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    1. 类胡萝卜素对母婴健康影响的研究进展
    吴轲 1,孙涵潇 2,蔡美琴 1
    2019, 39 (8): 929-.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2019.08.021

    摘要567)      PDF(pc) (7354KB)(4215)    收藏
    生命早期营养影响妊娠结局和子代终身健康。类胡萝卜素缺乏与先兆子痫、早产和宫内生长受限等不良妊娠结局的发生有关。类胡萝卜素在体内可以发挥抗氧化、炎症调节和免疫促进作用,并可以促进子代的视力、认知和呼吸系统健康。在类胡萝卜素中, α-胡萝卜素、 β-胡萝卜素和 β-隐黄质可以在体内转化生成维生素 A,其转化效率受到机体维生素 A营养状况的影响;叶黄素和玉米黄质高度富集于婴幼儿大脑和视网膜,与视敏度和认知功能的发育密切相关。母乳含有充足的叶黄素且其吸收率明显高于配方乳粉,人工喂养的婴儿尤其是早产儿需要注意补充叶黄素。该文综述了类胡萝卜素与不良妊娠结局及子代发育相关的功能研究进展,以及其在配方乳粉中的添加现状。
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    2. Prrx1 +牙周膜干细胞在牙移动过程中的谱系示踪
    汪席均, 金安婷, 黄湘如, 徐弘远, 高昕, 杨屹羚, 代庆刚, 江凌勇
    2022, 42 (8): 1008-1015.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.005

    摘要82)   HTML10)    PDF(pc) (4046KB)(478)    收藏

    目的·通过Cre/loxP重组酶系统研究牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)中配对相关同源基因1(paired related homeobox 1,Prrx1)阳性细胞谱系(Prrx1+细胞谱系)在小鼠牙移动过程中的动态分布。方法·利用Cre/loxP重组酶系统,将诱导型Prrx1-CreERT2 小鼠与R26tdTomato 荧光标记小鼠交配繁殖,并通过PCR对其子代小鼠进行基因型鉴定。取8只子代小鼠,向其腹腔注射他莫昔芬(tamoxifen,TA),以标记PDLSCs中的Prrx1+细胞谱系(即tdTomato+细胞)。于小鼠上颌左侧安置加力装置[即正畸牙移动(orthodontics tooth movement,OTM)侧],右侧未加力即为对照侧,以构建小鼠OTM模型。分别于牙移动第3日(OTM 3 d)、第7日(OTM 7 d)时处死小鼠,收集其双侧上颌磨牙及周围牙周组织,经脱钙后行包埋及冰冻切片处理。采用苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H-E染色)观察张力区和压力区牙周膜的改变,并利用免疫荧光染色观察Prrx1+细胞谱系在张力区及压力区的动态分布。结果·经PCR鉴定,子代小鼠基因型为Prrx1-CreERT2;R26tdTomato。随着加力装置作用的增加,OTM 7 d小鼠的牙移动距离[(87.44±4.02)μm]较OTM 3 d小鼠[(42.81±5.04)μm]明显增加,提示小鼠OTM模型构建成功。H-E染色结果显示:OTM 3 d时小鼠OTM侧压力区的牙周膜被压缩、间隙变窄,而OTM 7 d时OTM侧牙周膜宽度逐渐恢复;OTM 3 d时OTM侧张力区的牙周膜被拉伸,而OTM 7 d较OTM 3 d时牙周膜排列更规则。免疫荧光染色结果显示:OTM 3 d时OTM侧压力区牙周膜中tdTomato+细胞数量较对照侧减少,OTM 7 d时OTM侧压力区tdTomato+细胞数量较对照侧增加(均P<0.05);OTM 3 d及OTM 7 d时,OTM侧张力区tdTomato+细胞数量较对照侧均有增加(均P<0.05)。结论·成功构建了Prrx1-CreERT2;R26tdTomato 小鼠的OTM模型,并初步证实了Prrx1+细胞谱系参与OTM过程中的牙周改建。

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    3. 巨胞饮途径介导的新冠原始株病毒蛋白入胞的细胞水平初步研究
    江淦, 杨于权, 陈曜星, 侯照远, 高小玲, 陈红专, 贾浩
    2022, 42 (8): 987-996.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.003

