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    1. Prrx1 +牙周膜干细胞在牙移动过程中的谱系示踪
    汪席均, 金安婷, 黄湘如, 徐弘远, 高昕, 杨屹羚, 代庆刚, 江凌勇
    2022, 42 (8): 1008-1015.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.005

    摘要82)   HTML10)    PDF(pc) (4046KB)(478)    收藏

    目的·通过Cre/loxP重组酶系统研究牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)中配对相关同源基因1(paired related homeobox 1,Prrx1)阳性细胞谱系(Prrx1+细胞谱系)在小鼠牙移动过程中的动态分布。方法·利用Cre/loxP重组酶系统,将诱导型Prrx1-CreERT2 小鼠与R26tdTomato 荧光标记小鼠交配繁殖,并通过PCR对其子代小鼠进行基因型鉴定。取8只子代小鼠,向其腹腔注射他莫昔芬(tamoxifen,TA),以标记PDLSCs中的Prrx1+细胞谱系(即tdTomato+细胞)。于小鼠上颌左侧安置加力装置[即正畸牙移动(orthodontics tooth movement,OTM)侧],右侧未加力即为对照侧,以构建小鼠OTM模型。分别于牙移动第3日(OTM 3 d)、第7日(OTM 7 d)时处死小鼠,收集其双侧上颌磨牙及周围牙周组织,经脱钙后行包埋及冰冻切片处理。采用苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H-E染色)观察张力区和压力区牙周膜的改变,并利用免疫荧光染色观察Prrx1+细胞谱系在张力区及压力区的动态分布。结果·经PCR鉴定,子代小鼠基因型为Prrx1-CreERT2;R26tdTomato。随着加力装置作用的增加,OTM 7 d小鼠的牙移动距离[(87.44±4.02)μm]较OTM 3 d小鼠[(42.81±5.04)μm]明显增加,提示小鼠OTM模型构建成功。H-E染色结果显示:OTM 3 d时小鼠OTM侧压力区的牙周膜被压缩、间隙变窄,而OTM 7 d时OTM侧牙周膜宽度逐渐恢复;OTM 3 d时OTM侧张力区的牙周膜被拉伸,而OTM 7 d较OTM 3 d时牙周膜排列更规则。免疫荧光染色结果显示:OTM 3 d时OTM侧压力区牙周膜中tdTomato+细胞数量较对照侧减少,OTM 7 d时OTM侧压力区tdTomato+细胞数量较对照侧增加(均P<0.05);OTM 3 d及OTM 7 d时,OTM侧张力区tdTomato+细胞数量较对照侧均有增加(均P<0.05)。结论·成功构建了Prrx1-CreERT2;R26tdTomato 小鼠的OTM模型,并初步证实了Prrx1+细胞谱系参与OTM过程中的牙周改建。

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    2. 巨胞饮途径介导的新冠原始株病毒蛋白入胞的细胞水平初步研究
    江淦, 杨于权, 陈曜星, 侯照远, 高小玲, 陈红专, 贾浩
    2022, 42 (8): 987-996.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.003

    摘要74)   HTML9)    PDF(pc) (8168KB)(425)    收藏

    目的·探讨严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)原始株的几种关键蛋白对多种细胞模型巨胞饮途径的影响。方法·①利用免疫共沉淀技术探索SARS-COV-2原始株的刺突蛋白受体结合域(spike protein receptor-binding domain,S-RBD)、核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,N)和非结构蛋白7(non-structural protein-7,NSP7)等病毒蛋白与HEK-293T细胞内蛋白的相互作用。②于体外,将SARS-CoV-2原始株的S-RBD、N、NSP7病毒蛋白分别与HEK-293T/bEnd.3/Beas-2b细胞(正常细胞模型)共孵育,利用巨胞饮标志物——异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的70 kDa葡聚糖(FITC-70 kDa-葡聚糖)水平的变化观察上述细胞巨胞饮水平的改变。③利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎症细胞模型,分析SARS-CoV-2原始株的病毒蛋白对该炎症细胞的巨胞饮水平的改变。④在正常细胞模型和炎症细胞模型中,利用5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利(EIPA)或载带Rab5小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)的脂蛋白纳米药物载体分别抑制由SARS-CoV-2病毒蛋白诱导的巨胞饮作用,进一步观察细胞对S-RBD、N、NSP7病毒蛋白的摄取情况。结果·① SARS-CoV-2原始株的3个病毒蛋白在被摄取入胞后,可与Rab蛋白家族发生结合。②研究发现,SARS-CoV-2原始株的S-RBD、N、NSP7病毒蛋白均可刺激HEK-293T/bEnd.3/Beas-2b细胞产生巨胞饮作用。③在炎症细胞模型中,3个病毒蛋白均可增强细胞的巨胞饮作用。④经EIPA(75 μmol/L)或载带Rab5 siRNA的脂蛋白纳米药物载体处理后,2类细胞对S-RBD、N、NSP7病毒蛋白的摄取均有减少。结论·SARS-CoV-2原始株的S-RBD、N、NSP7病毒蛋白可上调多种细胞模型的巨胞饮水平,尤其是在合并炎症感染的情况下;同时,巨胞饮抑制剂/脂蛋白纳米药物载体均可抑制由上述病毒蛋白上调的巨胞饮作用,继而减少病毒蛋白的入胞水平。

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    3. 海绵来源的smenospongine通过抑制非小细胞肺癌细胞中的EGFR-Akt-ABCG2信号通路抑制顺铂耐药
    廖雅慧, 刘丽云, 朱泓睿, 林厚文, 严继舟, 孙凡
    2022, 42 (8): 997-1007.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.004

