上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2023, 43(10): 1304-1310 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.012

综述

杏仁核介导的痛情绪神经环路研究进展

马翠,, 叶钰娟, 严兴科,

甘肃中医药大学针灸推拿学院，兰州 730000

Research progress on the neural circuit of pain emotion mediated by amygdala

MA CUI,, YE Yujuan, YAN Xingke,

College of Acupuncture and Massage, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China

通讯作者: 严兴科，电子信箱：yanxingke@126.com。

编委: 徐敏

收稿日期: 2023-07-24   接受日期: 2023-09-21   网络出版日期: 2023-10-28

基金资助: 2023年度甘肃省省级重点人才项目.  [2023]20号
2021年甘肃省科技计划项目.  21JR1RA266
国家自然科学基金.  81460744
2023年甘肃省优秀博士生项目.  23JRRA1222

Corresponding authors: YAN Xingke, E-mail:yanxingke@126.com.

Received: 2023-07-24   Accepted: 2023-09-21   Online: 2023-10-28

作者简介 About authors

马翠（1994—），女，博士生；E-mail：mc754169434@126.com。 E-mail：mc754169434@126.com。

摘要

痛情绪的发生与特定中枢神经环路功能和结构改变密切相关。疼痛伴发抑郁、焦虑、痛厌恶记忆等情绪状态时，其激活或抑制的神经环路不同。边缘系统杏仁核（amygdala，AMY）参与疼痛与焦虑、抑郁、痛厌恶记忆等情绪的调节，并与疼痛和情绪相关的大脑核团存在广泛联系，共同调控疼痛、焦虑、抑郁、痛厌恶记忆等反应。该文对AMY介导的痛情绪相关的主要环路进行了梳理，总结出与抑郁相关的神经环路包括中央杏仁核→丘脑束旁核（CeA GABA→PF Glu）、中缝背核→中央杏仁核（DRN 5-HT→CeA SOM）、中央杏仁核→腹外侧导水管周围灰质（CeA GABA→vlPAG GABA），与焦虑相关的神经环路包括腹侧被盖区→中央杏仁核（VTA→CeADA）、蓝斑→基底外侧杏仁核（LC NE→BLA），与痛厌恶记忆相关的神经环路为外侧臂旁核→中央杏仁核（lPBN CGRP→CeA CGRP）。其中，激活CeA GABA→PF Glu环路可导致抑郁伴疼痛，激活CeA GABA→vlPAG GABA环路可减轻抑郁导致的痛敏，激活DRN 5-HT→CeA SOM环路可以缓解疼痛感受和抑郁情绪；激活VTA→CeA DA环路可以减轻痛敏以及焦虑样行为，抑制LC NE→BLA环路可缓解疼痛导致的焦虑；激活lPBN CGRP→CeA CGRP环路可产生痛厌恶记忆。

关键词： 痛情绪 ; 杏仁核 ; 神经环路 ; 焦虑 ; 抑郁 ; 痛厌恶记忆

Abstract

The occurrence of pain emotion is closely related to the functional and structural changes of specific central nervous circuit. When pain is accompanied by depression, anxiety, pain aversion memory and other emotional states, it activates or inhibits different neural circuits. The amygdala (AMY) of the limbic system participates in the regulation of pain, anxiety, depression, aversive memory and other emotions, and has extensive connections with brain nuclei related to pain and emotion, jointly regulating pain, anxiety, depression, aversive memory and other responses. This article summarizes the main circuits related to pain emotions mediated by AMY. It is concluded that the neural circuits related to depression include central amygdala → parafascicular nucleus of thalamus (CeA GABA → PF Glu), dorsal raphe nucleus → central amygdala (DRN 5-HT → CeA SOM), central amygdala → ventrolateral periaqueductal gray (CeA GABA → vlPAG GABA). Nerve circuits related to anxiety include ventral tegmental area → central amygdala (VTA→CeADA), locus coeruleus → basolateral amygdala (LCNE→BLA). The neural circuit related to pain aversion memory is lateral parabrachial nucleus → central amygdala (lPBN CGRP→CeA CGRP). Among them, activating the CeA GABA→PF Glu circuit can lead to depression accompanied by pain, activating the CeA GABA→vlPAG GABA circuit can alleviate pain sensitivity caused by depression, and activating the DRN 5-HT→CeA SOM circuit can alleviate pain perception and depressive emotions; activating the VTA→CeA DA loop can alleviate pain sensitivity and anxiety like behavior, inhibiting LC NE→BLA loop can alleviate anxiety caused by pain; activating the lPBN CGRP→CeA CGRP loop can generate pain aversion memory.