    摘要74)   HTML9)    PDF(pc) (8168KB)(425)    收藏

    目的·探讨严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)原始株的几种关键蛋白对多种细胞模型巨胞饮途径的影响。方法·①利用免疫共沉淀技术探索SARS-COV-2原始株的刺突蛋白受体结合域(spike protein receptor-binding domain,S-RBD)、核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,N)和非结构蛋白7(non-structural protein-7,NSP7)等病毒蛋白与HEK-293T细胞内蛋白的相互作用。②于体外,将SARS-CoV-2原始株的S-RBD、N、NSP7病毒蛋白分别与HEK-293T/bEnd.3/Beas-2b细胞(正常细胞模型)共孵育,利用巨胞饮标志物——异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记的70 kDa葡聚糖(FITC-70 kDa-葡聚糖)水平的变化观察上述细胞巨胞饮水平的改变。③利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎症细胞模型,分析SARS-CoV-2原始株的病毒蛋白对该炎症细胞的巨胞饮水平的改变。④在正常细胞模型和炎症细胞模型中,利用5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利(EIPA)或载带Rab5小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)的脂蛋白纳米药物载体分别抑制由SARS-CoV-2病毒蛋白诱导的巨胞饮作用,进一步观察细胞对S-RBD、N、NSP7病毒蛋白的摄取情况。结果·① SARS-CoV-2原始株的3个病毒蛋白在被摄取入胞后,可与Rab蛋白家族发生结合。②研究发现,SARS-CoV-2原始株的S-RBD、N、NSP7病毒蛋白均可刺激HEK-293T/bEnd.3/Beas-2b细胞产生巨胞饮作用。③在炎症细胞模型中,3个病毒蛋白均可增强细胞的巨胞饮作用。④经EIPA(75 μmol/L)或载带Rab5 siRNA的脂蛋白纳米药物载体处理后,2类细胞对S-RBD、N、NSP7病毒蛋白的摄取均有减少。结论·SARS-CoV-2原始株的S-RBD、N、NSP7病毒蛋白可上调多种细胞模型的巨胞饮水平,尤其是在合并炎症感染的情况下;同时,巨胞饮抑制剂/脂蛋白纳米药物载体均可抑制由上述病毒蛋白上调的巨胞饮作用,继而减少病毒蛋白的入胞水平。

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    4. 海绵来源的smenospongine通过抑制非小细胞肺癌细胞中的EGFR-Akt-ABCG2信号通路抑制顺铂耐药
    廖雅慧, 刘丽云, 朱泓睿, 林厚文, 严继舟, 孙凡
    2022, 42 (8): 997-1007.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.004

    摘要81)   HTML10)    PDF(pc) (4930KB)(417)    收藏

    目的·研究海绵来源的倍半萜胺醌类化合物smenospongine(SME)对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞A549及其顺铂耐药株A549/DDP的抗肿瘤活性及作用机制。方法·利用2种细胞(母本细胞A549和顺铂耐药细胞A549/DDP)作为研究模型,采用CCK-8实验检测2株细胞对一线化学治疗药物的半抑制浓度(half maximum inhibitory concentration,IC50)以验证A549/DDP多药耐药的情况;通过克隆形成实验检测SME对母本及耐药细胞增殖的影响,同时采用Transwell侵袭实验以及蛋白质印迹法(Western blotting)检测SME对A549/DDP上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)的影响;应用Western blotting和实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)检测2株细胞中受到SME调节的多药耐药基因的蛋白和mRNA表达水平,探讨其耐药分子机制;进一步采用Western blotting检测SME对多药耐药蛋白ATP结合盒蛋白G超家族成员2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)上游蛋白的影响;通过流式细胞技术检测SME对母本细胞和顺铂耐药株细胞周期的影响,同时应用TUNEL(TdT-mediated dUTP Nick-end labeling)染色以及Western blotting检测SME对2株细胞凋亡的影响。结果·与母本细胞相比,顺铂耐药株A549/DDP细胞对顺铂表现出显著耐药性,同时对多种临床一线肺癌化学治疗药物表现出多药耐药的特征;SME显著抑制A549和A549/DDP的增殖、克隆形成,同时抑制耐药株的EMT;通过筛选多药耐药蛋白发现,SME显著下调ABCG2的蛋白以及mRNA表达;SME可抑制ABCG2上游的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,Akt)信号通路,进而下调ABCG2,并上调FoxO1;SME诱导母本细胞和耐药株细胞周期阻滞在G0/G1期,同时诱导2株细胞凋亡。结论·SME作为抑制NSCLC耐药的新小分子化合物通过抑制EGFR-Akt信号通路,下调ABCG2蛋白、上调FoxO1蛋白,进而抑制A549和A549/DDP的细胞活力,抑制耐药株的EMT,最终促进细胞凋亡。

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    5. 上海交通大学医学院临床试验研究现状分析
    彭树涛, 仇晓春
    2022, 42 (8): 971-979.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.001