    摘要81)   HTML10)    PDF(pc) (4930KB)(417)    收藏

    目的·研究海绵来源的倍半萜胺醌类化合物smenospongine(SME)对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞A549及其顺铂耐药株A549/DDP的抗肿瘤活性及作用机制。方法·利用2种细胞(母本细胞A549和顺铂耐药细胞A549/DDP)作为研究模型,采用CCK-8实验检测2株细胞对一线化学治疗药物的半抑制浓度(half maximum inhibitory concentration,IC50)以验证A549/DDP多药耐药的情况;通过克隆形成实验检测SME对母本及耐药细胞增殖的影响,同时采用Transwell侵袭实验以及蛋白质印迹法(Western blotting)检测SME对A549/DDP上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)的影响;应用Western blotting和实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)检测2株细胞中受到SME调节的多药耐药基因的蛋白和mRNA表达水平,探讨其耐药分子机制;进一步采用Western blotting检测SME对多药耐药蛋白ATP结合盒蛋白G超家族成员2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)上游蛋白的影响;通过流式细胞技术检测SME对母本细胞和顺铂耐药株细胞周期的影响,同时应用TUNEL(TdT-mediated dUTP Nick-end labeling)染色以及Western blotting检测SME对2株细胞凋亡的影响。结果·与母本细胞相比,顺铂耐药株A549/DDP细胞对顺铂表现出显著耐药性,同时对多种临床一线肺癌化学治疗药物表现出多药耐药的特征;SME显著抑制A549和A549/DDP的增殖、克隆形成,同时抑制耐药株的EMT;通过筛选多药耐药蛋白发现,SME显著下调ABCG2的蛋白以及mRNA表达;SME可抑制ABCG2上游的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,Akt)信号通路,进而下调ABCG2,并上调FoxO1;SME诱导母本细胞和耐药株细胞周期阻滞在G0/G1期,同时诱导2株细胞凋亡。结论·SME作为抑制NSCLC耐药的新小分子化合物通过抑制EGFR-Akt信号通路,下调ABCG2蛋白、上调FoxO1蛋白,进而抑制A549和A549/DDP的细胞活力,抑制耐药株的EMT,最终促进细胞凋亡。

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    4. 上海交通大学医学院临床试验研究现状分析
    彭树涛, 仇晓春
    2022, 42 (8): 971-979.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.001

    摘要84)   HTML223)    PDF(pc) (4893KB)(412)    收藏

    目的·分析2012—2021年上海交通大学医学院(简称上海交大医学院)注册的临床试验与发表的临床研究论文的学科分布、研究团队、多中心合作及其趋势特征。方法·在Dimensions及中国、美国临床试验注册平台重点检索上海交大医学院及附属医院2012—2021年注册开展的临床试验信息,按健康研究分类系统(Health Research Classification System,HRCS)和国际放射防护委员会(International Commission on Radiological Protection,ICRP)肿瘤分类标准等对每条临床试验进行分类与标注。在PubMed数据库中检索同期以上海交大医学院为第一或通信作者所在机构发表的临床研究论文。采用EXCEL 2016和VOSviewer 1.6.18软件对以上信息进行聚类分析和可视化汇总。结果·2012—2021年全球新注册的临床试验中有中国研究人员参与的为54 652项,占全球总数的13.63%。北京、上海、广州是中国开展临床试验研究最多的3个城市。上海交大医学院这10年间每年新注册的与在研的临床试验项目数基本呈现逐年递增趋势,但2021年新注册的项目数略有下降。在所有上海交大医学院注册的3 970项临床试验中,44.4%在中国临床试验平台注册,55.0%在美国临床试验平台注册;85.5%的临床试验由研究者发起;肿瘤、心血管疾病、口腔与胃肠道疾病、精神疾病、代谢与内分泌疾病是该校临床试验研究的重点领域。其中,肺癌研究位列所有47种肿瘤研究的首位。第六人民医院、瑞金医院和仁济医院是临床试验注册数前3位的附属医院。以上海交大医学院为第一或通信作者所在机构的临床研究论文共计1 898篇(5.4%),研究主题主要分布在胃肠病、心脏病、肿瘤、放射、口腔正畸、糖尿病等领域。复旦大学各附属医院是其临床试验合作的主要机构。上海交大医学院在糖尿病、高血压以及骨科、放射科、肾脏科等领域已经形成核心研究团队。结论·上海交大学医学院临床试验研究学科优势明显,新兴学科潜力较大。多学科创新研究团队也已形成,多中心临床试验是临床试验的常态,并已在部分领域主持国际多中心临床试验合作。但相比全球与国内其他地区,2021年该校临床试验注册数有所下降,其原因有待进一步分析。

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    5. 不同月龄C57BL/6J小鼠耳蜗线粒体和NAD +水平比较
    冯宝怡, 董庭婷, 郑晓飞, 陶永, 吴皓
    2022, 42 (8): 980-986.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.002

