淋巴瘤是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，全身各器官可受累，根据病理检查是否可见里-施细胞（Reed-Sternberg cell）主要分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）与非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）两大类。据统计，2020年淋巴瘤约占全球新发癌症病例和新增癌症死亡人数的3.2%和2.8%，其中NHL居新发癌症病例数第13位^［1］，我国NHL发病率呈逐年增加趋势^［2-3］。根据免疫表型、分子遗传学特征等，HL和NHL又可进一步细分为多种亚型，各亚型间临床特点存在很大差异。NHL病理类型较HL更复杂，易发生淋巴结外侵犯、复发和亚型转化，预后更差，其亚型弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者的5年生存率仅为64%^［3］。因此，寻找无创、高效的方法辅助诊断和全面评估病灶变化趋势，是展开医学影像研究和完善诊治方法的重点之一。

多种影像学方法可应用于淋巴瘤评估，其中以¹⁸F氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）为示踪剂的全身正电子发射断层显像-X射线计算机体层摄影（positron emission tomography-X-ray computed tomography，PET/CT）是进行淋巴瘤分期和疗效评估的重要影像学检查手段^［4］。该技术在定位病灶及解剖成像的基础上，可同时半定量分析糖代谢活跃程度。通过比较病灶与纵隔和肝血池的代谢差异得到Deauville评分，以及比较治疗前后病灶代谢变化得到Lugano分期，可辅助临床判断疗效及监测疾病发展^［4-7］。目前该技术已被纳入淋巴瘤临床诊疗指南。但随着其临床应用增加，局限性也逐渐显现：首先，由于淋巴瘤病理特征、受累部位复杂多变，图像呈现明显异质性，不易归纳和类推，且病理上可存在转化，出现亚型诊断改变及多亚型共存的情况；其次，炎症及其他恶性肿瘤与淋巴瘤一样对¹⁸F-FDG的摄取增高^［8］，存在同病异像、异病同像；此外，对于脑和骨髓等器官，因其本底代谢水平较高，淋巴瘤浸润的诊断易受影响。这些因素可不同程度降低核医学医师的判断准确度。

影像组学概念最早于2012年提出，目前被广泛用于医学影像学研究中。其优点在于可通过自动化算法获取大量肉眼难以辨别的特征信息，将其量化为影像组学特征（radiomic feature）数据，并构建模型加以整合^［6-8］。在淋巴瘤影像评估方面，研究者们通过¹⁸F-FDG PET/CT影像组学分析或优化算法来弥补上述局限性，或可提升诊断准确率，进一步提高影像分析技术的操作效率^［9-11］。

本文拟从诊断、鉴别、预后预测、疗效预测、算法改进等方面对¹⁸F-FDG PET/CT影像组学在淋巴瘤诊疗中应用的研究进展进行综述，以期为进一步应用机器学习、开发医学影像分析技术辅助临床决策提供思路。

淋巴瘤治疗中的一个难点是识别存在组织学转化的病例。DE JESUS等^［12］选用了44例原发性滤泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和76例DLBCL作为研究对象，通过特征提取和机器学习建立模型，其曲线下面积（area under curve，AUC）和准确率均优于基于标准摄取值（standardized uptake value，SUV）最大值的Logistic回归模型。该研究提示影像组学分析在区分FL和DLBCL时很可能有优于传统测量值的效能和价值。

由于NHL的病理分类复杂，远不止上述研究中所区分的2种，可并行的其他亚型鉴别方法或相关的多分类模型还有待进一步完善，以逐步形成完整的亚型区分系统。

骨髓本身存在生理性摄取，化学治疗（化疗）后由于集落刺激因子的使用还可能出现反应性代谢增高，增加了诊断难度。在这方面，AIDE等^［13］尝试了根据CT阈值分割骨骼图像，从82例行骨髓穿刺和PET/CT检查的DLBCL患者的图像提取特征并进行独立分析，结果提示骨异质性相关的直方图特征对骨髓浸润的鉴别能力更优。MAYERHOEFER等^［14-15］在对97例套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者的回顾性研究中，以41%最大标准摄取值（SUV_max）为阈值进行感兴趣区域（region of interest，ROI）分割，发现根据¹⁸F-FDG PET图像的纹理特征可提高基于SUV对MCL骨髓浸润的识别率，与白细胞计数、乳酸脱氢酶等实验室检查指标结合可进一步提高模型准确性。

