77.0±24.0）min与开腹组（82.0±24.0）min间差异无统计学意义。腹腔镜组术后开始经口喂养时间、术后全量经口喂养时间和住院天数［（13.3±7.2）d、（19.1±8.1）d和（22.1±8.5）d］均较开腹组［（17.2±7.8）d，（23.7±10.6）d和（27.0±11.8）d］短（均P<0.05）。腹腔镜组与开腹组在病死率（1/66 vs 2/24）及术后并发症发生率（7/66 vs 6/24）的差异均无统计学意义。结论·在新生儿高位空肠闭锁/狭窄诊治中，腹腔镜手术是一种安全、有效的方法。

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先天性膈疝患儿术后肺功能评估及影响因素分析

王雪瑶, 潘伟华, 王伟鹏, 刘全华, 谢伟, 王磊, 王俊

2021 (9): 1169-1174.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.006

摘要 ( 416 )

PDF(902KB) ( 200 )

目的·分析先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）患儿术后肺功能状态，探讨影响肺功能恢复的相关因素。方法·回顾性分析2016年11月—2020年11月在上海交通大学医学院附属新华医院儿外科门诊进行随访并行儿童肺功能检查的CDH患儿。对患儿肺功能检查结果按通气功能障碍类型分为限制组、阻塞组、混合组和正常组，分析各组在患儿是否为产前诊断、诊断孕周、观察/期望肺头比（observed/expected lung-to-head ratio，O/E LHR）、出生体质量、出生后1 min Apgar评分、疝侧、肝脏是否疝入、术中是否应用补片、呼吸机使用时间、住院天数、检查月龄和术后随访时间方面的差异。分析诊断孕周是否小于25周、肝脏是否疝入、术中是否应用补片对每千克体质量潮气量（tidal volume per kg of body weight，TV/kg）、50%剩余潮气量时的潮气呼气流速（tidal expiratory flow 50% remaining tidal volume，TEF50%）等首次肺功能检查指标的影响。分析CDH术后随访患儿首次和末次肺功能检查指标的差异。结果·共有42例患儿纳入分析，16例患儿行1次检查，26例行2次及以上检查，共行96次肺功能检查。限制组（6次）、阻塞组（68次）、混合组（9次）、正常组（13次）患儿在检查时月龄和术后随访时间的差异有统计学意义（P=0.004，P=0.002）。<25周诊断组患儿的TV/kg和TEF50%较≥25周诊断组低（P=0.022，P=0.043），肝脏疝入组患儿的TEF75%和TEF50%较非肝脏疝入组低（均P=0.040），使用补片组患儿的TEF50%和TEF25%较未使用补片组低（P=0.034，P=0.020）。O/E LHR越高，达峰时间比、达峰容积比越高（r=0.393，P=0.005；r=0.324，P=0.023）；呼吸机使用时间越少，达峰时间比、达峰容积比越高（r=-0.377，P=0.000；r=-0.314，P=0.002）。术后1个月内，阻塞性通气功能障碍6次（46.2%）；术后3个月后，阻塞性通气功能障碍为49次（77.8%）。在接受多次肺功能检查的患儿中，随着随访时间延长，其末次检查的TV/kg、TEF75%、TEF50%、TEF25%较首次肺功能检查时有所增加（P=0.001，P=0.003，P=0.001，P=0.000），呼吸频率减少（P=0.010）。结论·孕25周前诊断、肝脏疝入及术中应用补片的CDH患儿，术后潮气呼吸肺功能更差。术后早、晚期通气功能障碍均主要表现为阻塞性。随着随访时间的推移，CDH患儿肺功能有所改善。

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Tmprss6基因对小鼠放射性肠损伤的影响

毛久昂, 翁震, 钮晓音, 何杨, 王振欣

2021 (9): 1175-1182.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.007

摘要 ( 532 )

PDF(4110KB) ( 273 )

