上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2023, 43(10): 1317-1323 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.014

综述

MDSC靶向免疫治疗胰腺癌的研究进展

秦雅含,, 张珂, 张梦雨, 沈洁, 彭美玉,

潍坊医学院基础医学院山东省高等学校免疫微环境与炎症性疾病研究特色实验室，潍坊 261053

Research progress of MDSCs-targeted immunotherapy for pancreatic cancer

QIN Yahan,, ZHANG Ke, ZHANG Mengyu, SHEN Jie, PENG Meiyu,

Key Laboratory of Immune Microenvironment and Inflammatory Disease Research in Universities of Shandong Province, School of Basic Medicine, Weifang Medical University, Weifang 261053, China

通讯作者: 彭美玉，电子信箱：pmy-107@163.com。

编委: 张慧俊

收稿日期: 2023-01-19   接受日期: 2023-07-07   网络出版日期: 2023-10-28

基金资助: 国家自然科学基金.  81972695
山东省高等学校青创人才引育计划“免疫微环境与炎症性疾病研究创新团队”

Corresponding authors: PENG Meiyu, E-mail:pmy-107@163.com.

Received: 2023-01-19   Accepted: 2023-07-07   Online: 2023-10-28

作者简介 About authors

秦雅含（1998—），女，硕士生；电子信箱：qyh15689089363@163.com。 E-mail：qyh15689089363@163.com。

摘要

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，生存率低且预后较差。大多数胰腺癌患者在疾病早期均无明显临床表现，发现就诊时已处于疾病中晚期。在其发展演变过程中形成了独特且复杂的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。由于胰腺癌发病的隐匿性，针对于胰腺癌中晚期患者，仅靠一些传统治疗手段比如手术切除，化疗等显得十分局限，目前缺乏有效的治疗方案。当然，这也与胰腺癌的TME的免疫抑制性有关。一些免疫抑制性细胞，如骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、调节性T细胞（T-regulatory cells，Treg细胞）等在帮助肿瘤免疫逃逸方面发挥着重要的免疫抑制作用。因此，被认为是治疗胰腺癌的一大难点。近年来，随着对TME的深入研究，免疫治疗也逐渐作为一种新的治疗策略，在多种恶性肿瘤的治疗中取得重大进展。研究发现，靶向MDSC疗法是一种新的且有效的胰腺癌治疗方法。该文就MDSC在TME中发挥的作用及其作为潜在靶点免疫治疗胰腺癌的相关进展进行介绍，以期为胰腺癌等肿瘤的治疗提供新方向。

关键词： 骨髓源性抑制细胞 ; 胰腺癌 ; 免疫抑制 ; 靶向治疗

Abstract

Pancreatic cancer (PC) is a highly malignant digestive system tumor with a poor survival rate and prognosis. Most patients with pancreatic cancer have no obvious clinical manifestations in the early stage of the disease, and are found to be in the middle and late stage of the disease when they seek treatment.A unique and complex tumor microenvironment (TME) is formed during its development and evolution. Due to the occult nature of pancreatic cancer, for patients with advanced pancreatic cancer, some traditional treatment methods such as surgical resection and chemotherapy are very limited, and there is a lack of effective treatment programs. Of course, this is also related to the immunosuppression of the TME of pancreatic cancer. Some immunosuppressive cells, such as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and regulatory T cells (Tregs), play an important immunosuppressive role in helping tumor immune escape. Therefore, it is considered to be a major difficulty in the treatment of pancreatic cancer. In recent years, with the in-depth study of TME, immunotherapy has gradually become a new therapeutic strategy, and has made great progress in the treatment of various malignant tumors. The study found that targeted MDSCs therapy is a new and effective treatment for pancreatic cancer.In this paper, we introduce the role of MDSCs in TME and their progress as potential targets for immunotherapy of pancreatic cancer, hoping to provide new directions for the treatment of pancreatic cancer and other tumors.