    摘要95)   HTML30)    PDF(pc) (3503KB)(401)    收藏

    目的·研究不同月龄小鼠耳蜗中线粒体及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)水平的变化,探索年龄相关性听力下降可能的机制。方法·分别选取1月龄、4月龄、8月龄及12月龄4组C57BL/6J雄性小鼠各10只,采用听性脑干反应(auditory brain response,ABR)和畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emission,DPOAE)测定4组不同月龄小鼠听觉功能;通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)比较4组不同月龄小鼠耳蜗中线粒体能量代谢相关基因Ndufb5(NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit B5)、Sdha(succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A)、Sdhc(succinate dehydrogenase complex subunit C)和Atp5b(ATP synthase,H+ transporting mitochondrial F1 complex,beta subunit)的mRNA表达水平;通过免疫荧光染色分别观察1月龄和12月龄小鼠耳蜗毛细胞中的线粒体数量变化;通过透射电子显微镜(电镜)观察1月龄和12月龄小鼠耳蜗中内毛细胞、外毛细胞、螺旋神经节细胞及神经纤维中的线粒体形态结构;通过定量比色法检测并比较不同月龄小鼠耳蜗中的NAD+水平。结果·小鼠的ABR和DPOAE阈值呈现随月龄增长而升高的趋势,其中12月龄小鼠的ABR阈值在5.66~45.00 kHz的频率段较1月龄小鼠均显著升高(均P<0.01),DPOAE阈值在11.32~32.00 kHz的频率段较1月龄小鼠也显著升高(均P<0.01)。与1月龄小鼠相比,4、8、12月龄小鼠中4个线粒体功能相关基因(Ndufb5SdhaSdhcAtp5b)mRNA的表达水平呈现随月龄增长而下降的趋势,并在8月龄开始与1月龄的差异有统计学意义(均P<0.05)。免疫荧光染色结果显示12月龄小鼠耳蜗内毛细胞中的线粒体数量较1月龄明显减少。另外透射电镜在12月龄小鼠内毛细胞、螺旋神经节细胞及神经纤维中观察到空泡样变性的线粒体以及螺旋神经节细胞中出现较大的脂褐素。小鼠内耳NAD+水平呈现随月龄增长而下降的趋势,8月龄和12月龄小鼠NAD+水平较1月龄显著下降(均P<0.01)。结论·随月龄增长,C57BL/6J小鼠外周听觉关键细胞的线粒体功能下降、结构异常,耳蜗NAD+水平下降,这与小鼠听力阈值随着月龄增长而下降的表现一致。

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    6. 血根碱通过上调m 6A甲基转移酶14对胃癌细胞增殖和侵袭的抑制作用
    陈鸣, 张靖
    2022, 42 (2): 135-141.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.001

    摘要288)   HTML1165)    PDF(pc) (2415KB)(268)    收藏

    目的·探讨血根碱(sanguinarine,SAG)对胃癌细胞MGC-803和AGS增殖和侵袭的影响,及其作用机制与N6-甲基腺嘌呤(m6A)甲基转移酶(methyltransferase 14,METTL14)的关系。方法·利用不同浓度SAG(0、10、20 μmol/L)处理胃癌细胞系MGC-803和AGS,48 h后通过定量PCR和Western blotting检测SAG对METTL14表达的影响。然后用METTL14的小干扰RNA(si-METTL14)慢病毒载体或其空载对照si-NC慢病毒载体转染上述2个胃癌细胞系,再以10 μmol/L SAG或PBS处理48 h,将细胞分为si-METTL14+SAG组、si-NC+SAG组和si-NC+PBS组。定量PCR和Western blotting验证si-METTL14转染后METTL14在胃癌细胞的表达水平。噻唑蓝(MTT)细胞增殖实验、细胞克隆形成实验及Transwell侵袭实验分别观察3组细胞的增殖水平、克隆形成数量及侵袭潜能。2组数据间比较采用独立样本t检验,2组以上数据间比较采用单因素方差分析。结果·与对照组(0 μmol/L)比较,10 μmol/L、20 μmol/L SAG在2种胃癌细胞中均可上调METTL14的mRNA和蛋白表达水平(均P<0.05),且呈一定的浓度依赖性。定量PCR和Western blotting结果证实,转染si-METTL14METTL14在胃癌细胞的表达水平显著降低。MTT细胞增殖实验结果显示,si-NC+SAG组较si-NC+PBS组细胞增殖率显著降低(均P=0.000);克隆形成实验结果显示,si-NC+SAG组较si-NC+PBS组细胞克隆数显著减少(均P<0.01);Transwell侵袭实验结果显示,si-NC+SAG组较si-NC+PBS组穿过基底胶(Matrigel)的细胞数量显著减少(均P<0.01)。而si-METTL14可以部分逆转SAG的上述对胃癌细胞的抑制作用。结论·SAG可以抑制胃癌细胞的增殖活性、克隆形成及侵袭潜能,这些作用可能是通过上调METTL14表达水平实现的。

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    7. 下肢外骨骼康复机器人的研究进展及发展趋势
    韩稷钰, 王衍鸿, 万大千
    2022, 42 (2): 241-246.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.017

    摘要631)   HTML419)    PDF(pc) (917KB)(263)    收藏

    各种原因导致的下肢运动功能障碍是当今世界面临的重要公共卫生问题。下肢外骨骼康复机器人是一种新型的可穿戴仿生装置,主要应用于实现下肢运动功能障碍患者的站立和行走,是目前康复医学的研究热点。回顾下肢外骨骼康复机器人的发展历史,该研究领域近些年已经取得了一些突破和发展。未来如果能攻克其便携性、智能化和模块化等技术问题,将使下肢功能障碍患者得到最大化康复成为可能。该文对可穿戴下肢外骨骼康复机器人的关键技术和临床应用进行全面综述,进一步对该领域的研发提出新的展望。

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    8. 烟酰胺单核苷酸对衰老小鼠代谢的干预作用
    党国栋, 洪新宇, 蔡美琴
    2022, 42 (2): 158-165.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.004