目的·观察Tmprss6基因对小鼠放射性肠损伤的影响。方法·将7~8周龄雄性野生型（WT）小鼠和Tmprss6基因敲除（Tmprss6^-/-）小鼠各自随机分成未辐照组以及辐照后6 h、24 h、3.5 d和7 d组。其中，辐照组采用11.5 Gy X射线全腹部照射，建立放射肠损伤模型。通过TUNEL染色观察辐照后6、24 h不同肠段隐窝细胞凋亡情况；通过苏木精-伊红染色观察辐照后3.5 d不同肠段病理损伤情况；测量不同肠段辐照前和辐照后3.5、7 d的铁含量，以及抗氧化指标包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）和丙二醛（malondialdehyde，MDA），并对铁含量与各项抗氧化指标进行相关性分析。结果·在辐照后3.5 d，Tmprss6^-/-和WT小鼠十二指肠绒毛长度均缩短，平均每毫米横截面隐窝计数均减少；Tmprss6^-/-小鼠的十二指肠绒毛长度和隐窝计数低于WT小鼠（均P<0.05）。辐照后6、24 h，Tmprss6^-/-小鼠十二指肠段每隐窝TUNEL染色阳性细胞数相较于WT小鼠均显著增多（均P<0.05）。而回肠段则相反，辐照后Tmprss6^-/-小鼠绒毛长度和隐窝计数显著增加，TUNEL染色阳性细胞数显著减少（均P<0.05）。WT和Tmprss6^-/-小鼠十二指肠部位铁含量在辐照后7 d，相较于辐照前均显著升高（均P<0.05）；并且Tmprss6^-/-小鼠辐照前后的十二指肠铁含量均显著高于同时间点的WT小鼠（均P<0.05）。WT和Tmprss6^-/-小鼠辐照后回肠段铁含量较辐照前均升高，其中WT小鼠辐照后3.5 d与辐照前的差异有统计学意义，Tmprss6^-/-小鼠辐照后7 d与辐照前的差异有统计学意义（均P<0.05）。辐照后，Tmprss6^-/-小鼠十二指肠部位SOD、GSH、T-AOC含量均较WT小鼠低，而MDA含量较高；但只有在辐照后3.5 d的差异具有统计学意义（均P<0.05）。与十二指肠段相反，辐照后Tmprss6^-/-小鼠回肠部位SOD、GSH、T-AOC含量较WT小鼠高，而MDA含量则较低；但T-AOC、GSH、MDA含量在辐照后3.5 d的差异才具有统计学意义（均P<0.05），SOD含量在辐照后7 d的差异具有统计学意义（P=0.031）。相关性分析结果显示，未辐照组的MDA、GSH、SOD和T-AOC水平与小肠铁含量均无相关性；辐照后WT小鼠十二指肠SOD和MDA水平与其铁含量相关（r=0.639，r=-0.710，均P<0.05），回肠T-AOC、MDA和GSH与其铁含量相关（r=-0.817，r=-0.658，r=-0.726，均P<0.05）；辐照后Tmprss6^-/-小鼠十二指肠段MDA、SOD和T-AOC水平与其铁含量相关（r=-0.606，r=0.771，r=-0.712，均P<0.05），回肠段各抗氧化指标与铁含量均无相关性。结论·小肠铁含量与辐照诱导的氧化应激具有相关性；Tmprss6基因敲除小鼠表现为十二指肠铁累积和辐照诱导的氧化应激加剧；Tmprss6基因缺失在十二指肠放射损伤中具有增敏作用。

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血管内皮生长因子A调控人脐静脉内皮细胞miRNA的全基因表达谱分析

刘俐, 耿子龙, 陈嘉焕, 张沙沙, 张冰

2021 (9): 1183-1189.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.008

摘要 ( 478 )

PDF(1846KB) ( 269 )

目的·分析人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中微小RNA（microRNA，miRNA）在血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）刺激下的变化，探索miRNA在调节VEGFA下游基因表达变化中的作用，并寻找新的血管新生调控miRNA。方法·通过NanoString nCounter分别检测了HUVEC在VEGFA刺激后0、1、4、12 h时miRNA的表达量，将具有相同变化趋势的差异表达miRNA聚类并预测其靶基因。通过基因本体数据库富集分析和京都基因与基因组百科全书通路分析，预测差异表达miRNA靶基因的相关功能，并建立互作网络。结果·VEGFA刺激HUVEC后，有39个miRNA的表达量发生了显著差异性变化。生物信息学分析结果显示差异表达miRNA所对应的靶mRNA有129个，动态表达的miRNA与其靶基因间的调控参与了血管新生中多个生物过程和信号通路。结论·VEGFA刺激诱导HUVEC差异性表达miRNA，miRNA在调节血管新生中具有重要作用；其中，miR-107和miR-21可能是血管新生的调控因子。

