摘要： 上海交通大学医学院许杰研究组发现了程序性死亡配体-1（programmed-death ligand 1，PD-L1）的棕榈酰化及影响其降解的作用机制，并在此基础上开发了靶向PD-L1棕榈酰化的多肽PD-PALM，为肿瘤免疫检查点抑制剂的研发提供了新思路。该研究成果以“Inhibiting PD-L1 palmitoylation enhances T-cell immune responses against tumours”为题于2019年3月在线发表于生物医学工程领域顶级期刊Nat Biomed Eng。博士后姚晗是论文的第一作者，许杰研究员是论文的通信作者。上海交通大学医学院附属仁济医院是论文的通信单位。免疫检查点是分布于体内免疫系统中的抑制性信号通路，能够调控免疫反应的强弱和持续时间，避免组织损伤并维持机体自身的耐受。而肿瘤细胞则能够利用免疫检查点通路的抑制作用，逃避免疫细胞的识别，特别是抑制T细胞的免疫应答，以实现免疫逃逸。因此，适当地抑制免疫检查点可以激发免疫系统原有的抗肿瘤能力。目前，靶向免疫检查点蛋白如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1的单克隆抗体已被批准用于治疗多种类型的恶性肿瘤。然而在临床上，免疫检查点阻断疗法存在总体效率不高、长期使用后产生耐药以及可发生严重不良反应等较多问题。研究发现，部分肿瘤细胞通过将自身表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1相结合，引起T细胞的衰竭，从而逃避宿主免疫系统的监视。也有研究发现，除了可分布于细胞表面外，PD-L1还可存在于细胞内的高尔基体、循环内体以及微囊泡上，而后者的PD-L1则具有促癌功能，可通过囊泡转运重新被转移到细胞表面。因此，深入研究PD-L1的相关调控机制对改善肿瘤免疫治疗的效果将有所帮助。目前，有关PD-L1的靶向蛋白降解策略备受关注。许杰研究组发现PD-L1可被DHHC3酶进行棕榈酰化修饰，从而抑制PD-L1的泛素化修饰，增强PD-L1的表达和功能。体内和体外研究模型一致表明，靶向PD-L1的棕榈酰化可抑制PD-L1的表达和功能，从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。由于目前棕榈酰化的小分子抑制剂缺少对DHHC酶的选择性，因此许杰研究组针对棕榈酰化竞争性抑制剂进行研发，通过设计合成的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量。该研究揭示了靶向降解PD-L1的新途径，为肿瘤免疫药物的研发提供了一定的参考。Nat Biomed Eng刊发了加拿大学者Stephane Lefrancois对该项研究的评论，认为“利用多肽抑制剂来阻断PD-L1的棕榈酰化，突出了基于翻译后修饰的新的靶向方法。许杰研究组开发的这种细胞穿透多肽可显著抑制PD-L1的表达，该多肽分子或将成为有潜力的治疗分子”。此外，汤森路透BioWorld新闻网站在题为《靶向细胞内的PD-L1增强免疫检查点阻断疗法》的报道文章中指出，“中国研究者证明，棕榈酰化对调控PD-L1的稳定性至关重要，发现了有潜力的酶学治疗靶点，可用于增强抗肿瘤免疫”。该项工作由上海交通大学医学院许杰研究组和四川大学生物治疗国家重点实验室石虎兵教授研究组合作完成。在许杰研究员的指导下，博士后姚晗、博士研究生李楚舒等历时2年多完成该工作。同时，研究得到了复旦大学生物医学研究院陆豪杰教授的支持。该项研究也获得了多项国家自然科学基金、国家重点研发计划等课题的资助。