    摘要314)   HTML55)    PDF(pc) (1837KB)(247)    收藏

    目的·研究烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide,NMN)对衰老小鼠代谢的影响。方法·采用随机数字表将70只C57BL/6N雄性小鼠随机分为5组,分别为对照组、早衰模型组、干预Ⅰ组、衰老模型组和干预Ⅱ组,每组14只。除对照组外,其余4组小鼠颈背部皮下注射D-半乳糖(D-galactose,D-gal)(150 mg/kg),建立小鼠衰老模型;干预Ⅰ组和干预Ⅱ组同时灌胃给予NMN(300 mg/kg),其余各组给予等量的蒸馏水,均每日1次,早衰模型组和干预Ⅰ组持续6周,衰老模型组和干预Ⅱ组持续12周;对照组给予等量的生理盐水和蒸馏水,每日1次,持续6周。造模6周后检测对照组、早衰模型组、干预Ⅰ组小鼠呼吸代谢量、活动量、能量消耗等能量代谢监测指标,计算胸腺、脾脏、肝脏、肾脏的脏器指数,检测糖耐量和胰岛素敏感性以及血清和肝脏中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活性、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量。造模12周后对衰老模型组和干预Ⅱ组进行上述指标的检测。结果·与对照组比较,早衰模型组和衰老模型组小鼠胸腺指数(P=0.035,P=0.000)和肾脏指数(P=0.009,P=0.002)降低,夜晚的O2消耗量(P=0.018,P=0.000)、CO2呼出量(P=0.044,P=0.003)、活动量(均P=0.000)和能量消耗(P=0.010,P=0.001)显著下降,胰岛素敏感性降低(P=0.012,P=0.011),血清SOD(P=0.002,P=0.001)、GSH-Px(P=0.001,P=0.011)活性显著下降,MDA含量显著升高(均P=0.000)。能量代谢监测指标、胸腺和肾脏指数以及抗氧化指标的下降验证了D-gal衰老模型造模成功。与早衰模型组相比,干预Ⅰ组在呼吸代谢、能量消耗、糖耐量和胰岛素敏感性等指标方面差异无统计学意义(均P>0.05),活动量(P=0.022)和血清SOD(P=0.026)、GSH-Px(P=0.006)活性显著升高,MDA含量显著降低(P=0.011)。与衰老模型组相比,干预Ⅱ组夜晚的O2消耗量(P=0.045)、CO2呼出量(P=0.030)、活动量(P=0.049)和能量消耗(P=0.043)显著增加,糖耐量受损得到改善(P=0.030),胰岛素敏感性提高(P=0.010),血清SOD活性显著升高(P=0.046),血清及肝组织中的MDA含量显著降低(P=0.000),2组间血清及肝组织中的GSH-Px活性差异无统计学意义(均P>0.05)。结论·NMN能一定程度改善衰老小鼠的代谢水平,其作用机制很可能与提高机体的抗氧化能力有关。

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    9. 8例儿童卵巢颗粒细胞瘤临床病理特征及预后分析
    邢正文, 吴滢, 王雪莉, 王庆煜, 王文婷, 李治, 张彬, 金晶
    2022, 42 (2): 192-196.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.009

    摘要268)   HTML60)    PDF(pc) (3077KB)(225)    收藏

    目的·探讨儿童卵巢颗粒细胞瘤(granulosa cell tumor,GCT)的临床病理特征和预后。方法·收集上海市儿童医院2008年6月至2018年6月共8例卵巢GCT患儿的临床病理资料和随访资料,总结其临床病理学特征并分析预后情况。结果·患儿发病年龄为2~12岁(中位年龄6.5岁)。2例为成人型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor,AGCT),6例为幼年型颗粒细胞瘤(juvenile granulosa cell tumor,JGCT)。首发症状均表现为腹痛或腹部包块。6例患儿并发性早熟症状;其中5例为真性性早熟,1例为假性性早熟。外周血性激素水平均有不同程度的改变。肿瘤最大径4~22 cm(平均12.8 cm),大体形态呈囊实性。AGCT在光学显微镜下可见明显核沟,并有微滤泡结构,内含嗜酸性物质,即特征性的Call-Exner小体;JGCT具有大小不等的滤泡结构,内含嗜碱性分泌物,滤泡壁内层由粒层细胞构成,周围可被卵泡膜细胞环绕,未见Call-Exner小体,核沟少见。免疫组织化学检测结果显示:所有患儿α抑制素(α-inhibin)和CD99均为阳性,上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)均为阴性,5例钙网膜蛋白阳性,5例广谱细胞角蛋白(cytokeratin,CK)阳性,Ki-67增殖指数为5%~50%,3例雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性,6例孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性,翼状螺旋/叉头转录因子2(forkhead transcription factor 2,FOXL2)在2例AGCT和6例JGCT中均高表达,2例AGCT和3例JGCT中见散在SOX9(SRY-box transcription factor 9)阳性细胞。所有病例接受手术治疗,其中5例术中发现肿瘤破裂或转移,1例腹水病理检测结果为可疑阳性。8例GCT患儿术后随访19~155个月,均健康存活。结论·儿童卵巢AGCT与JGCT临床特征相似且各自具有典型的组织病理学特征。选择合适的免疫组织化学检测方法,有助于同其他儿童卵巢肿瘤进行鉴别诊断。即使发生肿瘤破裂,儿童卵巢GCT经彻底手术等治疗,预后仍良好。

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    10. 铜绿假单胞菌对环丙沙星异质性耐药的研究
    李聪聪, 姚玉峰, 张传珍
    2022, 42 (7): 839-845.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.001