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热休克蛋白70对冷冻保存大鼠坐骨神经细胞活性及异体移植后神经再生的影响

石一峰, 黄英如, 刘云霄, 张松, 冼华

2021 (9): 1190-1196.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.009

摘要 ( 520 )

PDF(3352KB) ( 252 )

目的·探讨热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）对冷冻保存大鼠坐骨神经细胞活性及异体移植后神经再生的影响。方法·将SD大鼠双侧坐骨神经置于DMEM培养基中，分别于37、42、45 ℃体外预处理1 h（记为37 ℃组、42 ℃组、45 ℃组），并设置未经热应激处理的对照组（Con组），每组神经36根。蛋白质印迹（Western blotting）检测各组坐骨神经中HSP70的表达。将上述4组神经于液氮冷冻保存液中保存4周，Western blotting检测主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex class Ⅰ，MHC-Ⅰ）、MHC-Ⅱ和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）、caspase-9的表达，流式细胞术检测坐骨神经活细胞存活情况。取冷冻保存的坐骨神经，于37 ℃、5% CO₂培养7 d，Western blotting检测脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）的表达。用上述4组冷冻保存4周的坐骨神经和SD大鼠新鲜坐骨神经（Fresh组），移植至Wistar大鼠对应坐骨神经10 mm缺损处对其进行修复（分别为37 ℃-Allo组、42 ℃-Allo组、45 ℃-Allo组、Con-Allo组、Fresh-Allo组），并设置Wistar大鼠坐骨神经同系移植组（Fresh-Iso组），每组大鼠 6只。移植术后20周，电生理检测肌肉复合动作电位（compound muscle action potential， CMAP）和神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV），甲苯胺蓝染色观察再生有髓神经纤维数，透射电镜观察再生神经超微结构。结果·42 ℃ 组 HSP70表达水平高于37 ℃组、45 ℃组和Con组（均P<0.05）。冷冻保存4周后42 ℃组MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ表达水平与37 ℃组、45 ℃组、Con组差异均无统计学意义，但42 ℃组caspase-3、caspase-9表达水平较37 ℃组、45 ℃组、Con组降低，坐骨神经细胞存活率较高（均P<0.05）。培养7 d后，42 ℃组BDNF、GDNF表达水平较37 ℃组、45 ℃组、Con组升高（均P=0.000）。移植术后20周，42 ℃-Allo组CMAP、NCV、有髓神经纤维数、髓鞘厚度均优于Con-Allo组、Fresh-Allo组（均P=0.000）。结论·HSP70高表达能减轻大鼠坐骨神经冷冻保存损伤，提高保存后神经细胞活性，促进异体移植后神经再生。

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基于差异表达基因组合构建高度微卫星不稳定结直肠癌转移预测模型

徐莹, 褚以忞, 杨大明, 李吉, 张海芹, 彭海霞

2021 (9): 1197-1206.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.010

摘要 ( 631 )

PDF(5369KB) ( 377 )