Keywords： pain emotion ; amygdala (AMY) ; nerve circuit ; anxiety ; depression ; aversive memory

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本文引用格式

马翠, 叶钰娟, 严兴科. 杏仁核介导的痛情绪神经环路研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2023, 43(10): 1304-1310 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.012

MA CUI, YE Yujuan, YAN Xingke. Research progress on the neural circuit of pain emotion mediated by amygdala. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2023, 43(10): 1304-1310 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.012

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历［1］。此定义表明疼痛作为一种复杂的生理、心理活动，至少包含痛感觉、痛情绪、痛认知3个维度［2-3］。痛情绪是指与疼痛相关的负性情绪表现，是由疼痛诱发的短时间或长时间的恐惧、紧张、焦虑、抑郁等情绪状态［3］。痛感觉与痛情绪、痛认知相互影响，是临床上慢性疼痛难以治愈的主要原因之一［2，4］。

关于痛情绪发生的中枢神经环路机制日益受到关注［2］。杏仁核（amygdala，AMY）作为边缘系统的重要组成部分，参与了精神情绪相关记忆的形成及储存过程，在与情绪紊乱、恐惧以及疼痛的情感调节中均发挥了重要作用［5-6］。近年来，随着病毒示踪技术、光遗传学、化学遗传学等新技术的应用，对以AMY为中心的神经环路研究更加深入。本文梳理了近年来AMY相关痛情绪神经环路的研究进展，总结在焦虑、抑郁、痛厌恶记忆等不同情绪状态下激活或抑制的神经环路，以期为未来痛情绪神经环路机制的研究提供理论基础和依据，为临床疼痛及痛情绪治疗提供新的思路。

1 AMY在痛情绪调节中的作用

AMY位于大脑颞叶背内侧部，居海马旁回沟的深部，侧脑室下脚尖端［7］，是边缘系统的重要组成部分，在认知、焦虑、抑郁情绪等各类精神疾病中都发挥了重要作用，同时AMY也是脑内疼痛情感维度的调控中心，并且参与了疼痛的下行易化通路调节［8］。AMY包括基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）和中央杏仁核（central amygdala，CeA）2个部分，BLA是AMY的信息输入端，CeA是AMY的信息输出端［9］。BLA主要由80%的谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神经元和20%的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）能神经元组成［10］。CeA主要由GABA能中型多棘神经元组成［11］。

AMY与皮层、下丘脑网状结构及扣带回、海马等有广泛的联系，共同调控认知、情绪和疼痛等。CeA被称为“伤害感受性AMY”，是AMY信息输出的主要子核团［12］，具有强烈的感觉和情感维度，主要参与情绪的处理，同时也被认为是疼痛传导的重要组成部分［13］。信息从丘脑、皮质传递至CeA，CeA再与前脑区和脑干形成广泛性联系，共同参与调节恐惧、焦虑、认知等反应［14］。DURIEUX等［15］发现，AMY与调控抑郁的外侧缰核（lateral habenular nucleus，LHb）存在直接联系，表明AMY是抑郁调控网络中的重要组成部分。

2 AMY介导的疼痛和抑郁样行为神经环路

2.1 中央杏仁核→丘脑束旁核（CeA GABA →PF Glu ）

2.1.1 丘脑束旁核与痛情绪

丘脑是疼痛传导中重要的中继站，在疼痛的上行传导与下行调控通路中均发挥重要的作用。丘脑被“Y”形内髓板分为若干核群，主要包括前核群、外侧核群和内侧核群。丘脑内侧核（medial thalamic nuclei，MTh）是参与持续性疼痛及其相关厌恶情绪的重要核团，主要负责情绪-情感［16］。丘脑束旁核（parafascicular nucleus，PF）是MTh重要的亚核团，在疼痛调控中发挥重要作用。YANG等［17］对疼痛小鼠进行磁共振成像显示，疼痛小鼠PF血流量明显增加，活性增强；对PF中对应疼痛的神经元进行敲除，疼痛小鼠的PF血流量无明显变化。该研究表明PF参与疼痛小鼠的调控。DONG等［18］运用示踪剂研究发现，PF中的神经元可以投射到BLA和CeA，表明PF在参与介导情绪和动机行为的大脑关键区域的活动方面至关重要。以上研究表明，PF在疼痛和情绪中均发挥重要的作用，且其可投射至CeA，共同参与疼痛和情绪的调控。