    摘要153)   HTML21)    PDF(pc) (4880KB)(223)    收藏

    目的·探究铜绿假单胞菌对环丙沙星的异质性耐药机制。方法·通过圆盘扩散法对临床分离鉴定的铜绿假单胞菌(n=227)的环丙沙星异质性耐药进行初筛,同时根据抑菌圈直径对这些菌株的耐药性进行划分。通过无抗生素条件下连续传代后测定敏感性来判断异质性耐药菌株的稳定性。利用群体谱型分析法(population analysis profiling,PAP)对初筛结果进行验证。通过全基因测序分析异质性耐药的产生机制,最后测定比较不同突变类型的耐药亚群对不同抗生素敏感性的影响。结果·在圆盘扩散法中,227株临床菌株中有142株(62.6%)对环丙沙星表现为敏感,26株(11.5%)表现为中介,59株(26.0%)表现为耐药。该方法筛选得到18株潜在异质性耐药菌株,其中11株经PAP及稳定性检测后确定为稳定异质性耐药菌。随机挑选的18株初筛鉴定为非异质性耐药的菌株中,有3株经PAP鉴定为异质性耐药菌株。通过全基因组测序发现11株耐药亚群中,有8株发生mexS突变,2株发生gyrA突变;除此之外,基因fleQ、PA2632和PAKAF_02255均分别在1株菌株中发生突变。mexSgyrA这2类突变型均导致莫西沙星耐药,部分mexS突变株同时对氯霉素与亚胺培南耐药。结论·铜绿假单胞菌对环丙沙星的异质性耐药率为4.8%(11/227)。圆盘扩散法作为铜绿假单胞菌异质性耐药筛选方法灵敏度较低,存在一定假阴性率。mexS突变是耐药亚群中最常见的突变类型,该突变可能通过使外排泵MexEF-OprN过表达来介导对环丙沙星在内的多种抗生素耐药。

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    11. Pcsk9基因干扰对高脂诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病合并动脉粥样硬化的影响
    张晓文, 王祎, 张婵, 张迪, 贠航, 黄笛
    2022, 42 (2): 150-157.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.003

    摘要271)   HTML1004)    PDF(pc) (2405KB)(211)    收藏

    目的·探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin 9,Pcsk9)基因干扰对高脂诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝病及动脉粥样硬化损伤的影响。方法·构建非酒精性脂肪性肝病SD大鼠模型。40只大鼠随机分为4组:对照组、模型(high fat)组、shRNA-阴性对照(negative control,NC)干扰模型(high fat+shRNA-NC)组及Pcsk9-shRNA干扰模型(high fat+Pcsk9-shRNA)组。实时荧光定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)检测Pcsk9基因干扰效率。放射免疫法测定空腹血清胰岛素。全自动生化分析仪检测大鼠血脂指标。苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H-E染色)观察肝脏组织及主动脉组织损伤。TUNEL染色检测肝脏组织细胞凋亡情况。酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测外周血中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达水平。蛋白印迹法检测PCSK9、Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)P65及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的表达。结果·与对照组比较,模型组的肥胖指数和胰岛素水平显著升高(均P=0.000);肝脏细胞凋亡率显著升高(P=0.000);高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平显著降低,而低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol,TC)和三酰甘油(triacylglycerol,TAG)水平显著升高(均P=0.000);炎症因子IL-1β、IL-6、iNOS水平均显著升高(均P=0.000);TLR4、NF-κB P65蛋白活化及TNF-α表达均显著升高(均P=0.000);肝脏组织和主动脉组织均呈现明显损伤。干扰Pcsk9基因表达后,与模型组比较,high fat+Pcsk9-shRNA 组肥胖指数和胰岛素水平显著降低(P=0.007,P=0.000);肝脏细胞凋亡率显著降低(P=0.000);HDL-C水平显著升高,而LDL-C、TC和TAG水平显著降低(均P=0.000);炎症因子IL-1β、IL-6及iNOS水平均显著降低(均P=0.000);TLR4、NF-κB P65蛋白活化及TNF-α表达均显著降低(均P=0.000);肝脏组织和主动脉组织病理损伤均得到改善。结论·干扰Pcsk9基因可减轻非酒精性脂肪性肝病合并动脉粥样硬化大鼠的肥胖指数、胰岛素水平、血脂指标及炎症反应,并抑制TLR4、NF-κB P65蛋白激活,进而改善大鼠肝脏及主动脉组织的损伤。

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    12. 三维电镜在脑干耳蜗核神经元形态学研究中的应用
    周佳蕾, 盛海斌, 王皓煜, 鲁岩, 王方方, 吴皓, 华云峰
    2022, 42 (2): 142-149.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.002

    摘要186)   HTML1177)    PDF(pc) (3073KB)(209)    收藏

    目的·探索利用新型三维电子显微成像的方法对小鼠耳蜗核组织开展跨尺度神经解剖学和连接组学研究的可行性。方法·成年CBA/Ca小鼠(2月龄)脑组织经固定、解剖后,获取其中完整耳蜗核组织,并对该组织行重金属块染(还原性锇酸扩增法)、梯度乙醇和无水丙酮脱水、低黏度树脂包埋。通过X射线显微成像技术对耳蜗核组织进行断层扫描成像及三维重构,并对其染色效果进行评估,再根据听神经特异性分布对其目标区域进行定位。采用扫描电镜快速获得该组织的低分辨预扫图像,并与X射线显微成像进行比对,确定目标层面后使用连续切片扫描电镜采集目标区域的图像进行三维重构,并对该目标区域丛细胞及其表面的突触等超微结构进行追踪标记和重构分析。结果·成功制备了CBA/Ca小鼠完整耳蜗核的三维电镜样品。X射线显微成像采集并重构了具有细胞分辨率的耳蜗核立体结构,实现了耳蜗核各亚区的解剖定位。连续切片扫描电镜成功采集耳蜗核目标区域丛细胞的三维电镜数据,完成了丛细胞胞体上根蕾状突触和其他非听神经来源突触的追踪、标记和重构。三维电镜的数据分析显示,投射至目标丛细胞表面的听神经根蕾状突触有5个,共形成了348个突触活跃区,而非听神经来源的突触有97个。结论·利用锇酸块染、树脂包埋等方法对成年小鼠完整耳蜗核进行三维电镜样品的制备具有可行性。X射线显微成像可用于耳蜗核组织各亚区以及目标区域的快速和精确定位,且所采集的三维电镜数据可用于耳蜗核神经元的形态学以及突触连接方式的研究。

