上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2024, 44(12): 1607-1614 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2024.12.015

综述

抗体药物偶联物在血液肿瘤中的临床应用研究进展

唐思洁,, 糜坚青,

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科，上海 200025

Clinical advances in antibody-drug conjugates for hematological malignancies

TANG Sijie,, MI Jianqing,

Department of Hematology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

通讯作者: 糜坚青，电子信箱：jianqingmi@shsmu.edu.cn。

编委: 瞿麟平

收稿日期: 2024-01-24   接受日期: 2024-02-08   网络出版日期: 2024-12-24

基金资助: 中德科学中心项目.  M-0337
上海市科学技术委员会科研计划项目.  23141903000

Corresponding authors: MI Jianqing, E-mail:jianqingmi@shsmu.edu.cn.

Received: 2024-01-24   Accepted: 2024-02-08   Online: 2024-12-24

作者简介 About authors

唐思洁（1997—），女，博士生；电子信箱：tangsj1116@163.com。 E-mail：tangsj1116@163.com。

摘要

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成的靶向治疗药物。ADC在进入体内后，与肿瘤特异性抗原结合，形成ADC-抗原复合物；复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞，经由内体-溶酶体途径连接子被切断，释放细胞毒药物，介导肿瘤细胞凋亡。ADC兼具单克隆抗体和细胞毒药物的双重优势，在发挥杀伤作用的同时减少了对正常细胞的损伤，因此具有更高的抗肿瘤效率。随着血液肿瘤的治疗逐渐进入靶向免疫治疗时代，ADC作为研究热点之一，展现出广阔的应用前景，但在药物研发和临床应用中也面临着许多挑战。目前已在国内上市的ADC有维布妥昔单抗（抗CD30）、奥加伊妥珠单抗（抗CD22）、维泊妥珠单抗（抗CD79B），在国外上市的还包括吉妥珠单抗（抗CD33）和朗妥昔单抗（抗CD19），它们均在临床应用中体现出良好的疗效和安全性。另外，还有针对CD123、CD19、CD20、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）、CD38等血液肿瘤不同靶点的ADC正在进行相应的临床研究，而全球在研的ADC已超过100种，期待未来能取得更多突破，进一步优化血液肿瘤的治疗策略。

关键词： 抗体药物偶联物 ; 淋巴瘤 ; 白血病 ; 靶向治疗

Abstract

An antibody-drug conjugate (ADC) is a targeted therapeutic drug composed of a monoclonal antibody linked to a small-molecule cytotoxic drug via a linker. Once administered, ADCs bind to tumor-specific antigens, forming ADC-antigen complexes, which are internalized through endocytosis. The linkers are then cleaved via endosomal-lysosome pathway and the cytotoxic drug is released, which induces apoptosis in the target cells. ADCs combine the advantages of monoclonal antibody drugs and cytotoxic drugs. They are able to reduce damage to normal cells while killing target cells, thus exhibiting higher anti-tumor efficiency. As the treatment of hematological malignancies gradually advances into the era of targeted immunotherapy, ADCs, as one of the hot spots, have shown broad prospects and also face many challenges in drug development and clinical application. Currently marketed ADCs in China include brentuximab vedotin (anti-CD30), inotuzumab ozogamicin (anti-CD22) and polatuzumab vedotin (anti-CD79B), while those marketed abroad include gemtuzumab ozogamicin (anti-CD33) and loncastuximab tesirine (anti-CD19), all demonstrating good efficacy and safety in clinical practice. Additionally, ADCs targeting different antigens such as CD123, CD19, CD20, receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1), and CD38 are undergoing clinical studies. Globally, there are over a hundred ADCs in development, and it is hoped that more breakthroughs will be achieved in the future to further optimize the treatment strategies for hematologic malignancies.