    摘要84)   HTML223)    PDF(pc) (4893KB)(412)    收藏

    目的·分析2012—2021年上海交通大学医学院(简称上海交大医学院)注册的临床试验与发表的临床研究论文的学科分布、研究团队、多中心合作及其趋势特征。方法·在Dimensions及中国、美国临床试验注册平台重点检索上海交大医学院及附属医院2012—2021年注册开展的临床试验信息,按健康研究分类系统(Health Research Classification System,HRCS)和国际放射防护委员会(International Commission on Radiological Protection,ICRP)肿瘤分类标准等对每条临床试验进行分类与标注。在PubMed数据库中检索同期以上海交大医学院为第一或通信作者所在机构发表的临床研究论文。采用EXCEL 2016和VOSviewer 1.6.18软件对以上信息进行聚类分析和可视化汇总。结果·2012—2021年全球新注册的临床试验中有中国研究人员参与的为54 652项,占全球总数的13.63%。北京、上海、广州是中国开展临床试验研究最多的3个城市。上海交大医学院这10年间每年新注册的与在研的临床试验项目数基本呈现逐年递增趋势,但2021年新注册的项目数略有下降。在所有上海交大医学院注册的3 970项临床试验中,44.4%在中国临床试验平台注册,55.0%在美国临床试验平台注册;85.5%的临床试验由研究者发起;肿瘤、心血管疾病、口腔与胃肠道疾病、精神疾病、代谢与内分泌疾病是该校临床试验研究的重点领域。其中,肺癌研究位列所有47种肿瘤研究的首位。第六人民医院、瑞金医院和仁济医院是临床试验注册数前3位的附属医院。以上海交大医学院为第一或通信作者所在机构的临床研究论文共计1 898篇(5.4%),研究主题主要分布在胃肠病、心脏病、肿瘤、放射、口腔正畸、糖尿病等领域。复旦大学各附属医院是其临床试验合作的主要机构。上海交大医学院在糖尿病、高血压以及骨科、放射科、肾脏科等领域已经形成核心研究团队。结论·上海交大学医学院临床试验研究学科优势明显,新兴学科潜力较大。多学科创新研究团队也已形成,多中心临床试验是临床试验的常态,并已在部分领域主持国际多中心临床试验合作。但相比全球与国内其他地区,2021年该校临床试验注册数有所下降,其原因有待进一步分析。

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    6. 不同月龄C57BL/6J小鼠耳蜗线粒体和NAD +水平比较
    冯宝怡, 董庭婷, 郑晓飞, 陶永, 吴皓
    2022, 42 (8): 980-986.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.002

    摘要95)   HTML30)    PDF(pc) (3503KB)(401)    收藏

    目的·研究不同月龄小鼠耳蜗中线粒体及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)水平的变化,探索年龄相关性听力下降可能的机制。方法·分别选取1月龄、4月龄、8月龄及12月龄4组C57BL/6J雄性小鼠各10只,采用听性脑干反应(auditory brain response,ABR)和畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emission,DPOAE)测定4组不同月龄小鼠听觉功能;通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)比较4组不同月龄小鼠耳蜗中线粒体能量代谢相关基因Ndufb5(NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit B5)、Sdha(succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A)、Sdhc(succinate dehydrogenase complex subunit C)和Atp5b(ATP synthase,H+ transporting mitochondrial F1 complex,beta subunit)的mRNA表达水平;通过免疫荧光染色分别观察1月龄和12月龄小鼠耳蜗毛细胞中的线粒体数量变化;通过透射电子显微镜(电镜)观察1月龄和12月龄小鼠耳蜗中内毛细胞、外毛细胞、螺旋神经节细胞及神经纤维中的线粒体形态结构;通过定量比色法检测并比较不同月龄小鼠耳蜗中的NAD+水平。结果·小鼠的ABR和DPOAE阈值呈现随月龄增长而升高的趋势,其中12月龄小鼠的ABR阈值在5.66~45.00 kHz的频率段较1月龄小鼠均显著升高(均P<0.01),DPOAE阈值在11.32~32.00 kHz的频率段较1月龄小鼠也显著升高(均P<0.01)。与1月龄小鼠相比,4、8、12月龄小鼠中4个线粒体功能相关基因(Ndufb5SdhaSdhcAtp5b)mRNA的表达水平呈现随月龄增长而下降的趋势,并在8月龄开始与1月龄的差异有统计学意义(均P<0.05)。免疫荧光染色结果显示12月龄小鼠耳蜗内毛细胞中的线粒体数量较1月龄明显减少。另外透射电镜在12月龄小鼠内毛细胞、螺旋神经节细胞及神经纤维中观察到空泡样变性的线粒体以及螺旋神经节细胞中出现较大的脂褐素。小鼠内耳NAD+水平呈现随月龄增长而下降的趋势,8月龄和12月龄小鼠NAD+水平较1月龄显著下降(均P<0.01)。结论·随月龄增长,C57BL/6J小鼠外周听觉关键细胞的线粒体功能下降、结构异常,耳蜗NAD+水平下降,这与小鼠听力阈值随着月龄增长而下降的表现一致。

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    7. 肝门部胆管癌综合治疗的进展与争议
    陈炜, 刘颖斌
    2022, 42 (1): 1-8.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.01.001

    摘要253)   HTML94)    PDF(pc) (1076KB)(429)    收藏

    肝门部胆管癌早期诊断困难,预后较差,临床治疗存在诸多争议。目前,外科治疗仍是该病最主要的治疗方法。术前精准评估和充分准备,以及术中安全、有效、规范切除肿瘤是治疗成功的关键,以化学治疗(化疗)为主的综合治疗提高了患者的生存期。未来以肿瘤学理念为指导,包括手术、化疗、靶向、免疫和生物治疗多种模式的综合治疗是肝门部胆管癌治疗的发展趋势。