Keywords： myeloid-derived suppressor cell (MDSC) ; pancreatic cancer ; immunosuppression ; targeted therapy

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本文引用格式

秦雅含, 张珂, 张梦雨, 沈洁, 彭美玉. MDSC靶向免疫治疗胰腺癌的研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2023, 43(10): 1317-1323 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.014

QIN Yahan, ZHANG Ke, ZHANG Mengyu, SHEN Jie, PENG Meiyu. Research progress of MDSCs-targeted immunotherapy for pancreatic cancer. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2023, 43(10): 1317-1323 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.014

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，患者生存率极低。预计到2030年，它将成为全球第二位死亡病因［1-2］。大多数胰腺癌患者在疾病早期均无明显临床表现；等发现时，已是疾病的中晚期［3-4］。目前，胰腺癌的治疗手段包括手术切除、各种药物治疗［如化学治疗（化疗）药物、靶向药物］、放射治疗等［5］。虽然这些治疗方案是胰腺癌常用的，但正在进行的一些临床研究［6］表明，药物治疗有可能会由于系统和肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的免疫抑制而受到阻碍。特别是发生癌症后，一些免疫抑制细胞尤其是骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）会异常产生并被招募到TME，去促进建立免疫抑制TME，帮助肿瘤逃逸［7］。一致认为肿瘤逃避免疫系统的关键机制就是肿瘤诱导的免疫抑制［8］。现如今，肿瘤通过免疫抑制逃避免疫系统已被确定为癌症的一个特点。研究［9］发现在胰腺癌的免疫抑制中，MDSC发挥了关键作用，与胰腺癌的发展和预后有着非常密切的关系。本文就以MDSC为切入点，对其在胰腺癌TME中发挥的作用以及作为潜在靶点免疫治疗胰腺癌的相关进展进行综述。

1 MDSC

1.1 MDSC在胰腺癌中的生成

MDSC是一群未成熟的且可调节免疫应答的异质性细胞，包括幼稚的单核细胞、粒细胞和树突状细胞（dendritic cell，DC）等［10］。研究［11］表明，MDSC的表型特征在人类和小鼠中并不完全相同。在小鼠中，通过标识细胞表面分子CD11b和GR-1可鉴定和区分MDSC；按照GR-1的不同（Ly6C和Ly6G），MDSC分为 CD11b+Ly6G-Ly6Chi的单核细胞型（monocytic MDSC，M-MDSC）和CD11b+Ly6G+Ly6Clow的粒细胞型（granulocytic MDSC，G-MDSC）［12］。而通过标识细胞表面分子CD11b+CD33+HLA-DR-，人类M-MDSC的表型为CD14+CD11b+CD33+HLA-DR-，人类G-MDSC表型为CD15+CD11b+CD33+HLA-DR-［13］。正常情况下，健康人外周血中存在较低水平的MDSC，但在机体出现感染、炎症和癌症等时，MDSC会大量增加并参与免疫反应［14-15］。这些异常产生的MDSC会被招募到肿瘤部位，从而构造出可以抑制宿主免疫应答的微环境［16］。

胰腺癌TME不仅包括大量的基质成分，如透明质酸、肿瘤相关纤维母细胞（cancer associated fibroblast，CAF）、可溶性抑制因子，还包括各种免疫细胞［17］，且周围生长着十分密集的胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell，PSC）。研究［18］发现，不管是胰腺癌患者还是小鼠胰腺癌模型中，其肿瘤组织中数量最多的炎性细胞都是MDSC，其对胰腺癌TME调节起重要作用（图1）。PSC会产生大量基质元素，可直接接触免疫细胞并与之相互作用，如PSC可通过分泌白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）而激活人外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路，从而诱导MDSC的产生［19］。体外研究［20］发现，人胰腺癌细胞MiaPaCa-2与PBMC共培养，也会诱导产生MDSC。也有研究［21］表明，MDSC通常存在于胰腺癌基质中，PSC可由MDSC分泌的促炎细胞因子而激活。随着胰腺癌的发展，MDSC的数量在骨髓、外周血以及脾脏组织中逐渐增多［22］。

图1

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图1   MDSCs在胰腺癌TME中的作用

Note： HA—hyaluronic acid.

Fig 1   Role of MDSCs in the TME of pancreatic cancer


由此可见，MDSC可作为胰腺癌的一个客观指标，对预测和预后评估有着重要的意义。胰腺癌细胞或PSC与MDSC之间存在复杂的调控网络，这些调控通路的关键分子均有可能成为治疗和预防胰腺癌的重要靶点。但目前的研究大多数是对现象的一个观察，而针对MDSC在胰腺癌中的具体作用机制及靶点研究上少之又少，特别是针对胰腺癌患者应用MDSC免疫治疗的相关研究。所以进一步探索MDSC在胰腺癌中免疫逃逸的分子机制，或许能为胰腺癌的治疗带来新希望。