Keywords： antibody-drug conjugate (ADC) ; lymphoma ; leukemia ; targeted therapy

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唐思洁, 糜坚青. 抗体药物偶联物在血液肿瘤中的临床应用研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2024, 44(12): 1607-1614 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2024.12.015

TANG Sijie, MI Jianqing. Clinical advances in antibody-drug conjugates for hematological malignancies. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2024, 44(12): 1607-1614 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2024.12.015

早在20世纪初，德国科学家Paul EHRLICH就提出了“魔法子弹”的概念，希望能够设计出直接作用于目标的化合物，以达到治愈疾病的目的；以靶细胞特异性高表达的抗原作为靶点，是药物设计的关键［1］。至1975年，随着杂交瘤技术诞生，单克隆抗体的制备取得重大突破，使得肿瘤精准治疗逐渐成为现实；但单克隆抗体与传统化学治疗（化疗）相比，杀伤率较低。为克服这一问题，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的概念被提出。

ADC是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成的靶向治疗药物，兼具单克隆抗体的靶向性和细胞毒药物的杀伤作用。相较于传统的细胞毒药物，它能够特异性结合肿瘤细胞，在发挥杀伤作用的同时减少对正常细胞的损伤，具有更高的抗肿瘤效率。ADC的这一优势克服了传统化疗和单克隆抗体的局限性，因此在肿瘤治疗领域有着广阔的应用潜力，是目前的研究热点。

至2000年，吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）获批上市，成为首个问世的ADC，通过靶向CD33抗原治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia，AML）。血液肿瘤作为首个ADC选择的适应证，在ADC领域研究进展较快。全球范围内已上市的治疗血液肿瘤的ADC包括维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）、奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin，InO）、维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin，Pola）、GO和朗妥昔单抗（loncastuximab tesirine，Lonca），均在临床应用中展现出良好的效果。针对其他靶点，如CD123、CD20、CD38等，有一系列ADC正在研发中，有望进一步优化血液肿瘤的治疗策略。ADC在研发和临床应用中面临许多挑战，包括安全性、疗效、耐药等问题。本文对血液肿瘤ADC的临床研究进展进行系统阐述。

1 ADC概述

1.1 ADC的结构

ADC的结构可分为三部分：抗体、荷载和连接子。

抗体的选择一般采用IgG，它具有相对分子质量适中、亲和性高、半衰期长、渗透性高和制备较易的优点［2］。首选的亚型是IgG1，能提高抗体依赖细胞介导的细胞毒作用与补体依赖的细胞毒作用。IgG2和IgG4的Fc段活性较弱，若靶点并非肿瘤细胞特有，可采用以减少不良作用［3］。

ADC荷载，即细胞毒药物，是决定ADC疗效和安全性的重要部分。荷载需相对分子质量小且渗透性好，常采用DNA损伤药物如卡奇霉素，微管蛋白抑制剂如单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）［4］，另有拓扑异构酶1抑制剂、抗凋亡蛋白Bcl-xL抑制剂、RNA聚合酶抑制剂等［5］。

连接子的作用是偶联抗体和细胞毒性荷载，分为可裂解和不可裂解2种。连接子在血液中保持稳定，在ADC进入肿瘤细胞或转运至溶酶体时快速降解。可裂解连接子通常能发挥旁观者效应，更适用于实体瘤治疗；不可裂解连接子结构更稳定，在细胞外释放荷载少，靶向性更强［1］。

1.2 ADC的作用机制

ADC在进入体内后，抗体和肿瘤特异性抗原结合，形成ADC-抗原复合物，由受体介导的内吞作用将ADC内化，细胞通过内体-溶酶体途径使连接子断裂，释放荷载，后者破坏肿瘤细胞的DNA或细胞结构，介导靶细胞凋亡［1］。当荷载具有渗透性和跨膜性时，可诱发旁观者效应，改变肿瘤微环境，增强疗效［6］。

2 血液肿瘤ADC的临床应用

2.1 髓系肿瘤

2.1.1 抗CD33 ADC

CD33是髓系细胞分化抗原，在90%以上的AML患者中表达，是良好的治疗靶点。

（1） GO

GO是由靶向CD33单克隆抗体与卡奇霉素偶联而成的ADC，在2000年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准治疗CD33阳性的AML，是首个上市的ADC，但因疗效不理想、毒性较大，于2010年退市。

至2017年，基于ALFA-0701研究的良好结果，GO在调整剂量后重新获批。该研究对比了标准化疗（“7+3”方案）联合和不联合GO治疗初治AML患者的差异，将GO的剂量由9 mg/m2（第1、14日），下调至3 mg/m2（第1、4、7日）。结果显示：联合GO治疗可显著改善患者预后，2年无事件生存（event-free survival，EFS）率和无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率显著升高（EFS率：41% vs 17%，P=0.000 3；RFS率：50% vs 23%，P=0.000 3），2年总生存（overall survival，OS）率也升高（53% vs 42%，P= 0.036 8）［7］。一项meta分析［8］综合了5项临床试验中3 325例患者的数据，证实GO能减少复发、提高生存率。后续研究正在探索GO在不同类型AML中的疗效，及不同联合用药方案的结果。