2.1.2 抑制CeA GABA→PF Glu环路缓解抑郁导致的疼痛

ZHU等［19］研究了CeA参与抑郁和疼痛的脑环路机制发现，经过慢性束缚应激3周导致抑郁形成后，CeA中GABA能神经元活性增加。运用病毒示踪技术发现CeA中的GABA能神经元可投射至PF中Glu能神经元，使得PF中Glu能神经元活性降低，从而引发疼痛行为。化学遗传学特异地降低CeA中GABA能神经元活性，可以缓解慢性束缚应激导致的抑郁样行为和痛敏。通过光遗传学抑制CeA GABA→PF Glu神经环路，可以缓解抑郁导致的疼痛，但对慢性束缚应激导致的抑郁样行为无影响。

2.2 中缝背核→中央杏仁核（DRN 5-HT →CeA SOM ）

2.2.1 中缝背核与痛情绪

中缝核（raphe nucleus，RN）与疼痛和情绪密切相关，在痛情绪的产生过程中发挥了重要作用［20］。RN中的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元可投射至海马、AMY、下丘脑等大脑核团，其中上行5-HT能神经元参与情绪行为的调节，下行5-HT能神经元参与下行痛觉调制［21］。中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）是中缝核群中参与疼痛和情绪调制的主要核团［20］。DRN包涵了全脑超过70%的5-HT能神经元［22］。研究［23］表明DRN的5-HT能神经元与焦虑等情绪变化密切相关，且其可投射到腹侧被盖区、终纹床核等与情绪调节相关的脑区，共同调控焦虑、奖赏行为。YU等［24］发现，DRN可以投射不同的5-HT能神经元到BLA的小清蛋白阳性中间神经元（parvalbumin interneuron，PVIN）和锥体神经元（pyramidal neurons，PyN），共同调控小鼠焦虑样行为。吴媛媛等［20］发现，DRN与痛抑郁二联征大鼠痛阈和抑郁样行为密切相关，表现为痛抑郁二联征大鼠DRN的5-HT表达降低，阳性细胞数减少。REN等［25］运用逆行追踪技术发现，DRN血清素神经元可投射至CeA，且其参与焦虑样行为的产生，表明DRN与CeA存在神经纤维投射。

2.2.2 激活DRN5-HT→CeASOM环路缓解疼痛和抑郁

研究［26］发现AMY和DRN既参与慢性疼痛也参与抑郁症的调节。5-HT能系统的功能障碍与抑郁症和慢性疼痛有关［27-28］。CeA中95%神经元含有抑制性神经递质GABA，GABA抑制性神经元包括3种亚型：小清蛋白、钙结合蛋白和生长抑素（somatostatin，SOM）。

ZHOU等［29］发现自DRN的5-HT（DRN5-HT）直接投射到CeA中SOM阳性和阴性的中间神经元。中央杏仁核SOM（CeA SOM）阳性神经元直接投射到调节抑郁的LHb。化学遗传学激活DRN内5-HT能神经元可以缓解坐骨神经分支选择性损伤模型（spared nerve injury model，SNI）小鼠的抑郁样行为。光遗传学激活CeA部位的5-HTDRN神经末梢，不仅缓解SNI小鼠抑郁样行为，还可提高其痛阈值。光遗传学抑制LHb中CeA SOM神经末梢，可减轻SNI小鼠的抑郁样行为。CeA局部注射5-HT1ARS兴奋剂，SNI小鼠抑郁样行为被减轻，表明5-HT1ARs介导的DRN 5-HT→CeA SOM神经环路可能在慢性疼痛引起的抑郁样行为中发挥作用。

2.3 中央杏仁核→腹外侧导水管周围灰质（CeA GABA →vlPAG GABA ）

2.3.1 腹外侧导水管周围灰质与痛情绪

腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）是下行抑制疼痛的主要成分，参与下行疼痛的调控，具有明显的镇痛作用［30］。杨澜等［31］发现，化学遗传学可以激活正常大鼠vlPAG星形胶质细胞，诱导小鼠产生神经病理性疼痛样症状，表现为机械痛阈下降；同时化学遗传学可抑制vlPAG星形胶质细胞，减少糖尿病神经病理痛模型大鼠痛焦虑样行为和痛相关厌恶情绪。vlPAG中Glu能神经元和GABA能神经元在伤害性刺激的调制中起关键作用［32］。运用化学遗传学非特异激活vlPAG中的Glu能神经元后，对小鼠热痛产生镇痛作用；通过化学遗传学抑制GABA能神经元或激活Glu能神经元可以缓解大鼠热痛敏［33］。田津［34］发现，针刺干预后痛经患者疼痛强度减弱、疼痛持续时间减少，其机制与PAG-AMY功能连接的增强有关，表明PAG参与疼痛的调节，且其与AMY存在功能投射。卢波等［35］发现，PAG参与了炎性痛小鼠痛感觉及痛厌恶情绪的整合过程。另有研究［36］发现大鼠慢性应激诱导的抑郁样行为和快感缺失与vlPAG中兴奋性Glu能传递减弱有关。以上研究表明，vlPAG与疼痛的产生密切相关。