目的·从转录组层面探究影响高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）结直肠癌转移的潜在关键基因及基因表达特征，并构建基因转移预测模型。方法·从癌症基因组图谱数据库中收集MSI-H结直肠癌患者转录组数据，根据转移信息分为转移组（21例）和无转移组（42例），分析2组间差异表达基因（differentially expressed gene，DEG），以基因本体数据库（Gene Ontology，GO）、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）对DEG进行注释、聚类及信号通路富集；使用STRING、Cytoscape软件筛选枢纽基因（hub基因）；选取DEG绘制列线图，使用Bootstrap方法进行交叉验证；分析列线图中每个基因对MSI-H结直肠癌无进展生存期（progression-free survival，PFS）的影响。结果·转移组和无转移组间共得到245个DEGs，其中转移组较无转移组表达上调基因204个，下调基因41个。GO分析发现：DEG在生物过程、分子功能上主要富集于离子穿膜转运、氯离子穿膜转运及氯离子通道活性；在细胞组分中，富集于细胞外部分、细胞外空间等。GSEA结果显示：上调基因富集于神经活性物质配体-受体相互作用和代谢信号通路。通过Cytoscape筛选出上调基因蛋白质互作网络中的前10位的hub基因。根据DEG中调整后P值最小且与肿瘤发生发展关联性高的前10个基因构建的转移预测模型有一定的预测效能，其中训练集曲线下面积（area under curve，AUC）=0.975，验证集AUC=0.920；模型中AC078993.1、IGLJ2（immunoglobulin lambda joining 2）的表达水平与MSI-H结直肠癌PFS呈明显负相关（P=0.011，P=0.005）。结论·在MSI-H结直肠癌中，离子通道变化及细胞外环境变化可能对肿瘤转移有重要影响，神经活性物质配体-受体相互作用、代谢信号通路可能是对转移较重要的信号通路；初步构建了MSI-H结直肠癌基因转移预测模型，可为后续相关临床研究提供参考。

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DNA聚合酶θ在子宫内膜癌中的表达及其临床意义

宣贝贝, 龚赛楠, 刘佳丽, 全权, 孟雨, 牟晓玲

2021 (9): 1207-1214.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.011

摘要 ( 517 )

PDF(3442KB) ( 237 )

目的·探究和验证DNA聚合酶θ（DNA polymerase θ，POLQ）在子宫内膜癌和正常子宫内膜组织中的差异表达，分析其与子宫内膜癌患者临床特征的关系及对预后判断的价值。方法·应用基因表达数据动态分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis，GEPIA）网站检索POLQ基因在人体各部位癌组织和正常组织的表达情况。从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库中下载POLQ基因表达谱及临床数据，经Strawberry Perl软件整理后获得基因表达矩阵，使用R软件比较癌和癌旁组织POLQ表达差异及其表达与临床特征的关系，利用基因探针富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）揭示POLQ在子宫内膜癌中参与的信号通路。收集127例2011年3月—2014年12月在重庆医科大学第一附属医院接受手术且组织病理学诊断为子宫内膜癌的患者的临床信息，分析不同临床特征患者间POLQ表达的差异；取这些患者的肿瘤组织石蜡切片行免疫组织化学染色，判断肿瘤组织中POLQ表达情况，并以22例子宫肌瘤患者的正常子宫内膜组织作为对照。利用Kaplan-Meier法及多因素Cox回归模型分析POLQ表达与子宫内膜癌患者预后的相关性。结果·通过GEPIA网站检索到POLQ除了在睾丸癌中相对低表达，在多数癌症中表达均升高。TCGA数据库中POLQ在子宫内膜癌组织的表达水平显著高于癌旁组织（P=0.000）；POLQ在60岁及以上和高分级患者中的表达水平更高（均P<0.05），且POLQ高表达患者总生存期较短（P=0.000）。GSEA结果显示，POLQ基因主要富集在碱基切除修复通路、同源重组通路、P53通路等。POLQ在正常子宫内膜石蜡切片免疫组织化学染色评分≥1分与≥5分的比例均显著低于子宫内膜癌组织（均P<0.05）；≥5分的比例在不同肿瘤分期、淋巴结转移情况的患者间差异有统计学意义（均P=0.038）；且POLQ高表达患者无病生存期和总生存期均显著短于POLQ低表达组（均P<0.05）。多因素Cox分析提示POLQ评分可作为子宫内膜癌的独立预后因素。结论·相较于正常子宫内膜，POLQ在子宫内膜癌组织中表达显著升高，尤其在晚期、有淋巴结转移的患者中表达水平更高，且POLQ高表达是子宫内膜癌患者预后差的独立预测因素。

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胰高血糖素样肽1受体基因rs3765467变异与2型糖尿病的关联研究

张静静, 祝超瑜, 肖元元, 蒋伏松, 高清歌, 方云云, 魏丽

2021 (9): 1215-1221.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.012

摘要 ( 498 )