（2） Vadastuximab talirine

是另一种抗CD33 ADC。在Ⅰ期单药治疗研究中，完全缓解伴或不伴血液学完全恢复（complete remission/complete remission with incomplete count recovery，CR/CRi）率为28%，主要不良反应为骨髓抑制、恶心、腹泻、乏力［9］。该药物因安全性问题止步于Ⅲ期临床。

2.1.2 抗CD123 ADC

CD123常表达于髓系干细胞，CD123高表达提示AML预后不良。IMGN632是靶向CD123的ADC。该药物的Ⅰ期临床研究纳入了74例AML患者，其中67例为复发或难治型（relapse/refractory，R/R）AML，单药治疗的CR率为5%，CRi率为12%，3%患者达到形态学无白血病状态，且安全性良好［10］。Ⅰb/Ⅱ期研究报道了IMGN632联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗R/R AML的结果，总体反应率（overall response rate，ORR）达55%，CR/CRi率达31%，严重不良事件主要是肺炎和发热性中性粒细胞减少症［11］。此三药联合方案在高危R/R AML患者中取得了51%的ORR和31%的CR/CRi率，且未观察到新增严重不良事件［12］。IMGN632耐受性良好，联合用药方案正在进一步探究中（NCT04086264）。

2.2 淋系肿瘤

2.2.1 抗CD22 ADC

CD22是一种特异表达于B细胞表面的唾液酸糖蛋白，在90%以上的急性B淋巴细胞白血病（B cell-acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）细胞上表达。CD22 ADC——InO由人源化IgG4κ抗体和卡奇霉素偶联而成，已获批适用于R/R B-ALL。

INO-VATE试验［13］对比了InO和标准化疗（standard of care，SoC）对R/R B-ALL患者的疗效和安全性，共纳入326例患者，1∶1随机分至InO组和SoC组，CR/CRi率分别为80.7%和29.4%（P<0.001），微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性率分别为78.4%和28.1%（P<0.001），提示InO能提高R/R B-ALL患者的缓解率和缓解深度。长期随访［14］显示，InO组和SoC组的中位缓解持续时间（duration of response，DoR）（5.4个月vs 4.2个月，P=0.007 1）、中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）（5.0个月vs 1.7个月，P<0.000 1）、中位OS（7.7个月vs 6.2个月，P=0.010 5）和2年OS率（22.8% vs 10.0%，HR=0.75）均提示了InO组患者生存的获益。肝脏毒性是InO组常见的不良事件（50.6%）。InO组14.0%（23/164）患者出现肝静脉阻塞症（hepatic veno-occlusive disease，VOD），而SoC组的发生率仅为2.1%；在后续接受移植的患者中，22.8%的InO组患者和8.6%的SoC组患者发生VOD；InO组中有5例患者死于VOD，而SoC组中无患者死于VOD。

一项Ⅱ期临床试验（NCT03460522）［15］评估了55岁以上、费城染色体（Ph）阴性、首次诊断为B-ALL的患者使用InO作为诱导治疗的结果。在43例可评估的患者中，中位年龄为64岁，CR/CRi率达100%，第2、第3周期用药后的MRD阴性率分别为53%和71%；中位随访2.7年，1年EFS率为88%，1年OS率为91%，3年EFS率为55%，3年OS率为73%。在InO联合mini-hyper-CVD方案治疗60岁以上、Ph阴性、首次诊断为B-ALL患者的Ⅱ期研究中，中位随访29个月，2年PFS率为59%［16］。此研究从第50例患者起探究加或不加贝林妥欧单抗（CD3-CD19双特异抗体）治疗的效果，中位随访98.2个月；在全部80例患者中，2年PFS率为58.2%，5年PFS率为44.0%，6例（8%）患者出现VOD，其中4例死亡［17］。这些结果验证了InO用于诱导治疗的可行性。