此外，在这类器官本底代谢可影响观察结果的部位，通过对于多种图像分割方法科学性的验证和比较，以得出ROI提取的最优方案，或将更具研究价值。

有研究^［16-19］证明影像组学在鉴别向不同器官结外浸润的淋巴瘤与乳腺癌、肾细胞癌、肺癌、神经系统肿瘤时发挥了作用，且研究方法从单个特征分析逐步过渡到了模型比较和深度学习；虽然部分研究的可靠性稍受限于样本量，但特征选取和PET图像预处理方式，尤其是神经系统肿瘤的图像处理方法，比较具有参考和学习价值。如KONG等^［16］选取了在手术或活检前接受影像检查的24例原发性中枢神经系统淋巴瘤（central nervous system lymphoma，CNSL）和53例多形性胶质母细胞瘤病例，分析根据PET图像SUV值生成的参数图（SUV map）、用对侧正常皮质活动和正常脑平均值活动校准后的参数图，获得了以“灰度游程矩阵-游程长度非均匀性归一化（Gray Level Run Length Matrix_Run length non-uniformity normalized）”（AUC=0.998）为代表的13个影像组学特征，能比SUV_max更可靠地鉴别二者。

在与炎症性疾病的鉴别诊断方面，LOVINFOSSE等^［20］采集了在治疗前行¹⁸F-FDG PET/CT评估的169例结节病、140例HL和111例DLBCL的215个影像组学特征，结合临床数据、多种特征选择和机器学习方法构造模型并验证和比较，证明了通过影像组学鉴别结节病和淋巴瘤的可行性，且得出该方法能做出等效甚至优于医师判断的结论。此外，亦可考虑利用影像组学鉴别淋巴瘤与结核等感染性疾病。

HL根据细胞形态主要分为经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL，由于前者占比约90%，故影像组学相关研究往往依据经典型HL的数据集展开；经典型HL还可细分为4种亚型，但治疗方法相似、特点较为相近，在影像组学模型的预后预测研究中通常不进一步细分。

FROOD等^［21］对经典型HL的研究除了证明影像组学的预后预测价值，还比较了不同的图像分割方法和建模方法：相较于基于1.5×平均肝脏SUV的图像分割，固定阈值分割法可获得更稳健的组学特征，而逻辑回归中岭回归模型与其他6种模型（随机森林模型、k最近邻算法、单层感知器、多层感知器、高斯过程分类器和支持向量机）相比表现最优。

研究^［22］表明，肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和总病变糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）有助于对HL早期风险进行分级。基于此，MILGROM等^［23］从251例Ⅰ~Ⅱ期经典型HL的基线评估图像中提取特征，发现根据纵隔肿瘤的5个最具预测性的影像组学特征（SUV_max、体积、灰度共生矩阵相关的2个纹理特征和1个统计特征）所构建模型的AUC优于基于MTV、TLG的预后预测模型，这三者均明显优于基于常规参数SUV_max的模型。该结果提示影像组学模型在HL预后预测上具有优势。

也有研究^［24］认为利用MTV无法实现HL风险预测。该研究对42例HL治疗前PET图像特征的多变量Cox回归分析中，发现只有纹理特征强度不均匀性对总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）具有预测作用，SUV峰度对PFS具有预测作用，而MTV则不具有预测作用。但该研究样本量较小，在机器学习中容易出现过拟合等问题，其结论尚待进一步验证。

此外，由于HL的标准治疗效果较好，患者往往可获得较长的生存期，易于暴露出治疗的不良反应和远期影响，如博来霉素相关肺毒性导致的肺炎和肺纤维化。因此，影像组学除了用于预测生存期长短、是否进展为复发/难治性淋巴瘤，亦可考虑应用于预测治疗的不良反应，这也是预后预测的重要组成部分之一。