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    8. 改良危重症营养风险评分在老年危重症患者中的应用
    陆雪梅, 陈兰
    2022, 42 (1): 16-20.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.01.003

    摘要247)   HTML20)    PDF(pc) (859KB)(334)    收藏

    目的·验证改良危重症营养风险(modified Nutrition Risk in the Critically Ill,mNUTRIC)评分在老年危重症患者营养风险评估及预测其临床预后中的作用。方法·使用mNUTRIC评分评估2020年10月—2021年2月入住上海交通大学附属第一人民医院综合重症监护室(intensive care unit,ICU)的老年患者,根据评估结果将患者分为高营养风险组和低营养风险组。对2组患者进行观察记录至转科、出院或死亡,分析不同营养风险患者的营养支持情况(包括营养支持方式、支持开始时间及能量供给达标情况),比较不同营养风险患者的ICU停留时间、机械通气时间和28 d病死率。结果·老年危重症患者中,高营养风险者占51.8%。2组患者的营养支持方式差异无统计学意义。低营养风险组的能量达标率为73.3%,高营养风险组的能量达标率为58.8%,差异无统计学意义。低营养风险组能量达标所用时间为5.00(1.00,8.00)d,高营养风险组能量达标所用时间为9.00(3.00,12.50)d,差异无统计学意义。高营养风险组的机械通气时间为5.00(1.50,12.50)d,长于低营养风险组(P=0.018);高营养风险组28 d病死率47.7%,高于低营养风险组(P=0.001)。2组患者的ICU停留时间差异无统计学意义。结论·在老年危重症患者中可以使用mNUTRIC评分来进行营养风险的评估,评估结果可用于预测老年危重症患者的临床预后。建议根据评估结果对于不同营养风险的老年危重症患者进行临床分层营养管理,通过个性化的营养支持方案等方式,使得老年危重症患者从营养支持中获益,并可能改善患者的临床预后。

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    9. 口服益生菌对肝部分切除术患者术后感染和肝功能恢复的影响
    吴懿, 方芳, 黄浩, 陈瑛
    2022, 42 (1): 9-15.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.01.002

    摘要249)   HTML23)    PDF(pc) (942KB)(334)    收藏

    目的·探讨口服益生菌对肝部分切除术患者术后感染和肝功能恢复的影响。方法·入组上海交通大学附属第一人民医院165例行肝部分切除术的患者,应用随机数字表将患者分为传统机械性肠道准备组(MBP组,n=55)、无肠道准备组(NBP组,n=55)和益生菌肠道准备组(PBP组,n=55)。收集患者临床资料,包括基本信息,术后发热情况,排气排便时间,术后第1、3、5日感染指标和肝功能指标,并进行组间比较。结果·3组患者基本资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后第5日,PBP组患者白细胞计数显著低于MBP组(P=0.012)和NBP组(P=0.029)。术后第3日、第5日PBP组谷丙转氨酶水平较MBP组和NBP组显著降低(术后第3日:P=0.040,P=0.036。术后第5日:P=0.002,P=0.019)。结论·口服益生菌肠道准备有助于减轻肝部分切除术后感染,加快肝功能恢复。

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    10. 蛋白质精氨酸甲基转移酶在肿瘤中的作用及机制研究进展
    文君,闵雪洁,赵丽,赵小平
    2017, 37 (6): 842-.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2017.06.022

    摘要1309)      PDF(pc) (7473KB)(2816)    收藏

    蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT) 能甲基化多种蛋白,包括组蛋白和非组蛋白,影响多种细胞过程,如转录、RNA 剪接、 DNA 修复、细胞周期的控制等。PRMT 的活性受多种调节机制影响,它的异常表达在疾病的发生发展中起重要作用,尤其是肿瘤, 如乳腺癌、白血病等。PRMT 在肿瘤诊断或治疗中有着独特的价值。随着 PRMT 甲基化机制的深入探索,目前 PRMT 选择性抑制剂 的研究已取得一定进展,PRMT 特异性抑制剂有望成为治疗肿瘤的精准靶向药物。

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    11. 非体外循环冠状动脉搭桥患者术前糖化血红蛋白水平与术后谵妄的关系
    何烨, 方芳
    2022, 42 (1): 21-27.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.01.004