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    13. 构建高效载体OPEI沉默 TRAF6促进骨关节炎软骨再生的研究
    刘宏强, 陆艳青, 高宇轩, 王一云, 王传东, 张晓玲
    2022, 42 (7): 846-857.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.002

    摘要132)   HTML16)    PDF(pc) (6757KB)(206)    收藏

    目的·构建低毒性的关节滑膜高效率siRNA转染载体OPEI,抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6),观察其对骨关节炎(osteoarthritis,OA)模型骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)成软骨能力的影响。方法·通过内侧半月板切除术建立SD大鼠OA模型(OA组,n=20);另设假手术组(n=10),半月板保持完好。造模后3个月后采集手术部位软骨和滑膜,免疫组织化学法检测TRAF6的表达,Western blotting方法检测白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)诱导的大鼠原代滑膜细胞中MMP13、TRAF6、p-p65的表达。在无水厌氧环境中合成小分子聚乙烯亚胺(polyethylenimine,PEI)衍生物OPEI,琼脂糖凝胶电泳检测OPEI包裹siRNA的能力,动态光散射测量形成的OPEI/siRNA复合物的粒径和Zeta电位,MTT法检测形成的复合物对大鼠原代滑膜细胞的细胞毒性,流式细胞术分析复合物对滑膜细胞凋亡的影响,并利用激光共聚焦技术及荧光显微镜观测体内外OPEI在滑膜细胞中转染siRNA的效率,阿尔新蓝染色检测软骨细胞基质蛋白聚糖含量。结果·与假手术组相比,TRAF6在大鼠OA模型的滑膜及软骨中的表达显著升高;抑制TRAF6表达可显著降低IL-1β刺激的原代滑膜细胞中MMP13和p-p65的表达。构建的OPEI载体在大鼠原代滑膜细胞中的siRNA转染效率高达99.33%,在大鼠膝关节腔内注射OPEI/Cy3-siRNA后第3日、第7日均显示大量滑膜细胞摄取siRNA。OPEI/siTRAF6复合物转染大鼠原代滑膜细胞2 d,Western blotting结果显示OPEI/siTRAF6组在质量比值为3∶1、4∶1和5∶1时,TRAF6基因敲除效率分别为49.05%、74.61%和83.18%。OPEI/siTRAF6沉默TRAF6基因后,与对照组(OPEI/siNC)相比,IL-1β刺激条件下软骨细胞阿尔新蓝染色显著增强。结论·OPEI是低毒性高效率siRNA转染载体,在滑膜细胞中沉默TRAF6可促进骨关节炎软骨再生。

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    14. SMAD7在多发性骨髓瘤中的表达及对细胞增殖和耐药的影响
    丁贺, 曹杨琳, 何杨, 魏星, 杨剑峰
    2022, 42 (7): 858-865.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.003

    摘要142)   HTML21)    PDF(pc) (2182KB)(195)    收藏

    目的·分析Sma和Mad相关蛋白7(Sma- and Mad-related protein 7,SMAD7)在多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中的表达,以及其对MM细胞的增殖和耐药的影响。方法·获取基因表达综合(gene expression omnibus,GEO) 数据库中的3个数据集,分析SMAD7在健康捐献者和MM患者中的差异表达。通过收集8例健康捐献者和20例MM患者的骨髓标本,采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)检测骨髓CD138+ 细胞中SMAD7 mRNA的相对表达,并分析其与患者临床资料的关系。在MM细胞KMS11中过表达SMAD7后,通过CCK8实验、细胞周期实验观察SMAD7对MM细胞增殖的影响。采用不同浓度的硼替佐米处理过表达SMAD7的KMS11细胞后,观察SMAD7对MM细胞的耐药影响及细胞的凋亡情况。结果·数据集中SMAD7表达数据的分析显示,与健康捐献者相比,SMAD7 在MM患者中表达较高(均P<0.05)。qPCR检测结果显示,SMAD7 mRNA相对表达水平在MM患者中有上调(P=0.002),但未显示出与临床资料间存在关联。与对照细胞相比,过表达SMAD7后,KMS11的细胞活力均较高(均P<0.05);且细胞周期分布亦发生了变化,S期细胞的比例有所下降(P=0.016)、G2/M期细胞的比例有所上升(P=0.005);而经硼替佐米处理后,过表达SMAD7细胞的药物敏感性及凋亡水平均较低。结论·SMAD7在MM中表达上调,过表达SMAD7可促进MM细胞的增殖和耐药能力。

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    15. 骨折后手术患者异位骨化风险的nomogram临床评分系统的建立
    王晔恺, 陈位, 杨颍辉, 吴静泽, 王和平, 姚燕珍, 鲍舟君
    2022, 42 (2): 166-172.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.005