InO在已获得CR的B-ALL患者中亦有良好的应用前景。一项Ⅱ期试验（NCT03441061）［18］纳入了26例已获得CR但MRD阳性的患者，接受中位3个周期的InO用药，18例（69%）患者获得MRD阴性；中位随访24个月，2年RFS率为54%，2年OS率为60%。2例（8%）患者发生VOD，安全性良好。

一些研究在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）中也评估了InO的疗效，包括滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL），相关研究仍在进行中［19］。

2.2.2 抗CD30 ADC

BV由靶向CD30的单克隆抗体和MMAE构成，批准用于CD30阳性的淋巴瘤成人患者，包括R/R系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）和R/R经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）。

（1）BV在cHL中的临床应用

BV单药或联合治疗在R/R cHL患者中显示出良好的效果。BV单药二线治疗的Ⅱ期临床研究报告显示ORR达75%，CR率为43%，是桥接移植的有效方案［20］。BV联合化疗［如BV+苯达莫司汀、BV-ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案］可提高移植前的CR率和生存获益。BV联合纳武单抗治疗首次复发的cHL患者的ORR为85%，CR率为67%，中位随访34.3个月，3年PFS率和OS率分别为77%和93%，提示BV联合免疫检查点抑制剂对R/R cHL具有一定疗效［21］。部分患者经BV治疗获得CR后仍复发，接受BV再治疗的ORR可达60%，CR率达30%［22］，BV再治疗可作为姑息化疗的替代方案。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐BV联合AVD（阿霉素+长春碱类+达卡巴嗪）方案（BV+AVD）作为Ⅲ~Ⅳ期cHL患者的初始治疗，主要是基于Ⅲ期ECHELON-1研究的数据。该研究对比了ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱类+达卡巴嗪）方案治疗和BV+AVD治疗的结果，BV+AVD组的2年PFS率更高（82.1% vs 77.2%，HR=0.77；P=0.03）［23］。中位随访60.9个月，BV+AVD组的5年PFS率也更高（82.2% vs 75.3%，HR=0.681；P=0.002）［24］。中位随访73.0个月，BV+AVD组的OS显著改善，估计6年OS率为93.9%，高于ABVD组的89.4%（HR=0.59，P=0.009）［25］。

对复发风险较高的难治cHL患者，NCCN指南推荐在大剂量化疗和自体移植后采用BV单药维持治疗［26］。AETHERA Ⅲ期研究［27］显示，BV可显著延长PFS（HR=0.57）。长期随访的5年PFS率为59%，安慰剂组则为41%（HR=0.521），提示BV可带来长期获益［28］。

（2）BV在外周T细胞淋巴瘤中的临床应用

NCCN指南推荐BV联合CHP（环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）方案用于初治的ALCL或其他CD30阳性淋巴瘤患者，推荐BV作为R/R ALCL或其他CD30阳性淋巴瘤首选的二线用药［29］。Ⅲ期ECHELON-2研究验证了BV+CHP方案可显著改善初发CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）患者的PFS和OS；中位随访47.6个月的最终结果显示，BV+CHP组和CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）组的5年PFS率分别为51.4%和43.0%（HR=0.70），5年OS率分别为70.1%和61.0%（HR=0.72）［30］。BV对不同亚型和不同CD30表达水平的PTCL患者的疗效仍需探索。一项Ⅱ期研究正在探究BV+CHP治疗CD30表达低于10%的PTCL患者的效果和安全性（NCT04569032）。

（3）BV在其他淋巴瘤中的临床应用

BV在欧洲被批准用于接受过系统性治疗的CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤患者，在美国被批准用于接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和CD30阳性的蕈样真菌病患者。BV-R-CHP（BV+利妥昔单抗+CHP）方案治疗初发CD30阳性B-NHL的Ⅰ/Ⅱ期研究中，ORR达到100%，CR率为86%［31］。BV+苯达莫司汀治疗R/R FL患者的Ⅱ期研究正在招募中（NCT04587687）。BV在CD30表达阳性的不同淋巴瘤中的应用有待进一步的探索。