    摘要218)   HTML19)    PDF(pc) (1071KB)(307)    收藏

    目的·研究非体外循环冠状动脉搭桥(off-pump coronary artery bypass surgery,OPCAB)患者术前糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)水平与术后谵妄的关系,为进一步实施干预提供参考依据。方法·采用前瞻性研究,纳入上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科收治的OPCAB手术患者364例,通过一般资料问卷、简易智力状态评估量表收集资料,通过ICU意识模糊评估量表、中文版3D-CAM谵妄量表评估术后谵妄。采用单因素分析,筛选出P<0.05的谵妄的危险因素后,再进行多因素Logistic回归分析。利用广义相加模型观察HbA1c水平与术后谵妄发生率的动态变化,并绘制受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC curve),明确其界值。结果·OPCAB患者术后谵妄的影响因素有年龄、饮酒史、糖尿病、贫血、周围血管疾病、术前心功能分级、左室射血分数、白蛋白、HbA1c、术中输血、酸碱失衡、电解质紊乱。通过广义相加模型和多因素Logistic回归分析,结果显示术前HbA1c值越高,OPCAB患者术后谵妄的发生率越高。通过ROC曲线分析,确定当HbA1c值>6.45%时,OPCAB术后谵妄发生的风险随之增高。结论·对于接受OPCAB手术的患者,HbA1c值是术后谵妄的独立危险因素;随着HbA1c值的升高,谵妄的发生率也逐渐增高。提示OPCAB患者术前HbA1c值应尽量维持在正常水平。

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    12. 深静脉血栓形成机械预防知信行问卷的编制及信度和效度检验
    韩春红, 王洁, 洪洋, 童亚慧
    2022, 42 (1): 28-35.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.01.005

    摘要194)   HTML19)    PDF(pc) (950KB)(303)    收藏

    目的·编制适用于我国骨科护士的深静脉血栓形成机械预防知信行问卷,并检验其信度和效度。方法·在文献回顾的基础上,结合骨科疾病和骨科护士的工作特点,编制深静脉血栓形成机械预防知信行问卷初稿。2020年1月,通过2轮专家函询对初稿条目进行论证和修改,形成深静脉血栓形成机械预防知信行问卷测试版。2020年3月,在江苏省13个市36家医疗单位620名骨科护士中进行测试。采用临界比值法和同质性检验进行项目分析;从内部一致性信度、折半信度、重测信度的角度进行信度分析;从内容效度和结构效度两方面进行效度分析。结果·深静脉血栓形成机械预防知信行问卷初稿包含37个条目,经过第1轮专家咨询修改4个条目,增添7个条目;经过第2轮专家咨询,形成包含44个条目的问卷测试版。该研究共发放问卷620份,有效回收率为96.77%。临界比值法示,反映高分组和低分组独立样本t检验结果的条目决断值t介于5.89~20.31,且差异有统计学意义(均P<0.05);同质性检验示,反映各条目得分与量表总分相关性的Pearson相关系数r介于0.49~0.79,且差异有统计学意义(均P<0.05);故经项目分析,保留44个条目。反映总问卷内部一致性的Cronbach's α系数为0.893,反映折半信度的Spearman-Brown系数为0.794,反映重测信度的组内相关系数为0.909。反映内容效度的问卷水平内容效度指数为0.926,条目水平内容效度指数为0.833~1。反映结构效度的取样适切性量数KMO值为0.883,Bartlett's球形检验的χ2值为12 560.176(df=666,P<0.05),表示问卷适合进行探索性因子分析,且根据因子负荷绝对值共删除7个条目,最终剩余37个条目;提取7个特征值>1的公因子,分别命名为机械预防的行为、机械预防的风险认知、机械预防的适应证认知、机械预防的禁忌证认知、机械预防的概念认知、机械预防的应对和机械预防的健康教育认知,累计方差贡献率为61.992%。结论·该研究编制的深静脉血栓形成机械预防知信行问卷信度和效度较好,可作为研究骨科护士机械预防态度、认知和行为的调查工具。

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    13. 铜绿假单胞菌对环丙沙星异质性耐药的研究
    李聪聪, 姚玉峰, 张传珍
    2022, 42 (7): 839-845.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.001

    摘要153)   HTML21)    PDF(pc) (4880KB)(223)    收藏

    目的·探究铜绿假单胞菌对环丙沙星的异质性耐药机制。方法·通过圆盘扩散法对临床分离鉴定的铜绿假单胞菌(n=227)的环丙沙星异质性耐药进行初筛,同时根据抑菌圈直径对这些菌株的耐药性进行划分。通过无抗生素条件下连续传代后测定敏感性来判断异质性耐药菌株的稳定性。利用群体谱型分析法(population analysis profiling,PAP)对初筛结果进行验证。通过全基因测序分析异质性耐药的产生机制,最后测定比较不同突变类型的耐药亚群对不同抗生素敏感性的影响。结果·在圆盘扩散法中,227株临床菌株中有142株(62.6%)对环丙沙星表现为敏感,26株(11.5%)表现为中介,59株(26.0%)表现为耐药。该方法筛选得到18株潜在异质性耐药菌株,其中11株经PAP及稳定性检测后确定为稳定异质性耐药菌。随机挑选的18株初筛鉴定为非异质性耐药的菌株中,有3株经PAP鉴定为异质性耐药菌株。通过全基因组测序发现11株耐药亚群中,有8株发生mexS突变,2株发生gyrA突变;除此之外,基因fleQ、PA2632和PAKAF_02255均分别在1株菌株中发生突变。mexSgyrA这2类突变型均导致莫西沙星耐药,部分mexS突变株同时对氯霉素与亚胺培南耐药。结论·铜绿假单胞菌对环丙沙星的异质性耐药率为4.8%(11/227)。圆盘扩散法作为铜绿假单胞菌异质性耐药筛选方法灵敏度较低,存在一定假阴性率。mexS突变是耐药亚群中最常见的突变类型,该突变可能通过使外排泵MexEF-OprN过表达来介导对环丙沙星在内的多种抗生素耐药。