1.2 MDSC在胰腺癌中的免疫抑制机制

目前胰腺癌TME中的免疫逃逸机制是胰腺癌靶向治疗的主要难点。这是由MDSC的免疫抑制功能形成的，其可通过多种途径发挥免疫抑制作用，如消耗T细胞增殖所需氨基酸的代谢、分泌免疫抑制性细胞因子、减少抗肿瘤效应细胞的运输，以及诱导调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）等［23］。特别是对免疫细胞，MDSC更显示出其强大的免疫抑制作用。固有性免疫方面，MDSC可通过膜型转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）下调自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）表面家族2成员D（NK cells group 2，member D，NKG2D）的表达，从而抑制NK细胞对肿瘤的杀伤功能［24］。也可通过释放细胞因子TGF-β1和IL-10等诱导TME中CD25+FoxP3+Treg细胞的扩增，从而促进Treg细胞对免疫的负向调控［25］。适应性免疫方面，MDSC可通过分泌精氨酸-1（arginine-1，Arg-1）和一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）将Ｔ细胞受体（T cell receptor，TCR）ξ链的重要组成部分——L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）分解为尿素和鸟氨酸或一氧化氮（nitric oxide，NO）和瓜氨酸，竞争性消耗微环境中L-Arg。这样不仅影响了TCR上cD3ξ链的合成，而且还抑制了细胞周期蛋白D3（cyclin D3，CCND3）和细胞周期依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）的表达，导致T细胞停留在G0—G1期，最终抑制T细胞的增殖［26-27］。

研究［8］发现胰腺癌患者体内循环的MDSC（主要为G-MDSC）可高度表达Arg-1并抑制T细胞反应，这证实了Arg-1是胰腺癌中G-MDSC的特征性表达。当然，MDSC也可通过分泌活性氧（reactive oxygen species，ROS）来抑制T细胞免疫应答反应。与MDSC共培养之后，T细胞的功能和增殖明显受到抑制［28］。不同亚型的MDSC，通过不同的机制抑制T细胞：如M-MDSC主要通过STAT1途径，上调Arg-1、iNOS和TGF-β的表达等，实现非特异性T细胞失活；相对而言，G-MDSC则会通过STAT3信号通路产生较高水平的ROS，并通过与T淋巴细胞的接触发挥免疫抑制功能，使T细胞表现出对抗原特异性刺激的不敏感性，但对非特异性刺激有反应的现象［16，29，30］。

总的来说，M-MDSC和G-MDSC均具有免疫抑制作用。但在具体分析MDSC用于消除免疫抑制的主要机制时，要着重注意M-MDSC和G-MDSC的所占比例。在胰腺癌中，肿瘤组织中浸润的MDSC主要是G-MDSC，以其升高为主［8］。在胰腺癌TME中，MDSC可参与嗜中性粒细胞形成和进化［31］。MDSC也可促进M1型巨噬细胞（M1 type macrophage，M1）向M2型转化，从而加快肿瘤生长，促进肿瘤转移［32］。研究表明，在肿瘤环境下缺氧，特别是缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可驱动MDSC分化为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）［33］参与胰腺导管腺癌（pancreatic ductaladenocarcinoma，PDAC）中嗜神经侵袭（perineural invasion，PNI）的形成，其增多会导致PDAC预后不良［34］。在胰腺癌组织中，可观察到丰富的M2型TAM，与肿瘤的TNM分期密切相关，可用来评估患者的预后以及肿瘤的进展情况［35］。

1.3 MDSC对胰腺癌发展和转移的作用

除免疫抑制作用外，MDSC也可通过促进肿瘤血管生成以及肿瘤侵袭转移等机制参与肿瘤的发生发展［36］。MDSC可通过下调γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、过表达炎症因子、表达基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP9）和其他重塑因子降低细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和基底膜的完整性，诱导血管渗漏而促进胰腺癌在微环境中的发展和转移［31］。上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一种可逆的细胞过程，上皮细胞瞬间进入准间充质细胞状态，可使肿瘤细胞具有更大的侵袭和转移潜力，并产生更大的治疗耐药性。EMT的增加被认为是肿瘤转移的主要标志之一。在肿瘤形成的早期M-MDSC可通过IL-6介导的STAT3磷酸化诱导EMT，EMT和转移也会随着G-MDSC的增多而增多。在胰腺癌患者中可根据EMT标志物与MDSC亚群频率的比较确定这些MDSC在胰腺癌组织中的作用［4，37］。

