支气管哮喘（哮喘）是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，是儿童时期最为常见的慢性气道疾病^［1］。临床上，该疾病常表现为反复发作的喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的呼气气流受限。由气道高反应性导致的气道阻塞与哮喘患儿病情的严重程度相关。临床上，气道阻塞的严重程度可通过肺通气功能指标——1 s用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）的实测值占预测值百分比（实测值/预测值）来评估，是客观判断哮喘病情最常用的指标；可变的呼气气流受限可通过支气管舒张试验来客观反映，是诊断支气管哮喘的客观依据^［1］。在支气管舒张试验中，医师需对已有气流阻塞的患儿使用一定剂量的支气管舒张剂，而后行肺通气功能的重复测定；其中，将试验后FEV₁比试验前FEV₁增加12%作为支气管舒张试验阳性标准的截止点^［2］。由于对儿童（尤其是学龄前儿童）的实际操作中FEV₁相对较难获得，近年来有文献提出将0.75 s用力呼气容积（forced expiratory volume in 0.75 second，FEV_0.75）或0.5 s用力呼气容积（forced expiratory volume in 0.5 second，FEV_0.5）作为儿童哮喘评估的替代指标，但目前尚未有统一的判断标准及最佳改善率的截止点^［3-5］。基于此，本研究对FEV_0.5与FEV_0.75在肺通气功能检查中实测值/预测值的异常率，以及支气管舒张试验前后其改善率的不同截止点的灵敏度及特异度进行评估，以期为哮喘患儿诊断及病情严重程度评估提供参考。

选择2020年1月—2021年2月于浙江大学医学院附属儿童医院住院期间被诊断为哮喘的学龄期儿童。纳入标准：①年龄4~14岁。②符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》中关于支气管哮喘的诊断标准^［6］。③处于哮喘缓解期。④可以配合完成肺通气功能检查及支气管舒张试验。排除标准：①有肺通气功能检查禁忌证^［7］。②有急性或慢性呼吸道感染史。③患有其他慢性肺部疾病，如支气管肺发育不良等。

收集患儿的一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量。

由同一专业技术人员按照MasterScreen肺功能仪（JAEGE，德国）的标准操作对哮喘患儿行肺功能检查，包括肺通气功能检查及支气管舒张试验。检查前，患儿需停用影响检查结果的药物。在肺通气功能检查中，记录患儿的FEV₁实测值/预测值、FEV_0.5及FEV_0.75的实测值、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、1秒率（FEV₁/FVC）、小气道功能指标［包括用力呼出50%肺活量时的瞬间流量（forced expiratory flow at 50% vital capacity，FEF50）、FEF75、最大呼气中期流量（maximum mid-expiratory flow，MMEF）］。根据《儿童肺功能系列指南（二）：肺容积和通气功能》^［7］分析肺通气功能检查结果，并对其中出现阻塞性通气功能障碍、小气道功能障碍的患儿进一步行支气管舒张试验，即予以硫酸特布他林雾化液（体质量<20 kg者吸入1 mL，体质量≥20 kg者吸入2 mL），15 min后对患儿的肺通气功能进行复测。而后，针对支气管舒张试验的结果进行分析，并记录试验后患儿的EFV_0.5和FEV_0.75实测值。

根据既往文献中有关FEV_0.75、FEV_0.5的特定参考方程^［4，8］，分别获取其二者的预测值；结合肺通气功能检查中记录的FEV_0.75、FEV_0.5实测值，计算FEV_0.75和FEV_0.5的实测值/预测值。将FEV_t实测值/预测值≥80%判断为正常，<80%判断为异常（提示为阻塞性通气障碍）。

支气管舒张试验阳性判断的金标准，即为该试验前后FEV₁改善率的截止点为12%^［2］。同时，既往文献也建议可将FEV_0.5、FEV_0.75作为支气管舒张试验的判断指标，但判断的截止点不尽相同。目前，针对FEV_0.5改善率的截止点多选取为11%、12%、20%^［3-5］，FEV_0.75改善率的截止点多选取为12%、14%、18%^{［4，9-10］}。考虑到不同截止点间的数值差距较大，我们探索性地增加了3个FEV_0.5改善率的截止点（即14%、16%、18%）和1个FEV_0.75改善率的截止点（即10%）。依据FEV_t改善率≥截止点判断为阳性（提示存在可变的呼气气流受限），计算支气管舒张试验前后FEV_0.75、FEV_0.5的改善率并选取不同的截止点进行分析，继而对支气管舒张试验的结果进行重新判断。