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    14. 构建高效载体OPEI沉默 TRAF6促进骨关节炎软骨再生的研究
    刘宏强, 陆艳青, 高宇轩, 王一云, 王传东, 张晓玲
    2022, 42 (7): 846-857.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.002

    摘要132)   HTML16)    PDF(pc) (6757KB)(206)    收藏

    目的·构建低毒性的关节滑膜高效率siRNA转染载体OPEI,抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6),观察其对骨关节炎(osteoarthritis,OA)模型骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)成软骨能力的影响。方法·通过内侧半月板切除术建立SD大鼠OA模型(OA组,n=20);另设假手术组(n=10),半月板保持完好。造模后3个月后采集手术部位软骨和滑膜,免疫组织化学法检测TRAF6的表达,Western blotting方法检测白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)诱导的大鼠原代滑膜细胞中MMP13、TRAF6、p-p65的表达。在无水厌氧环境中合成小分子聚乙烯亚胺(polyethylenimine,PEI)衍生物OPEI,琼脂糖凝胶电泳检测OPEI包裹siRNA的能力,动态光散射测量形成的OPEI/siRNA复合物的粒径和Zeta电位,MTT法检测形成的复合物对大鼠原代滑膜细胞的细胞毒性,流式细胞术分析复合物对滑膜细胞凋亡的影响,并利用激光共聚焦技术及荧光显微镜观测体内外OPEI在滑膜细胞中转染siRNA的效率,阿尔新蓝染色检测软骨细胞基质蛋白聚糖含量。结果·与假手术组相比,TRAF6在大鼠OA模型的滑膜及软骨中的表达显著升高;抑制TRAF6表达可显著降低IL-1β刺激的原代滑膜细胞中MMP13和p-p65的表达。构建的OPEI载体在大鼠原代滑膜细胞中的siRNA转染效率高达99.33%,在大鼠膝关节腔内注射OPEI/Cy3-siRNA后第3日、第7日均显示大量滑膜细胞摄取siRNA。OPEI/siTRAF6复合物转染大鼠原代滑膜细胞2 d,Western blotting结果显示OPEI/siTRAF6组在质量比值为3∶1、4∶1和5∶1时,TRAF6基因敲除效率分别为49.05%、74.61%和83.18%。OPEI/siTRAF6沉默TRAF6基因后,与对照组(OPEI/siNC)相比,IL-1β刺激条件下软骨细胞阿尔新蓝染色显著增强。结论·OPEI是低毒性高效率siRNA转染载体,在滑膜细胞中沉默TRAF6可促进骨关节炎软骨再生。

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    15. 核酸适体药物偶联物——肿瘤精准治疗新风向
    韩永琪, 韩达, 閤谦, 姬丁坤, 谭蔚泓
    2022, 42 (9): 1176-1181.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.09.003

    摘要144)   HTML188)    PDF(pc) (1279KB)(127)    收藏

    癌症严重威胁人类的生命健康,癌症的精准治疗至今仍是亟须解决的重大医学难题。精准分子医学,可从分子水平上诊断和治疗肿瘤,为肿瘤诊疗提供新的策略。作为优异的靶向识别分子和药物递送载体,核酸适体及核酸适体偶联物为肿瘤的精准治疗提供了重要的分子工具,已成为肿瘤靶向治疗的前沿新兴领域。该文综述了核酸适体性质及筛选技术、核酸适体药物偶联物的构建及其在临床肿瘤靶向治疗中的应用,并对核酸适体药物在肿瘤精准分子医学中的发展前景进行展望,以期为新型分子靶向药物的开发及其在临床恶性肿瘤治疗中的应用提供新的思路。

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    16. 血根碱通过上调m 6A甲基转移酶14对胃癌细胞增殖和侵袭的抑制作用
    陈鸣, 张靖
    2022, 42 (2): 135-141.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.02.001