NHL亚型较多，可呈现不同的临床特点和影像学表现，对NHL的预后预测主要选择其中的某些亚型来进行。

在MCL的预后预测方面，MAYERHOEFER等^［25］在对107例MCL PET图像的研究中发现平均标准摄取值（SUV_mean）和反映糖代谢异质性的熵，对2年无事件生存率有显著预测作用：较高的SUV_mean与熵代表了较高的代谢风险，提示预后不良；加入MCL国际预后指标（international prognostic index，IPI）后构建的特征模型，其PFS预测效果最佳。此外，也有研究不纳入代谢参数，仅对基线CT图像进行影像组学分析和深度学习，该方法也可预测MCL的复发^［26］。由此可见，对于PET/CT这类多模态融合图像的数据集，尽管许多研究提示结合临床指标和融合图像的预测效果更好，但基于其中每一类图像分别建模比较仍有意义。例如验证PET/CT是否在淋巴瘤的各个应用场景都优于CT，进而界定其适用范围。

在对110例鼻型结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T cell lymphoma，ENKTL）病例PET图像的回顾性研究^［27］中，WANG等结合临床数据分别构建了基于影像组学特征的模型和基于常规测量值（主要包括SUV_max、MTV、TLG）的代谢模型，结果提示PET图像的影像组学模型可以预测ENKTL的预后，但在预测PFS和OS上C指数均小于代谢模型，提示其总体性能不如后者。该结果也侧面说明影像组学分析的结果未必在所有情况下都优于传统影像学参数。在已知某些常规参数具有重要诊断价值的情况下，验证影像组学模型的效能时也应考虑与常规参数模型进行比较。

对于占NHL高达30%~40%的亚型DLBCL，研究者尝试从代表性肿瘤部位或最大靶病变感兴趣体积（volume of interest，VOI）提取特征并单独分析，但结果不甚理想：PARVEZ等^［28］认为纹理特征不能预测淋巴瘤治疗反应；AIDE等^［29］则认为只有纹理特征“长区域高灰度强调（long-zone high-grey level emphasis）”与2年无事件生存率具有较好的相关性。后续多个研究者利用影像组学特征与实验室检查、IPI等临床数据结合来构造模型，结果提示具有综合性的模型更有利于完善DLBCL的风险分级^［30-33］。其中一项研究^［33］使用并比较了多种机器学习方法，发现结合临床和影像组学数据的岭回归模型是最优模型。ZHANG等^［34］从肿瘤代谢总体积（total metabolic tumor volume，TMTV）和最大病变代谢体积（metabolic bulk volume，MBV）2个VOI中提取影像组学特征，研究结果提示IPI和影像组学特征均为PFS和OS的独立预测因子，并据此构建了便于评价的混合列线图。

除了局部病灶的常规测量值和影像组学特征，表征肿瘤播散的影像组学特征，包括距离最远的2处病灶间距离（Dmax_patient）、主要病灶与距其最远病灶间距离（Dmax_bulk）、主要病灶与所有其他病灶间的距离之和（SPREAD_bulk）、某一处病灶与其他所有病灶间距离之和的最大值（SPREAD_patient）等，在DLBCL中也被证明具有一定的预后预测价值^［35-36］。COTTEREAU等^［35］发现Dmax_patient对DLBCL的PFS和OS有较强的预测能力，结合MTV构建的模型可使分期及风险分层更完善；而SPREAD_patient、SPREAD_bulk、空间分布信息、病灶数量与PFS显著相关。EERTINK等^［36］的研究除了提取形态、强度、纹理等常规影像组学特征，也量化了包括上述Dmax_patient、Dmax_bulk在内的共18个表征肿瘤播散的特征，在病灶或病例水平的12种病变选择组合下，对基于主要成分分析、随机森林模型等6种特征选择方法的结果进行比较，发现无论应用何种方法降维，权重最高的3个特征均为播散特征，而基于常规PET影像组学特征和播散特征的模型具有最高的预测价值（AUC 0.72~0.75）。

相同种类淋巴瘤的常用治疗方案往往为固定组合的一线化疗方案，单个类型淋巴瘤的预后预测与疗效预测可能在一定程度上存在完全或部分重合的关系。除了基于基线情况的预后预测，基于阶段性治疗前后建立的评价模型也值得细化，根据疾病进展分阶段地单独评估药物治疗的效果，有助于更有针对性地选择治疗方案。在这方面，目前已有相关研究^［37］采用Lugano分类法对伊布替尼治疗169例淋巴瘤（共2 441个病灶）的反应性进行评估，并从治疗前的PET/CT图像提取影像组学特征建立疗效预测模型，结果显示，影像组学模型预测伊布替尼疗效的AUC优于SUV_max、MTV、TLG及以上三者的复合模型，且在验证时显示出鲁棒性。基于其他药物或方案的疗效预测和评估模型有待进一步研究，特别是在淋巴瘤的免疫治疗中，因其多用于难治性淋巴瘤且价格相对昂贵，因此不断完善随访评估方法，采用因人制宜的效果预测，更利于对症下药、有效用药。