PDF(968KB) ( 204 )

目的·探讨胰高血糖素样肽1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）外显子单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的关系。方法·选取318例T2DM患者和145例非糖尿病对照者为研究对象（汉族），利用多重PCR靶向重测序Hi-Reseq技术检测GLP-1R基因外显子的SNPs位点，分析组间基因型、等位基因频率分布及临床特征的差异。结果·检测分析发现了23个SNPs位点，其中GLP-1R rs3765467（G/A）位点多态性与T2DM显著相关（P=0.005），与GG基因型携带者相比GA+AA基因型者患病风险降低（OR=0.502，95% CI 0.305~0.829，P=0.007），其中男性人群GA+AA基因型者患病风险显著降低（OR=0.403，95% CI 0.186~0.871，P=0.021）。临床特征关联分析表明，GA+AA基因型携带者糖化白蛋白水平低于GG基因型者（P=0.048）。结论·GLP-1R 基因rs3765467位点多态性与上海地区汉族人群T2DM相关；次要等位基因A可能有助于维持血糖稳态，是T2DM的保护因素，这种保护性在男性中尤为显著。

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52例颅内非典型畸胎样/横纹肌样瘤的临床特征及生存分析

徐艳丽, 管文斌, 茅伟伟, 朱传营, 张勤, 袁晓军, 谈珍

2021 (9): 1222-1227.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.013

摘要 ( 578 )

PDF(1809KB) ( 337 )

目的·总结近8年诊治过的颅内非典型畸胎样/横纹肌样瘤（atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT）患儿的临床特征及生存情况，并分析其生存相关因素，为进一步分层治疗提供依据。方法·选择2012年10月—2020年1月在上海交通大学医学院附属新华医院救治的AT/RT患儿52例，记录其临床资料及随访情况。采用Kaplan-Meier法分析患儿3年无进展生存率（progression-free survival，PFS）和3年总体生存率（overall survival，OS）。根据患儿年龄，将其分为≥3岁组和<3岁组，比较2组患儿的临床特征及生存情况。采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析临床特征对患儿总体生存的影响。根据不同的生存结局，探讨患儿免疫组织化学指标表达的意义。结果·AT/RT患儿中，男性34例、女性18例，65.4%的患儿小于3岁，平均发病年龄为（35.2±28.2）个月，中位生存时间为7.7个月。患儿的3年PFS及3年OS分别为（29.3±7.6）%和（30.4±7.6）%。2组患儿在接受放射治疗（放疗）及化学治疗（化疗）、出现严重并发症、3年PFS和3年OS间差异具有统计学意义（均P<0.05）。单因素Cox回归分析显示，年龄<3岁、原发肿瘤侵犯椎管、有播散转移、次全切除肿瘤、未接受放疗或化疗的患儿的生存风险较大（均P<0.05）。多因素Cox回归分析提示，肿瘤有播散转移是患儿总体生存的独立危险因素（P=0.024）。对患儿的免疫组织化学指标进行统计，结果显示存活患儿的SYN阳性表达明显高于死亡患儿（P=0.003）。结论·年龄小于3岁的AT/RT患儿存在较多严重并发症且总体生存率较低，需要施行更精细的分层治疗方式及多样化的治疗手段。

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肝硬化并发轻微型肝性脑病的筛查模型建立与评价

钱珠萍, 杨艳

2021 (9): 1228-1232.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.014

摘要 ( 448 )

PDF(2667KB) ( 209 )

目的·建立并评价肝硬化患者并发轻微型肝性脑病的筛查模型。方法·以2017年6月—2019年11月住院的404例肝硬化患者为研究对象，采集其临床资料。基于Logistic回归分析和人工神经网络分别建立轻微型肝性脑病筛查模型，对2种模型的判别能力进行评价和比较。结果·Logistic回归分析提示，肝硬化并发轻微型肝性脑病的独立危险因素为年龄、糖尿病史、感染、肾功能不全、营养风险、总胆红素>24 μmol/L、血氨>47 μmol/L、国际标准比值≥1.5（均P<0.05）。人工神经网络模型与Logistic回归模型的受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC curve）的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.814和0.737（Z=4.208，P=0.000），灵敏度分别为72.4%、69.9%，特异度分别为76.7%、67.8%。结论·人工神经网络模型对轻微型肝性脑病的筛查效能优于Logistic回归模型。