应用SPSS 20.0软件进行数据分析。不符合正态分布的定量资料以M（Q₁，Q₃）表示。定性资料以频数（百分率）表示，采用χ²检验进行组间比较。根据不同截止点下支气管舒张试验的判断结果（阳性/阴性），采用诊断试验四格表分析该截止点的灵敏度、特异度及约登指数，约登指数最大者即为最佳截止点。P<0.05表示差异具有统计学意义。

本研究共计纳入哮喘患儿148例，其中男性89例、女性59例，年龄为9.16（7.00，10.97）岁，体质量为32.8（24.4，43.0）kg，身高为137.0（125.0，150.0）cm。

所有入组患儿均完成了肺通气功能检查，其中有51例患儿同时完成了支气管舒张试验。

肺通气功能检查的结果显示，阻塞性肺通气功能障碍者21例（14.19%），小气道功能障碍者30例（20.27%），肺通气功能正常者60例（40.54%），其余37例（25.00%）患儿存在限制性通气功能障碍或混合型通气功能障碍。

而后，对21例阻塞性肺通气功能障碍患儿及30例小气道功能障碍患儿行支气管舒张试验，结果显示阻塞性通气功能障碍患儿中有14例患儿为支气管舒张试验阳性（66.67%），小气道功能障碍患儿中仅8例为支气管舒张试验阳性（26.67%）。

对肺通气功能检查结果为肺通气功能正常、阻塞性肺通气功能障碍、小气道功能障碍的111例哮喘患儿的FEV_t实测值/预测值进行评估，结果显示患儿的FEV_0.75实测值/预测值的异常率较高（75.68%），FEV₁、FEV_0.5实测值/预测值的异常率均较低（即分别为8.10%、3.60%），且三者异常率间的差异具有统计学意义（χ²=174.76，P=0.000）；对上述3个异常率指标分别行两两比较，结果显示FEV_0.75实测值/预测值的异常率高于FEV₁、FEV_0.5实测值/预测值的异常率（χ²=10.18，P=0.000；χ²=10.95，P=0.000），而FEV₁实测值/预测值与FEV_0.5实测值/预测值的异常率间差异无统计学意义（χ²=1.43，P=0.150）。

采用诊断试验四格表对小气道功能障碍患儿支气管舒张试验前后的FEV_0.5改善率、FEV_0.75改善率的不同截止点的特异度及灵敏度进行分析，结果（表1）显示：①FEV_0.5改善率的截止点选取11%和12%时，敏感度均为100%但特异度偏低，约登指数为0.86；选取18%和20%时，尽管特异度均为100%，但敏感度、约登指数均偏低；而选取16%时，约登指数最高，特异度为100%且敏感度为87.5%。②FEV_0.75改善率的截止点选取12%和14%时，敏感度及特异度均为100%，且约登指数最高（均为1.00）。

采用诊断试验四格表对阻塞性肺通气功能障碍患儿支气管舒张试验前后的FEV_0.5改善率、FEV_0.75改善率的不同截止点的特异度及灵敏度进行分析，结果（表2）显示：①FEV_0.5改善率的截止点选取12%、14%和16%时，其灵敏度均为92.8%、特异度均为100%，且约登指数最高（均为0.93）。②FEV_0.75改善率的截止点选取10%、12%和14%时，敏感度及特异度均为100%，约登指数最高（均为1.00）。

可变的呼气气流受限和气道反应性增加是哮喘患儿气道功能改变的重要病理生理特征。哮喘急性发作时，炎性细胞的激活和炎症介质的释放可使支气管平滑肌收缩，导致支气管狭窄、气道口径缩小^［11］。临床上，儿童（尤其是学龄前儿童）的配合能力、协调能力有限，注意力不够集中，使得有效、可靠且重复性好的肺功能检测指标的获取较为困难。因此，近年来有学者提出可将FEV_0.5及FEV_0.75作为FEV₁的替代值^［4］，以提高肺功能指标在哮喘诊断及病情评估中的价值。