    摘要288)   HTML1165)    PDF(pc) (2415KB)(268)    收藏

    目的·探讨血根碱(sanguinarine,SAG)对胃癌细胞MGC-803和AGS增殖和侵袭的影响,及其作用机制与N6-甲基腺嘌呤(m6A)甲基转移酶(methyltransferase 14,METTL14)的关系。方法·利用不同浓度SAG(0、10、20 μmol/L)处理胃癌细胞系MGC-803和AGS,48 h后通过定量PCR和Western blotting检测SAG对METTL14表达的影响。然后用METTL14的小干扰RNA(si-METTL14)慢病毒载体或其空载对照si-NC慢病毒载体转染上述2个胃癌细胞系,再以10 μmol/L SAG或PBS处理48 h,将细胞分为si-METTL14+SAG组、si-NC+SAG组和si-NC+PBS组。定量PCR和Western blotting验证si-METTL14转染后METTL14在胃癌细胞的表达水平。噻唑蓝(MTT)细胞增殖实验、细胞克隆形成实验及Transwell侵袭实验分别观察3组细胞的增殖水平、克隆形成数量及侵袭潜能。2组数据间比较采用独立样本t检验,2组以上数据间比较采用单因素方差分析。结果·与对照组(0 μmol/L)比较,10 μmol/L、20 μmol/L SAG在2种胃癌细胞中均可上调METTL14的mRNA和蛋白表达水平(均P<0.05),且呈一定的浓度依赖性。定量PCR和Western blotting结果证实,转染si-METTL14METTL14在胃癌细胞的表达水平显著降低。MTT细胞增殖实验结果显示,si-NC+SAG组较si-NC+PBS组细胞增殖率显著降低(均P=0.000);克隆形成实验结果显示,si-NC+SAG组较si-NC+PBS组细胞克隆数显著减少(均P<0.01);Transwell侵袭实验结果显示,si-NC+SAG组较si-NC+PBS组穿过基底胶(Matrigel)的细胞数量显著减少(均P<0.01)。而si-METTL14可以部分逆转SAG的上述对胃癌细胞的抑制作用。结论·SAG可以抑制胃癌细胞的增殖活性、克隆形成及侵袭潜能,这些作用可能是通过上调METTL14表达水平实现的。

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    17. 血糖监测技术的进步与展望
    贾伟平
    2022, 42 (9): 1171-1175.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.09.002

    摘要130)   HTML188)    PDF(pc) (1658KB)(117)    收藏

    血糖监测是糖尿病综合管理的重要组成部分。近1个多世纪以来,糖尿病监测技术由最初的尿糖检测,到后来的血糖检测,再到目前的持续葡萄糖监测(continuous glucose monitoring,CGM),不断向便捷、准确、微创,甚至无创的方向发展。近年来不断发展的CGM技术,可连续、动态地监测全天人体组织间液葡萄糖浓度的变化,发现不易被传统血糖监测方法探测到的隐匿性高血糖和低血糖。利用CGM技术提供的海量血糖信息,有望使糖尿病管理方案的制定更具针对性,真正做到精准控糖。而与之相应的,以葡萄糖目标范围内时间(time in range,TIR)为代表的血糖控制新指标备受关注,能更全面地提供包括高血糖、低血糖以及血糖波动等信息,与传统血糖指标糖化血红蛋白等互为补充。未来,应进一步研发舒适、稳定、准确性高的成熟、微创甚至无创血糖监测技术,以大幅提高患者血糖监测的体验感和积极性;同时,积极推动闭环胰岛素输注系统研发,真正实现个体化、自动化血糖控制,以进一步提高糖尿病患者的血糖控制水平。

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    18. SMAD7在多发性骨髓瘤中的表达及对细胞增殖和耐药的影响
    丁贺, 曹杨琳, 何杨, 魏星, 杨剑峰
    2022, 42 (7): 858-865.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.003

    摘要142)   HTML21)    PDF(pc) (2182KB)(195)    收藏

    目的·分析Sma和Mad相关蛋白7(Sma- and Mad-related protein 7,SMAD7)在多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中的表达,以及其对MM细胞的增殖和耐药的影响。方法·获取基因表达综合(gene expression omnibus,GEO) 数据库中的3个数据集,分析SMAD7在健康捐献者和MM患者中的差异表达。通过收集8例健康捐献者和20例MM患者的骨髓标本,采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)检测骨髓CD138+ 细胞中SMAD7 mRNA的相对表达,并分析其与患者临床资料的关系。在MM细胞KMS11中过表达SMAD7后,通过CCK8实验、细胞周期实验观察SMAD7对MM细胞增殖的影响。采用不同浓度的硼替佐米处理过表达SMAD7的KMS11细胞后,观察SMAD7对MM细胞的耐药影响及细胞的凋亡情况。结果·数据集中SMAD7表达数据的分析显示,与健康捐献者相比,SMAD7 在MM患者中表达较高(均P<0.05)。qPCR检测结果显示,SMAD7 mRNA相对表达水平在MM患者中有上调(P=0.002),但未显示出与临床资料间存在关联。与对照细胞相比,过表达SMAD7后,KMS11的细胞活力均较高(均P<0.05);且细胞周期分布亦发生了变化,S期细胞的比例有所下降(P=0.016)、G2/M期细胞的比例有所上升(P=0.005);而经硼替佐米处理后,过表达SMAD7细胞的药物敏感性及凋亡水平均较低。结论·SMAD7在MM中表达上调,过表达SMAD7可促进MM细胞的增殖和耐药能力。