2 靶向MDSC治疗

目前，胰腺癌的免疫治疗越来越受到重视。鉴于MDSC对抗肿瘤免疫反应的重要性，寻找并确定靶向MDSC的药物和方法十分重要。通过针对MDSC的靶向治疗，可减弱其在胰腺癌TME中的免疫抑制能力，从而破坏免疫逃逸，提高胰腺癌的治愈率并改善患者的预后［38］。目前，实现靶向MDSC抗肿瘤治疗的方法主要为清除MDSC、抑制MDSC免疫功能以及抑制MDSC迁移和募集等。此外，胰腺癌患者的现有临床研究中，研究者们也在积极探索一些针对MDSC的相关药物以及免疫治疗方法。

2.1 减少MDSC数量或清除MDSC

现已证实一些低剂量化疗药物可以治疗胰腺癌，如吉西他滨（Gemcitabine，GEM）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）等［39］。GEM是一种嘧啶类抗代谢药物，具有良好的免疫效应［40］。研究［41］发现，接种4T1乳腺癌细胞的BALB/c小鼠经GEM处理后，脾脏内MDSC数量明显减少，但T、B细胞以及NK细胞等并无变化。这说明GEM对MDSC有着独特的杀伤作用，可以通过诱导MDSC凋亡和坏死清除MDSC，降低脾脏内MDSC的数量。对胰腺癌来说，虽然GEM可以用于治疗，但效果并不明显，对延缓患者的生存期几乎不起作用［42］。另外，与GEM一样，唑来膦酸（zoledronic acid，ZOL）也是胰腺癌的治疗药物，可优先作用于MDSC。其已被证明可以抑制肿瘤介导的造血增加，消除MDSC。使用ZOL对MDSC进行药理靶向，可明显改善抗肿瘤效果，减少肿瘤血管生成并增加了T细胞向肿瘤的募集［43］。ZOL对MDSC的作用在胰腺癌中特别有意义。因此，这两种药物的联合使用是克服肿瘤诱导的胰腺癌免疫抑制的潜在方法［44］。

但值得关注的是，联合GEM靶向MDSC治疗胰腺癌这种策略正在被探索［6］。GHANSAH等［42］在同源小鼠胰腺癌细胞Panc02种植模型中发现，GEM化疗可以明显缩小肿瘤，但并没有提高其生存期；树突细胞治疗对肿瘤大小及生存期更是无明显影响，但将GEM与树突细胞结合治疗不但可以明显缩小肿瘤体积，明显降低脾脏中的MDSC水平，还可显著提高总体生存期，所以考虑树突状细胞免疫治疗联合GEM化疗可提高胰腺癌小鼠的生存。在一项GEM化疗联合静脉注射ω-3脂肪酸（ω-3 fatty acids，ω-3FAs）与单独GEM化疗对胰腺癌患者免疫细胞的影响研究中发现，ω-3FAs脂肪酸可以抑制胰腺癌的生长，增强GEM的治疗作用。GEM联合应用ω-3FAs治疗胰腺癌明显减少了患者MDSC的数量，从而验证了ω-3FAs的积极作用［45］。5-FU是一种嘧啶类似物，研究发现它可强效抑制体内MDSC的细胞毒性［46］，可选择性地杀死MDSC，从而促进抗肿瘤免疫反应［47］。值得注意的是，在GEM联合卡培他滨（一种5-氟尿嘧啶前药）对胰腺癌患者MDSC的影响研究中发现，GEM和卡培他滨联合治疗并没有一致的降低胰腺癌患者的MDSC［48］。也就是说，虽然这两种药物都可以治疗胰腺癌，但随着患者数量以及患病程度的增加联合效果并不理想。因此联合治疗也并不是最佳的治疗手段，也存在一定局限性。正是由于癌症治疗的复杂化，所以未来更应该注重联合治疗的科学合理性。

除以上一些抗癌药物之外，研究发现通过肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）相关的凋亡诱导配体受体（TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor，TRAIL-R）靶向抗体，也可清除癌症患者的MDSC［49］。使用激动性TRAIL-R抗体DS-8273a治疗后，包括胰腺癌患者在内的多数受试者外周血以及肿瘤组织内的MDSC数量可减少到正常水平，同时DS-8273a并不影响其他免疫细胞的数量，这也表明了DS-827a对MDSC的特异性［50］。此外，我们前期的研究发现信筒子醌也是治疗胰腺癌的有效抗肿瘤候选药物。其可通过抑制IL-6分泌，减少免疫抑制细胞MDSC和Treg细胞浸润，显著降低体内胰腺癌细胞的致瘤性［51］。Src同源肌醇磷酸酶（Src homology2-containing inositol-5′-phosphatase1，SHIP-1）也可能是一个潜在治疗MDSC相关恶性肿瘤的靶点［52］，当敲除胰腺癌小鼠模型中的Ship-1基因后，通过负性调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路明显降低了MDSC的扩增，进而延缓胰腺癌的进展。