2.3.2 激活CeA GABA→vlPAG GABA环路缓解抑郁导致的疼痛

研究［37］发现AMY可通过投射到vlPAG下行抑制通路来调节疼痛的情感方面。CANTU等［38］发现，将逆行示踪剂氟金（fluorogold，FG）注射到vlPAG后，其可投射至CeA，且当炎性痛产生时，CeA-vlPAG通路被激活；表明CeA-vlPAG通路可能在疼痛调节中发挥促进作用。磁共振成像显示，疼痛患者AMY和PAG之间的功能连接发生了改变，纤维肌痛患者PAG与AMY的功能连接增加［39］，疼痛相关的恐惧导致慢性腰痛患者的AMY与PAG功能连接减少［40］。以上研究表明，CeA-PAG环路与疼痛和情绪处理有关。

YIN等［41］研究发现，自CeA的GABA能神经元（CeA GABA）投射到vlPAG的GABA能神经元（vlPAGGABA），后者又局部支配其附加的Glu能神经元，使vlPAG的Glu能神经元激活，该环路参与了慢性束缚应激导致的疼痛。抑制CeAGABA→vlPAGGABA神经环路可增加慢性束缚应激小鼠的疼痛感受。激活CeAGABA→vlPAG GABA神经环路，可以减轻慢性束缚应激小鼠的疼痛感受，但对其抑郁样行为无明显影响。

3 AMY介导的疼痛和焦虑样行为神经环路

3.1 腹侧被盖区→中央杏仁核（VTA→CeADA ）

3.1.1 腹侧被盖区与痛情绪

腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）中神经元主要以多巴胺（dopamine，DA）能神经元为主［42］。VTA内DA能神经元在炎性疼痛及其合并的抑郁情绪中发挥重要作用［43］。李永丰等［44］发现，坐骨神经结扎后小鼠出现痛阈下降及焦虑、抑郁样行为，其机制可能与VTA内DA能神经元活动异常有关；表明VTA内DA能神经元与疼痛及其痛情绪的产生密切相关。研究［45］发现社交挫败抑郁小鼠VTA内DA能神经元放电频率增加，抑制VTA内DA能神经元的活性可逆转小鼠抑郁样行为表现［46］。以上研究表明，慢性疼痛及其负性情绪的产生与VTA内DA能神经元传递失调有关［47-48］。运用病毒示踪技术发现，BLA可接受来自VTA内DA能神经元的输入［49］，CeA接受来自整个VTA的DA能神经元投射［50］。有研究［51］认为，VTA内DA能神经元可能通过AMY来整合疼痛发生发展中的感觉和情感等成分。

3.1.2 激活VTA→CeA DA环路减轻痛敏和焦虑

VTA区中DA能神经元可投射至AMY、海马、前额叶皮层等边缘系统，共同参与情绪的调节［51］。VTA中DA能神经元与CeA联系紧密［52］，CeA中D2R阳性神经元可投射至VTA，与VTA中DA、GABA能神经元形成突触联系［53］。

黄敏杰［52］发现足底切口痛模型小鼠疼痛缓解时，VTA区DA能神经元活化，进一步运用病毒示踪技术发现VTA中DA能神经元可投射至CeA；表明VTA与CeA存在神经投射。VTA→CeA DA神经环路参与疼痛及焦虑样行为的调控，足底切口痛模型建立后，小鼠VTA区DA能神经元失活，向CeA的投射减少，产生疼痛和焦虑样行为。激活VTA→CeA DA神经环路可以减轻切口痛小鼠的机械痛敏以及焦虑样行为。

3.2 蓝斑→基底外侧杏仁核（LC NE →BLA）

3.2.1 蓝斑与痛情绪

蓝斑核（locus coeruleus，LC）几乎100%为去甲肾上腺素能神经元，是脑内去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）最重要的来源［51］。NE作为一种重要的神经递质，参与调节多种生命活动，LC中的NE与焦虑和抑郁等情绪状态密切相关［54］，并被认为是下行内源性镇痛的一部分。HIRSCHBERG等［55］研究发现，光遗传学激活LC可引起厌恶行为。LI等［56］研究表明，LC的去甲肾上腺素能神经元投射到脊髓背角（spinal dorsal horn，SDH），并释放NE以抑制疼痛传递，LC→脊髓去甲肾上腺素能通路（LC→spinal cord noradrenergic pathway，SC）的选择性激活可增加NE的释放，从而减轻小鼠的神经性疼痛。