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CT影像组学特征预测甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的价值研究

何俊林, 路青, 徐昕, 胡曙东

2021 (9): 1233-1239.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.015

摘要 ( 521 )

PDF(2188KB) ( 236 )

目的·探讨甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）CT增强检查的平扫期、动脉期和静脉期图像的影像组学特征对术前预测颈部淋巴结转移（cervical lymph node metastasis，CLNM）的价值。方法·收集2017年1月—2020年6月在上海市金山区亭林医院行甲状腺外科治疗的197例PTC患者的CT图像，筛选出满足要求的512帧（包括193帧平扫期、131帧动脉期、188帧静脉期），选择图像中显示病灶最大长径的层面进行影像组学研究。根据CLNM的状态，用全部512帧CT图像优选RandomForestClassifier的最佳参数；用具有全部3期CT图像的124例患者资料分别构建3期的随机森林（random forest，RF）分类模型，模型的评价标准为受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC curve）的最大平均曲线下面积（area under the curve，AUC）和准确度。结果·RF分类模型显示平扫期、动脉期和静脉期的ROC曲线最大平均AUC分别为0.843、0.775、0.783，相应准确度分别为0.767、0.695、0.726，平扫期的最大平均AUC值明显高于动脉期及静脉期（均P=0.000）。结论·PTC的CT 3期影像组学特征可以较准确地预测CLNM，其中平扫期图像特征预测性能较高。

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识别和预测年龄相关性黄斑变性进展的影像学标志的研究进展

舒毅扬, 张思齐, 刘海芸

2021 (9): 1240-1245.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.016

摘要 ( 400 )

PDF(825KB) ( 304 )

随着年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）发病人数的增多，筛选出具有指示价值的影像学标志并应用于AMD的初步筛查、疾病预警、复发提醒、治疗指导，将有助于AMD患者的早期诊断和精准治疗。临床上，大多采用眼底彩照、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）和眼底血管造影等进行图像的识别分析。该文综述了识别和预测早、中、晚期AMD进展与预测AMD复发和预后的影像学标志，旨在为临床判断提供理论依据和治疗指导。

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白念珠菌细胞壁结构及其与宿主相互作用的研究进展

梅一堃, 谭镜璁, 王安君, 王慧, 刘宁宁

2021 (9): 1246-1251.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.017

摘要 ( 749 )

PDF(948KB) ( 619 )

白念珠菌是常见的人体条件致病真菌，其侵染人体造成的血液感染死亡率高达40%，在癌症患者中致死率高达70%，极大地增加了人体健康负担。白念珠菌细胞壁是抵御外界侵害的第一道防线，是真菌与宿主接触的第一靶点，因此细胞壁结构对于真菌-宿主相互作用以及宿主免疫识别至关重要，是抗真菌治疗极具前景的靶点之一。当白念珠菌细胞壁的完整性遭受破坏时，细胞壁的分子结构就会受到干扰，从而导致细胞裂解和死亡。该文综述了白念珠菌细胞壁各成分的特点及其对真菌-宿主相互作用和免疫识别作用机制的影响，以期为寻找治疗白念珠菌感染的特异性靶点、筛选或鉴定更多经济有效的抗真菌药物提供新的研究线索和理论依据。

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生活质量评估量表及心理评估工具在干眼症人群中的应用

蔡羽莹, 刘焰

2021 (9): 1252-1255.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.018

摘要 ( 427 )

PDF(798KB) ( 650 )

干眼症（dry eye disease，DED）是一种常见的多病因疾病，可通过影响患者的日常活动来降低其生活质量并干扰心理状态。目前，对于该类患者而言，临床应用的生活质量评估工具较多，而专业心理评估工具的总结研究较少。在广泛查阅国内外研究的基础上，该文对生活质量评估量表及心理评估工具在DED患者中的应用进行总结和探索，以期为DED的临床诊疗及护理工作提供建议及指导。