2.2 抑制MDSC的免疫抑制功能

目前，MDSC主要是通过分泌或表达一些抑制性因子发挥免疫抑制作用，比如，Arg-1、iNOS和ROS等［53］。因此，通过阻断这些抑制性因子的表达从而消除MDSC的免疫抑制功能不失为一种有效的手段。在胰腺癌小鼠模型中一种胰腺癌上调因子（pancreatic adenocarcinoma up-regulated factor，PAUF）可通过toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号转导参与MAPK/ERK信号通路升高Arg-1、NO和ROS的水平，从而增强MDSC的免疫抑制活性［54］。当使用人抗PAUF单克隆抗体PMAb83治疗后，明显降低了MDSC的数量以及免疫抑制活性［6，54］，继而表明通过靶向PAUF治疗胰腺癌有巨大的潜力。三萜类人工合成物CDDO-Me也可抑制荷瘤小鼠以及癌症患者的MDSC活性，并改善抗肿瘤免疫［55］。但联合GEM治疗并没有明显影响MDSC，并未达到预期效果［6，55］。我们前期的研究［15］发现用载脂蛋白AI（apolipoprotein A-I，ApoA-I）的模拟肽L-4F可以通过降低G-MDSC的数量和功能来抑制小鼠胰腺癌的发展。

2.3 抑制MDSC的迁移和募集

MDSC向肿瘤组织募集是由肿瘤相关的一些趋化因子介导的。因此，可通过趋化因子拮抗剂来阻断MDSC与趋化因子的反应从而阻止MDSC向肿瘤部位的迁移［56］。C-C基序趋化因子受体5（C-C chemokine receptor 5，CCR5）与其配体（C-C chemokine ligand 5，CCL5）的相互作用可促进肿瘤生长以及MDSC向肿瘤部位的迁移。通过靶向CCR5∕CCL5，不仅可以防止MDSC在TME中的迁移和积聚，还可以抑制胰腺癌、乳腺癌等癌症患者的肿瘤生长［57］。集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）是一种酪氨酸激酶受体，也是抑制MDSC向肿瘤部位募集的主要靶点，在胰腺癌和乳腺癌等癌症中CSF-1R均可上调。当与其配体CSF-1结合时，可促进髓细胞向MDSC分化和扩张。靶向CSF-1R/CSF-1的治疗可改善抗肿瘤作用［39］。CCR2以及MDSC的浸润数量与胰腺癌患者的生存率显著相关。通过构建小鼠胰腺癌原位模型，利用CCR2阻断剂（PF04136309），可通过阻断CCL2/CCR2通路，减少肿瘤组织MDSC的浸润，从而减缓胰腺癌的生长和转移［58］。

3 结语与展望

目前对于胰腺癌的免疫治疗已经有了诸多尝试，但由于胰腺癌TME的复杂性，以及一些免疫抑制性细胞和分子的存在，对其治疗造成诸多困难。特别是MDSC，是影响胰腺癌进展的主要因素之一，阻碍着人类和小鼠胰腺癌模型中的抗肿瘤免疫反应。近年来，随着对MDSC的关注和基于对其功能特性的深入了解，开发设计了多种以MDSC为靶点的免疫治疗方案，比如通过死亡受体TRAIL-R2以及ShIP-1靶向MDSC，利用阻断剂阻断信号通路等。特别是在胰腺癌临床治疗中，药物化疗与靶向MDSC免疫治疗的联合也取得了不错的结果，但仍未很好地阐明针对MDSC在胰腺癌中的具体作用机制及靶点研究。因此，进一步探索MDSC在胰腺癌中免疫逃逸的分子机制，或许能为胰腺癌的治疗带来新希望，未来有可能也会给其他相关恶性肿瘤的治疗带来希望。总之，靶向MDSC治疗肿瘤是极好的策略，尽管目前还处于初级阶段，但随着深入研究，会出现更新更好更成熟的免疫治疗方法。

作者贡献声明

秦雅含、张珂参与了论文的写作和修改，张梦雨、沈洁参与了文献的收集整理，彭美玉确定选题并指导论文写作、文章修改等。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

QIN Yahan and ZHANG Ke participated in the writing and revision of the paper. ZHANG Mengyu and SHEN Jie participated in the collection and collation of the literature. PENG Meiyu determined the topic selection, and guided the writing of the paper and the revision of the article. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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