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    19. 开发用于肿瘤微环境成像的pH敏感荧光探针
    王雨心, 孙瑞琪, 刘坚华, 何伟娜
    2022, 42 (7): 875-884.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.005

    摘要130)   HTML16)    PDF(pc) (4327KB)(180)    收藏

    目的·合成水溶性pH响应性花菁类近红外荧光探针,评估其光学性能,并将其应用于模拟肿瘤微环境的在体成像。方法·应用两步经典的化学反应,合成水溶性pH响应性近红外荧光探针R2S,同步合成脂溶性探针R2Z作为对照。应用磁共振氢谱、质谱及高效液相色谱验证探针的化学结构及纯度。利用紫外-可见、光致发光光谱学测试评价探针的pH响应性、响应可逆性、光稳定性及结构稳定性。利用细胞荧光共定位成像评价探针的细胞膜通透性,使用HCT-116细胞、HeLa细胞进行细胞毒性实验,使用BALB/c健康雌性小鼠进行小动物在体成像实验,评估探针的安全性。通过在小鼠背部左侧和右侧分别皮下注射pH 6.50和pH 7.40的PBS溶液模拟肿瘤微酸性环境和正常的细胞环境,随后注射探针R2S进行在体成像实验,比较R2S在pH 6.50侧和pH 7.40侧的荧光强度。结果·成功合成了水溶性pH响应性近红外荧光探针R2S及其脂溶性类似物R2Z。随着溶液酸性逐渐增强(从pH 11.10到pH 3.47),R2S的最大吸收波长由642 nm红移至774 nm,最大发射波长亦由794 nm红移至808 nm。探针R2S的酸解离常数(pKa)值约为6.88。与脂溶性探针R2Z相比,R2S在保留了较好细胞膜通透性的前提下,展现出更大的斯托克斯位移、更好的响应可逆性、更高的稳定性。R2Z在12.5 μmol/L浓度下,细胞相对存活率低于80%;而R2S在100 μmol/L浓度下,仍未表现出明显的细胞生长抑制现象,表明其具有更高的生物安全性。R2S在模拟肿瘤微酸性环境的低pH组织和正常pH组织中的成像具有明显的区分度。结论·水溶性pH响应性花菁类近红外荧光探针R2S对pH变化响应灵敏、稳定,最佳响应范围与肿瘤所处微环境的pH相符,在肿瘤成像领域展现出了较强的在体成像应用潜力。

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    20. 脂联素在免疫性血小板减少症患者外周血中的水平及其对巨核细胞系分化的作用
    李昕雨, 左斌, 王文, 钮晓音, 翁震, 何杨
    2022, 42 (7): 866-874.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.07.004

    摘要116)   HTML16)    PDF(pc) (2387KB)(188)    收藏

    目的·探究脂联素在免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)患者外周血血浆中的水平,以及其对巨核细胞分化、成熟的影响。方法·2021年1月至2022年2月,收集苏州大学附属第一医院血液科46例ITP患者及体检中心30名性别、年龄相对应的健康对照者外周血标本,使用人脂联素酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒检测ITP患者与健康对照(HC)组的血浆脂联素水平,并分析ITP患者脂联素水平与其身体质量指数(body mass index,BMI)的相关性。在细胞实验方面,利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、Western blotting分别在mRNA水平和蛋白水平上研究脂联素受体(ADIPOR1、ADIPOR2)在髓系细胞株K562,巨核细胞系细胞株MEG-01、Dami中的表达。用豆蔻酰佛波醇乙酯(phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)诱导K562细胞株分化,诱导MEG-01及Dami细胞株成熟,同时给予不同浓度的脂联素受体激动剂AdipoRon处理,采用流式细胞术检测CD41+细胞百分比、CD41平均荧光强度(mean fluoresence intensity,MFI)、多倍体细胞(≥4N)比例。结果·与HC组比较,ITP患者血浆脂联素水平显著升高(P=0.000),且与患者BMI无明显相关性(P=0.621)。RT-qPCR和Western blotting均发现K562、MEG-01及Dami细胞株表达ADIPOR1和ADIPOR2。10 μmol/L、20 μmol/L AdipoRon与PMA共同培养K562细胞株72 h后CD41+细胞比例显著低于PMA+DMSO组(均P=0.000)。20 μmol/L AdipoRon与PMA共同培养MEG-01细胞株72 h后CD41-MFI(P=0.047)和多倍体细胞比例(P=0.003)均显著高于PMA+DMSO组;但在Dami细胞株中,20 μmol/L AdipoRon与PMA处理后未发现两者显著升高。结论·ITP患者外周血血浆脂联素水平升高;人髓系细胞株K562、巨核细胞系细胞株MEG-01及Dami均表达脂联素受体ADIPOR1和ADIPOR2;脂联素受体激动剂可以在体外抑制巨核细胞分化,但其对巨核细胞成熟的影响尚不明确。

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