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内体分拣转运复合物与自噬关系的研究进展

李艺, 孙大伟, 崔德荣

2021 (9): 1256-1260.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.019

摘要 ( 458 )

PDF(1111KB) ( 380 )

自噬是一种细胞内降解途径，可将大量细胞质、受损细胞器等底物包裹后运至溶酶体降解从而维持细胞内稳态。在自噬过程中，自噬流的完整性是必需的。影响自噬流通畅的因素很多，如广受关注的内体分拣转运复合物（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）与自噬的相互关系。ESCRT主要负责膜的剪切，介导细胞膜重构和分裂，在细胞内吞和胞质分裂过程中发挥重要作用。近年来，大量研究表明ESCRT突变体内常积累自噬小体，从而使自噬流受到影响。深入研究提示ESCRT参与调节不同类型自噬的多个过程，而且其亚单位与自噬相关蛋白之间也有交互作用。该文对近年来的相关研究进行综述。

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孕期暴露邻苯二甲酸酯对胎盘功能的影响及其机制研究进展

张前龙, 田英

2021 (9): 1261-1266.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.020

摘要 ( 417 )

PDF(915KB) ( 253 )

邻苯二甲酸酯（phthalates，PAEs）在生活中广泛存在，是一类典型的环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors，EEDs）。胎盘富含激素受体，使其对EEDs高度敏感。孕期暴露于PAEs，其代谢物可以透过胎盘，通过干扰激素受体影响胎盘功能。胎盘功能障碍将导致胎儿生长受限，甚至引起胎儿死亡。孕期PAEs暴露与胎盘功能异常相关的机制包括侵润/融合、氧化应激、细胞分化/凋亡、激素分泌和脂质积累等。该文总结了孕期PAEs暴露水平概况，综述PAEs对胎盘功能的影响及相关研究进展，并探讨当前研究可能存在的局限性，为未来深入研究PAEs影响胎盘功能的分子机制提供参考。

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人工卵母细胞激活技术临床应用的研究进展

陈佩琴, 孙翟, 傅悦, 肖奇梦, 柏明珠, 张箴波

2021 (9): 1267-1271.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.021

摘要 ( 613 )

PDF(916KB) ( 372 )

卵母细胞激活不足是导致卵胞浆内单精子显微注射技术失败的常见原因，其发生通常与精子无法产生足量的磷脂酶C-ζ引起钙离子（Ca²⁺）振荡来激活卵母细胞有关。为解决卵母细胞激活不足、提高卵胞浆内单精子显微注射技术成功率等，人工卵母细胞激活的相关研究及临床应用越来越多。由于其生物安全性尚未被完全确定，阐明Ca²⁺在卵母细胞激活中的作用，总结不同激活剂的原理及其临床应用现状，探讨人工卵母细胞激活技术的使用安全性及应用前景是很有必要的。

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噬菌体治疗泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染的临床应用及效果初探

李莉莎, 李建辉, 何斌, 吴楠楠, 朱同玉, 郭晓奎, 陈峥宏

2021 (9): 1272-1276.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.022

摘要 ( 675 )

PDF(1937KB) ( 233 )

目的·探讨使用噬菌体雾化吸入治疗泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染的用药频率及效果。方法·在治疗开始前1 h和使用噬菌体雾化吸入治疗肺部感染过程中每小时，取患者痰液样本进行细菌分离纯化及质谱鉴定，比较细菌裂解谱的异同；同时，于治疗开始前1 h，第一次治疗开始后2、4 h取血液样本进行细菌培养及噬菌体量的测定。结果·噬菌体经雾化吸入后2 h在体内持续增殖，3 h后噬菌体量下降，4 h后进行第二次治疗，噬菌体在体内的增殖规律与第一次相同；第三次使用噬菌体治疗时，噬菌体仅有少量增殖。噬菌体治疗后患者痰液中仍分离到肺炎克雷伯菌，但分离株的噬菌体裂解谱发生了变化，患者临床症状改善。结论·噬菌体能够有效针对靶细菌进行杀灭并改善患者的临床症状。泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染患者经2次雾化吸入治疗即可达到噬菌体使用的最佳效果。噬菌体治疗后病原菌菌株发生了变化。

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