2.2.3 抗CD79B ADC

CD79B是B细胞受体的组成部分，在超过90%的B-NHL中表达，是治疗的可靠靶点。

（1） Pola

Pola是首款针对CD79B的ADC，由靶向CD79B的重组人源化IgG1单抗和MMAE通过可裂解连接子组成，获批用于初治或R/R DLBCL。

Pola单药治疗R/R DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的安全性在一项Ⅰ期研究［32］中得到了验证（NCT01290549），不良反应主要是血液学毒性和周围神经病变。SEHN等［33］发表了一项Pola治疗R/R DLBCL的Ⅰb/Ⅱ期研究，80例不适合自体移植的R/R DLBCL患者被随机分配至Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）治疗组和BR治疗组，Pola-BR组的CR率和PFS显著提高（CR率：40% vs 17.5%；中位PFS：9.5个月vs 3.7个月），中位OS由4.7个月延长至12.4个月。Pola+BR组的周围神经病变不良反应多为1~2级且经治疗可好转，整体安全性良好。

基于POLARIX Ⅲ期研究［34］的数据，Pola获批用于DLBCL的一线治疗。该研究纳入了440例使用Pola-R-CHP和439例使用R-CHOP的初治DLBLC患者，中位随访28.2个月，Pola-R-CHP组的2年PFS率更高（76.7% vs 72.6%），疾病进展、复发和死亡的风险下降27%。Pola-R-CHP与R-CHOP的安全性一致，Pola替换长春新碱未导致不良事件增加。在亚洲人群中也得到了相同的结论［35］。

Pola联合化疗、免疫治疗或双特异抗体药物的方案正在探索中，Pola用于其他类型NHL的评估也正在进行中。

（2） Iladatuzumab vedotin（DCDS0780A）

该药由靶向CD79B的重组人源化IgG1单抗与MMAE通过THIOMAB定点偶联技术连接而成。其Ⅰ期剂量递增研究［36］纳入了60例R/R B-NHL和CLL患者，51例接受单药治疗，9例联合利妥昔单抗治疗，ORR为47%，CR率为28%，PR率为18%，中位DoR为15.2个月。药物相关不良事件发生率为90%，包括视物模糊、角膜沉积、血液毒性和周围神经病变。受眼毒性的限制，目前尚无法扩大治疗指数，待后续研究。

2.2.4 抗CD19 ADC

CD19在B淋巴肿瘤细胞表面广泛表达，是抗B细胞肿瘤的重要靶点。Lonca由靶向CD19单克隆抗体与吡咯并苯二氮杂二聚体细胞毒素偶联而成，获美国FDA批准用于治疗二线以上的R/R DLBCL成人患者，已在中国申报上市。

研究［37］证实了Lonca单药治疗R/R B-NHL的疗效和安全性。在183例接受Lonca的R/R B-NHL患者中，ORR达45.6%，CR率为26.7%；其中DLBCL患者、MCL患者和FL患者的ORR分别为42.3%、46.7%和78.6%。整体的中位DoR为5.4个月，中位PFS为3.1个月，中位OS为8.3个月。主要不良反应为血液学毒性、乏力、恶心、水肿和肝酶异常，严重不良反应包括血液学毒性、谷氨酰转移酶升高、碱性磷酸酶升高和疾病进展等。在Ⅱ期、单臂LOTIS-2研究［38］中，纳入了145例接受过至少二线系统治疗的R/R DLBCL患者，给予Lonca单药治疗，中位随访7.8个月，ORR达48.3%，1年EFS率为44%，2年EFS率为31%，中位OS为9.5个月，中位PFS为4.9个月。常见不良事件为血液毒性和肝酶异常，未发生Lonca相关死亡。13例DLBCL患者为嵌合抗原受体T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）后复发，46%对Lonca治疗有反应，2例获得CR，对于靶向CD19 CAR-T治疗失败但CD19仍表达的DLBCL患者，Lonca也是治疗的选择。

Lonca联合用药的一系列研究正在开展。Ⅰ期LOTIS-3研究［39］评估了Lonca联合伊布替尼治疗NHL的效果，整体ORR达57.1％，CR率达34.3％，且安全性较好。LONCA+R方案在Ⅲ期LOTIS-5研究［40］的结果显示，整体ORR达80%，其中50%为CR，中位DoR为8.0个月，中位PFS为8.3个月。Lonca联合其他药物治疗B-NHL的LOTIS-7研究（NCT04970901）正在进行中。