在肺通气功能检查中，FEV₁实测值/预测值<80%为阻塞性病变的诊断依据，本课题组采用该相同标准对EFV_0.5和FEV_0.75实测值/预测值是否异常进行判断。然而在目前，美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）尚未确定儿童FEV_0.75及FEV_0.5预测值的参考方程。查阅近年来的文献我们发现，BURITY等^［4］通过线性回归研究导出了性别特定的FEV_0.75预测值的参考方程，我国台湾的一项针对3～6岁儿童肺功能参数预测值的参考方程研究导出了针对身高、年龄、体质量及性别差异的FEV_0.5预测值的参考方程^［8］。基于此，本课题组参考上述研究中的参考方程分别计算FEV_0.75和FEV_0.5的预测值，在剔除了限制性通气功能障碍和混合型通气功能障碍患儿后，对剩余的111例哮喘患儿再次进行肺功能结果分析后发现，FEV_0.75实测值/预测值的异常率达75.68%，显著高于FEV₁及FEV_0.75实测值/预测值的异常率；继而提示，FEV_0.75实测值/预测值或可被视为FEV₁实测值/预测值的替代指标，以提高肺功能指标在哮喘严重程度评估中的价值^［12-13］。同时，本研究发现FEV_0.5实测值/预测值的异常率偏低，而MARCELA等^［5］认为FEV_0.5在评估哮喘肺功能测定中比FEV₁更有意义；对造成FEV_0.5实测值/预测值异常率较低的原因进行分析，我们推测可能与本研究所参考的FEV_0.5预测值方程来源于针对学龄前期儿童的研究有关，但该预测值的参考方程究竟是否适用于学龄期儿童仍需行进一步的验证。

支气管舒张试验阳性作为呼吸道可逆性气流受限的客观指标之一，是支气管哮喘的诊断标准之一。儿童支气管舒张试验的阳性标准为FEV₁改善率≥12%，但采用这一标准时可能会增加漏诊率^［14］。有学者提出，以支气管舒张试验前后FEV_0.5或 FEV_0.75改善率作为该试验的评价指标进行气道可逆性分析，可协助哮喘诊断并获得较高的诊断准确率^［9］。然而目前，针对支气管舒张试验前后FEV_0.75和FEV_0.5改善率的截止点选择并没有统一标准。智利的一项针对39例哮喘儿童和77名健康对照者开展的肺活量测定的研究^［5］发现，有51.3%的对照儿童和43%的哮喘儿童可获得FEV₁，而所有儿童均可获得FEV_0.5；同时，有49%的哮喘儿童行支气管舒张试验后发现，其FEV_0.5改善率的截止点为12%时有显著的支气管扩张剂反应。BUSI等^［9］研究建议，将FEV_0.75作为测量学龄前年龄组支气管舒张试验的最有用的肺活量测定变量，且该变量在试验中改善率的截止点为11%。加拿大的一项研究^［10］认为，FEV_0.75改善率≥14%对于学龄前儿童喘息发展为哮喘的识别更具有可靠性。本研究在既往报道的截止点上探索性地选取了新的截止点，并分析了FEV_0.75和FEV_0.5改善率的不同截止点对哮喘诊断的灵敏度及特异度，结果发现在阻塞性通气功能障碍和小气道功能障碍的哮喘患儿中FEV_0.5改善率的截止点选取16%具有非常高的灵敏度及特异度，且约登指数最高，提示FEV_0.5改善率≥16%或可作为支气管舒张试验阳性的替代参考指标；考虑到截止点16%是本研究的探索性选择，且该截止点的选取并未与正常健康儿童相比较，因此尚需开展进一步的大规模研究进行验证。同时，本研究还发现在该2类患儿中FEV_0.75改善率的截止点选取12%和14%的灵敏度及特异度均达100%，约登指数最高；其中，截止点14%与既往研究^［10］的结果相一致，截止点12%是本研究的探索性选择，而针对该2个截止点对哮喘诊断的准确性差异仍需大样本数据行进一步分析。

综上，在支气管哮喘患儿的肺通气功能检测中，FEV_0.75实测值/预测值可作为FEV₁实测值/预测值的替代指标，对是否存在阻塞性通气功能障碍行进一步评估；同时，临床上在获得支气管舒张试验的结果时，可考虑结合FEV_0.75与FEV_0.5改善率的变化对气道可逆性进行评估。由于本研究的样本量较少，所获结果可能存在一定的偏倚，后续我们将通过增大样本量、补充国内健康儿童的支气管舒张试验基线数据，对最佳截止点的选取进行更深入的探索。