    摘要183)   HTML56)    PDF(pc) (1837KB)(194)    收藏

    目的·建立预测骨折后接受手术治疗患者发生异位骨化(heterotopic ossification,HO)风险的nomogram临床评分系统。方法·选取2018年8月至2020年10月在浙江省舟山医院骨科或脑外科住院的骨折并接受手术的患者共124例,其中男性81例,女性43例,年龄25~91岁[平均年龄(56.48±15.45)岁]。收集患者入院临床资料,包括性别、年龄、是否合并脑外伤、麻醉方式、手术持续时间、术中出血量等。采集患者骨折后1 d、7 d、15 d共3个时间点的外周血,ELISA法检测血清骨成形蛋白2(bone morphogenetic protein 2,BMP-2)、BMP-4、BMP-5、BMP-7及细胞因子白介素-4(interleukin 4,IL-4)、IL-6、IL-10、γ干扰素(interferon γ, IFN-γ)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的浓度。按随访结果将患者分为可见HO组和未见HO组,以α=0.15从临床和实验室指征中挑选2组间差异具有统计学意义的变量纳入单变量Cox回归模型;再以α=0.05从单变量Cox回归模型中挑选变量纳入多变量Cox回归模型来筛选患者发生异位骨化的独立风险因子,并计算风险率(HR);最后通过R语言中的rms包进行nomogram可视化输出。结果·随访共发现13例异位骨化患者,随访发现时间中位数为71(38,292)d。通过组间比较、单变量Cox回归分析、多变量Cox回归分析得到合并脑外伤(HR=2.932,P=0.038),手术持续时间(HR=1.005,P=0.007),术中出血量(HR=1.004,P=0.022),15 d时的BMP-2(HR=1.009,P=0.044)、BMP-4(HR=1.004,P=0.011)、TGF-β(HR=1.011,P=0.046),以及7 d时的BMP-7(HR=1.004,P=0.008)共7个对异位骨化结局有显著影响的独立因子并输出得到骨折后90 d、180 d、360 d患者异位骨化发生概率预测的nomogram评分系统。结论·预测骨折后手术患者异位骨化风险的nomogram评分系统的7个评分指标分别为是否合并脑外伤,手术持续时间,术中出血量,骨折后15 d外周血BMP-2、BMP-4、TGF-β水平,以及骨折后7 d外周血BMP-7水平。

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    16. 脂联素在免疫性血小板减少症患者外周血中的水平及其对巨核细胞系分化的作用
    李昕雨, 左斌, 王文, 钮晓音, 翁震, 何杨
    2022, 42 (7): 866-874.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.004

    摘要116)   HTML16)    PDF(pc) (2387KB)(188)    收藏

    目的·探究脂联素在免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)患者外周血血浆中的水平,以及其对巨核细胞分化、成熟的影响。方法·2021年1月至2022年2月,收集苏州大学附属第一医院血液科46例ITP患者及体检中心30名性别、年龄相对应的健康对照者外周血标本,使用人脂联素酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒检测ITP患者与健康对照(HC)组的血浆脂联素水平,并分析ITP患者脂联素水平与其身体质量指数(body mass index,BMI)的相关性。在细胞实验方面,利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、Western blotting分别在mRNA水平和蛋白水平上研究脂联素受体(ADIPOR1、ADIPOR2)在髓系细胞株K562,巨核细胞系细胞株MEG-01、Dami中的表达。用豆蔻酰佛波醇乙酯(phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)诱导K562细胞株分化,诱导MEG-01及Dami细胞株成熟,同时给予不同浓度的脂联素受体激动剂AdipoRon处理,采用流式细胞术检测CD41+细胞百分比、CD41平均荧光强度(mean fluoresence intensity,MFI)、多倍体细胞(≥4N)比例。结果·与HC组比较,ITP患者血浆脂联素水平显著升高(P=0.000),且与患者BMI无明显相关性(P=0.621)。RT-qPCR和Western blotting均发现K562、MEG-01及Dami细胞株表达ADIPOR1和ADIPOR2。10 μmol/L、20 μmol/L AdipoRon与PMA共同培养K562细胞株72 h后CD41+细胞比例显著低于PMA+DMSO组(均P=0.000)。20 μmol/L AdipoRon与PMA共同培养MEG-01细胞株72 h后CD41-MFI(P=0.047)和多倍体细胞比例(P=0.003)均显著高于PMA+DMSO组;但在Dami细胞株中,20 μmol/L AdipoRon与PMA处理后未发现两者显著升高。结论·ITP患者外周血血浆脂联素水平升高;人髓系细胞株K562、巨核细胞系细胞株MEG-01及Dami均表达脂联素受体ADIPOR1和ADIPOR2;脂联素受体激动剂可以在体外抑制巨核细胞分化,但其对巨核细胞成熟的影响尚不明确。

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    17. 开发用于肿瘤微环境成像的pH敏感荧光探针
    王雨心, 孙瑞琪, 刘坚华, 何伟娜
    2022, 42 (7): 875-884.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.005

    摘要130)   HTML16)    PDF(pc) (4327KB)(180)    收藏

    目的·合成水溶性pH响应性花菁类近红外荧光探针,评估其光学性能,并将其应用于模拟肿瘤微环境的在体成像。方法·应用两步经典的化学反应,合成水溶性pH响应性近红外荧光探针R2S,同步合成脂溶性探针R2Z作为对照。应用磁共振氢谱、质谱及高效液相色谱验证探针的化学结构及纯度。利用紫外-可见、光致发光光谱学测试评价探针的pH响应性、响应可逆性、光稳定性及结构稳定性。利用细胞荧光共定位成像评价探针的细胞膜通透性,使用HCT-116细胞、HeLa细胞进行细胞毒性实验,使用BALB/c健康雌性小鼠进行小动物在体成像实验,评估探针的安全性。通过在小鼠背部左侧和右侧分别皮下注射pH 6.50和pH 7.40的PBS溶液模拟肿瘤微酸性环境和正常的细胞环境,随后注射探针R2S进行在体成像实验,比较R2S在pH 6.50侧和pH 7.40侧的荧光强度。结果·成功合成了水溶性pH响应性近红外荧光探针R2S及其脂溶性类似物R2Z。随着溶液酸性逐渐增强(从pH 11.10到pH 3.47),R2S的最大吸收波长由642 nm红移至774 nm,最大发射波长亦由794 nm红移至808 nm。探针R2S的酸解离常数(pKa)值约为6.88。与脂溶性探针R2Z相比,R2S在保留了较好细胞膜通透性的前提下,展现出更大的斯托克斯位移、更好的响应可逆性、更高的稳定性。R2Z在12.5 μmol/L浓度下,细胞相对存活率低于80%;而R2S在100 μmol/L浓度下,仍未表现出明显的细胞生长抑制现象,表明其具有更高的生物安全性。R2S在模拟肿瘤微酸性环境的低pH组织和正常pH组织中的成像具有明显的区分度。结论·水溶性pH响应性花菁类近红外荧光探针R2S对pH变化响应灵敏、稳定,最佳响应范围与肿瘤所处微环境的pH相符,在肿瘤成像领域展现出了较强的在体成像应用潜力。