3.2.2 抑制LCNE→BLA环路缓解疼痛导致的焦虑

LLORCA-TORRALBA等［57］研究发现LC-BLA神经环路与疼痛和焦虑密切相关。当焦虑和慢性疼痛共病时，LC-BLA神经环路存在过度激活，其主要涉及β-肾上腺素能受体的活动，疼痛会增加BLA中的去甲肾上腺素，增强对负面事件的记忆，从而导致焦虑和厌恶刺激的增强。抑制LC-BLA去甲肾上腺素能通路可以缓解长期疼痛诱导的焦虑和厌恶学习，但对疼痛本身无明显影响。

4 AMY介导的痛厌恶记忆神经环路

AMY除介导疼痛伴发的抑郁、焦虑等情绪调节外，还与疼痛导致的厌恶记忆的调节密切相关。痛记忆是指引起疼痛的初始病因（如炎性反应、创伤等）消除后，疼痛引起的伤害性感受仍然存在，当相似情景再现时会引发厌恶、回避等反应的现象［58］。

4.1 外侧臂旁核→中央杏仁核（lPBNCGRP →CeA CGRP ）

4.1.1 外侧臂旁核与痛记忆

外侧臂旁核（lateral parabrachial nucleus，lPBN）参与疼痛的调控，是脊髓投射神经元向脊髓上结构传递痛觉输入的主要靶点［59］，在痛觉性行为和对疼痛刺激的长期行为改变中发挥重要作用［60］。lPBN已被证实在压力或威胁环境下维持体内平衡中发挥关键作用［61］。研究［61］发现lPBN与疼痛导致的厌恶记忆有关，其可介导下行调节以促进逃避学习来避免未来的损伤。lPBN中存在降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）神经元，其已被证明在恐惧学习和危险信号编码中发挥重要作用［61］。

4.1.2 激活lPBN CGRP→CeA CGRP环路产生痛厌恶记忆

研究表明［62-63］，lPBN的CGRP神经元（lPBNCGRP）可投射至CeA的CGRP神经元（CeA CGRP），其可传递疼痛信号和疼痛相关的厌恶记忆信号。光遗传学激活lPBN中的CGRP神经元可诱导冻结行为并产生厌恶记忆。lPBN中CGRP神经元的功能沉默阻断了疼痛反应和记忆形成。激活lPBN CGRP→CeA CGRP环路可产生厌恶记忆。

5 结语

疼痛是一种复杂的生理、心理活动，疼痛患者常伴有抑郁、焦虑、厌恶记忆等负性情绪，两者常相互影响。近年来，随着神经生物学相关技术的发展，使得精确操控特定类型的神经元及其环路成为可能，疼痛及其负性情绪的神经环路研究也日益增多［64］。AMY在疼痛的调控及焦虑、抑郁等情绪调节中具有重要作用，有多条AMY介导的神经环路参与痛情绪的调节。其中PF Glu、DRN5-HT、vlPAG GABA参与了疼痛伴抑郁的调节；VTA、LCNE参与了疼痛伴焦虑的调控；lPBN CGRP与痛厌恶记忆密切相关。不同的神经环路参与组成痛情绪的不同方面，刺激或抑制相应神经环路不仅可以缓解疼痛，也可以逆转慢性痛导致的负性情绪。继而表明不同核团及神经元投射可产生不同的行为学结果，研究不同神经环路与疼痛及其负性情绪之间的特异性对应关系，在治疗或缓解不同来源的慢性痛和治疗手段的研究中具有重要意义［16］。

此外，参与疼痛和情绪调节的重要核团包括边缘系统前扣带皮层、海马，大脑奖赏系统伏隔核、前额叶皮质，以及脑干的中脑导水管周围灰质和延髓头端腹内侧区等［51］。上述大脑核团及其与痛情绪相关的神经环路机制尚未完全阐明，今后需从以上大脑核团及其相关神经环路入手展开研究工作，进一步明确疼痛的机制和治疗靶点，帮助加深临床上对镇痛的认识，进一步创新镇痛的研究理念，从而为阐明疼痛产生的神经生物学机制提供新思路。

作者贡献声明

马翠负责提出撰写思路、撰写综述，叶钰娟负责文献整理，严兴科负责审阅、批改综述内容。所有作者均阅读并同意最终稿件的提交。

MA Cui was responsible for proposing writing ideas and writing reviews. YE Yujuan was responsible for organizing literature. YAN Xingke was responsible for reviewing and correcting the summary content. All authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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