既往对淋巴瘤影像组学研究经验的总结、流程的完善及系统化，又为继续深入研究提供了便利和条件。算法的优化可节约人工图像分割的耗时，提高模型自动圈画和分析病灶的准确性，带动更深入和高效的研究，甚至推广到其他疾病的研究过程中，为其他相似研究提供一种参考。

在对于ENKTL的机器学习研究中，HU等^［38］使用生成对抗网络进行从粗到细的自动化病灶分割，在粗阶段通过神经网络提取包含病变的VOI，在精细阶段引入L1损失函数，通过对抗网络学习全局和局部特征。该模型比基于传统深度学习的分割模型更有效且稳定，同时利于工程师和临床医师进行后续优化和修订。GUO等^［39］研究的167个ENKTL病例中83例存在随访信息不足，他们为此开发了一种弱监督的深度学习（weakly supervised deep learning，WSDL）方法，不必舍弃生存数据不完整或缺失的病例，提高了数据的利用率。该研究首先用信息完整的数据训练深度卷积神经网络（deep convolutional neural network，DCNN）得到基线模型，再通过基线模型构建分类器为随访信息缺失的病例生成隐式标签，最后用全部数据重新训练DCNN。在同一测试集上，WSDL和传统深度学习模型的AUC分别为0.875 0和0.734 4，预测的灵敏度分别为87.50%和62.50%，特异度为83.33%和83.33%，准确率为85.00%和75.00%，均提示WSDL的预测效能优于后者。该研究对深度学习方法作了相应改进，减轻了脱落病例造成的影响，除了应用于淋巴瘤，对于其他肿瘤类似情形下机器学习的训练过程也具有参考价值。

¹⁸F-FDG PET/CT影像组学在淋巴瘤中的应用有着较为光明的前景。¹⁸F-FDG PET/CT影像组学通过将影像学特征与淋巴瘤的生物学、病理学和代谢状态联系起来，可提高临床对淋巴瘤的鉴别诊断能力，有助于对淋巴瘤的早期风险分级及预后预测，并为制定个体化淋巴瘤治疗方案提供依据。在影像组学研究中针对实际应用场景进行算法调整，也可提高该分析技术的效率和实际应用的稳定性。

淋巴瘤的影像组学研究还存在一些有待解决的问题。目前的影像组学研究以回顾性研究为主。但淋巴瘤具有异质性和转化为其他亚型的能力，在多数情况下难以判断淋巴瘤原发病灶；且通常临床仅对局部淋巴结或相对浅表的结外部位进行活检，从单个或少数部位获取病理信息，在回顾性研究中难以保证每处需研究的病灶都具有对应的病理结果，可能导致病例或VOI选择上的偏倚，同时也限制了基于影像组学鉴别淋巴瘤亚型的可信度。淋巴瘤领域的相关前瞻性研究或临床试验可能提供更详尽的临床数据和超指南范围的检查结果，更多基于这类数据集的影像组学分析和模型验证在将来仍可进一步完善。

另外，已有许多研究者提出特定淋巴瘤亚型中可存在特异分子表达和基因突变^［2］，因此将影像组学和基因组学相结合^［2，9］的淋巴瘤的影像基因组学可成为未来一个有潜力的研究方向。除了将基因检测和免疫组织化学检测结果作为临床病理数据构造预后预测模型，还可以进行影像组学特征与基因突变的相关性分析以构建多分类模型，进而通过影像结果对淋巴瘤进行无创的基因突变位点预测和辅助分析。

通过影像组学分析获得的模型要应用于实际，转化回临床，需要经过大样本研究和多中心验证，也需要跨学科合作提供技术和知识支撑。随着对¹⁸F-FDG PET/CT影像组学信息的挖掘、对计算机技术及算法的打磨、对基因及临床大数据的整合，淋巴瘤的诊断和治疗将逐步从宏观转变为微观，从粗放转变为精细，从而真正意义上实现精准医疗。