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    18. 婴幼儿尿布性皮炎预防策略的最佳证据总结
    李燕, 江艳, 康琼芳, 陆群峰
    2022, 42 (3): 357-363.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.03.014

    摘要191)   HTML2)    PDF(pc) (1118KB)(171)    收藏

    目的·检索、评价和整合预防婴幼儿尿布性皮炎的最佳证据,为减少婴幼儿尿布性皮炎提供循证依据。方法·系统检索BMJ Best Practice、UpToDate、英国国家卫生与临床优化研究所网站、苏格兰校级指南网、加拿大安大略护理学会最佳实践指南、澳大利亚乔安娜布里格斯研究所循证卫生保健中心数据库、Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness、Cochrane Library、Campbell协作网、医脉通、PubMed、中国生物医学文献数据库、中华护理学会网站、中华医学会儿科学分会网站中有关预防婴幼儿尿布性皮炎的相关证据,包括临床决策、指南、证据总结、系统评价及专家共识。检索年限为建库至2021年6月。由2名研究者对文献质量进行独立评价,同时提取和汇总相关证据。结果·共纳入8篇文献,包括2篇临床决策、1篇证据总结、4篇系统评价、1篇专家共识。共总结了26条证据,内容包括尿布部位的暴露、屏障制剂的应用、清洁、尿布的选择和更换、教育与培训等方面。结论·临床医护人员应在循证依据的基础上结合文化特点、资源配置和患者特征等情况,优化临床预防尿布性皮炎的流程,重视家庭健康教育,以降低婴幼儿尿布性皮炎发生率。

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    19. 基于人群大队列探索心脑血管疾病相关血浆代谢组学特征
    张梦吉, 黄琳, 李峥, 马卓然, 魏霖, 袁安彩, 胡刘华, 张薇, 钱昆, 卜军
    2022, 42 (3): 259-266.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.03.001

    摘要237)   HTML7)    PDF(pc) (2401KB)(152)    收藏

    目的·采用纳米增强激光解吸电离质谱技术采集大队列人群的血浆代谢指纹图谱,为心脑血管疾病的发生发展提供代谢组学差异解释。方法·所有样本来源于上海市浦东新区自然人群队列。于2019年2—8月期间纳入符合标准的14 419例队列成员,分别为冠心病单患组1 608例,脑卒中单患组461例,心脑血管疾病共患组(冠心病+脑卒中)145例和对照组12 205例,并进行前瞻性血浆样本采集。采用课题组开发的纳米材料增强激光解吸电离质谱技术对血浆样品进行代谢指纹图谱采集,基于统计分析确认心脑血管疾病单患人群(冠心病单患组、脑卒中单患组)或心脑血管共患人群的典型代谢特征。结果·研究共提取到345个代谢信号峰作为血浆代谢指纹图谱。再经过质谱数据分析,鉴定出具有差异性变化的6种代谢生物标志物(以下简称标志物)与心脑血管疾病高度相关。进一步地,6个代谢标志物可以归为“酮体代谢因子”“脂肪酸代谢因子”2个集群。“酮体代谢因子”集群中,冠心病单患组血浆中氨基磺酸、乙酰乙酸、甲基丙二酸的强度显著增加,而在脑卒中单患组、心脑血管共患组中显著下降。“脂肪酸代谢因子”集群中,心脑血管共患组血浆中葡萄糖、半乳糖醛酸、α-亚麻酸的强度显著降低,而在脑卒中单患组中显著增加。根据以上6种代谢标志物,在“酮体代谢因子”集群中,鉴定出3种相关代谢通路;在“脂肪酸代谢因子”集群中,鉴定出2种相关代谢通路。结论·研究采用的新型固相质谱技术实现了大队列人群的高效血浆代谢指纹图谱采集,确定了6个与心脑血管疾病差异调控相关的血浆代谢标志物,进一步从代谢角度揭示心脑血管疾病的分子病理机制,为心脑血管疾病发病机制提供代谢层面线索。

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    20. 儿童急性淋巴细胞白血病化学治疗常规药物耐药机制的研究进展
    林艳艳, 许岩, 李慧
    2022, 42 (2): 211-217.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.012

    摘要310)   HTML225)    PDF(pc) (850KB)(138)    收藏

    急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)在儿童血液肿瘤中发病率最高,占比约为所有儿童癌症的三分之一。随着治疗方案的不断优化和我国医疗保障水平的持续提升,儿童ALL的治疗效果取得了显著的改善,5年以上总体生存率可达90%。然而临床耐药复发的出现且有效治疗手段的欠缺,导致患儿的生存期和生活质量严重下降。近年来,ALL耐药的发病和调控机制成为国内外研究的热点和难点。研究表明,ALL患儿不仅可能对某一种化学治疗(化疗)药物产生耐药,更可能存在多重耐药的棘手情况。因此,完善ALL耐药机制的研究,对改善ALL患儿的预后有重要意义。该文从儿童ALL治疗的常规化疗药物入手,回顾相关化疗药物耐药的既往文献,分别对激素类、抗代谢类(叶酸拮抗剂类、硫嘌呤类、促氨基酸代谢类)、生物碱类、蒽环类在内的多种药物耐药机制的研究现状进行综述,以期为应对儿童ALL化疗常规药物临床耐药问题提供理论基础。

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