2.2.5 其他在研的淋系肿瘤ADC

针对其他靶点，有一系列在研ADC，以下列举较为受关注的靶点及药物。

（1）抗CD20 ADC

MT-3724的Ⅰ期研究［41］（NCT02361346）评估了单药治疗R/R B-NHL的效果和安全性，ORR为21.7%，常见不良反应为水肿、腹泻、乏力和肌肉疼痛。Ⅱa期研究［42］探究了MT-3724联合吉西他滨和奥沙利铂治疗R/R DLBCL患者的效果和安全性，ORR达到85.7%，12个月OS率达到71.5%，2例患者发生毛细血管渗漏综合征；此研究样本量较小，待进一步验证。

（2）抗受体酪氨酸激酶样孤儿受体1 ADC

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，高表达于多种恶性肿瘤。抗ROR1 ADC——VLS-101的Ⅰ期临床试验［43］显示，在R/R NHL患者中ORR达47%，20% MCL患者和40% DLBCL患者达到CR。有关VLS-101单药治疗和联合用药的研究正在进行中。

（3）抗CD70 ADC

SGN-CD70A的Ⅰ期研究因血小板减少多发而受到限制［44］。MDX-1203的Ⅰ期临床试验因疗效不佳被中止。SGN-75的Ⅰ期研究因毒性过大被停止［45］。降低毒性是抗CD70 ADC研发的重要挑战。

（4）其他治疗靶点

还包括CD25、CD74、CD37，相关研究仍处于早期阶段。

2.3 浆细胞肿瘤

2.3.1 抗B细胞成熟抗原ADC

B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）调控B细胞增殖、成熟、向浆细胞分化，是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）治疗的靶点。

（1）玛贝兰妥单抗（belantamab mafodotin，Belamaf）

在Ⅰ期DREAMM-1研究［46］的剂量扩展期，Belamaf在R/R MM患者中的ORR达60%，常见不良反应为角膜毒性，严重不良事件主要为血小板减少和贫血。Ⅱ期DREAMM-2研究［47］纳入了196例R/R MM患者，随机分至2.5 mg/kg和3.4 mg/kg剂量组，2组ORR分别为31%和34%，常见的严重不良事件为角膜疾病和血液毒性。后续随访进一步验证了其疗效和安全性，因此美国FDA在2020年加速批准Belamaf单药治疗4线以上的R/R MM患者。在Ⅲ期DREAMM-3研究［48］中，比较了Belamaf单药治疗和泊马度胺联合小剂量地塞米松治疗的结果，无新增不良事件，但未观察到PFS的获益，因此取消上市，进一步行临床试验探索。

后续DREAMM-7临床研究［49］比较了BVd（Belamaf+硼替佐米+地塞米松）联合方案和DVd（达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松）联合方案治疗R/R MM患者的PFS，中位随访28.2个月，BVd组的中位PFS为36.6个月，显著优于DVd组的13.4个月（HR=0.41）。BVd组的眼不良事件较DVd组更常见（79% vs 29%），但经剂量调整后大部分能够缓解。DREAMM-8临床研究［50］比较了BPd（Belamaf+泊马度胺+地塞米松）联合方案和PVd（泊马度胺+硼替佐米+地塞米松）联合方案治疗来那度胺经治的R/R MM患者的效果，中位随访21.8个月，BPd组的12个月PFS为71%，显著高于PVd组的51%（HR=0.52），OS仍在随访中。基于DREAMM-7和DREAMM-8的良好结果，Belamaf在2024年重新提交了上市申请。

（2） AMG 224

Ⅰ期临床研究（NCT02561962）［51］中，整体ORR为23%，在剂量爬坡阶段的中位DoR为14.7个月，最常见的严重不良反应为血小板减少，30%患者发生眼不良事件。由于视力损害的不良反应，Ⅱ期临床试验已被停止。

（3）其他抗BCMA ADC

有MEDI2228、HDP-101、CC-99712等。MEDI2228因视力损害停止开发。HDP-101和CC-99712的研究尚处在早期。视力损害是抗BCMA ADC需要克服的主要问题。

2.3.2 抗CD38 ADC
（1） STI-6129

在临床前研究中未观察到明显神经毒性和眼毒性，正在开展Ⅰ/Ⅱ期研究［52］。

（2） MT-0169

在临床前研究中展现出较强的细胞毒性，Ⅰ期临床试验正在招募R/R MM患者（NCT04017130），评估疗效、安全性等数据。

（3） TAK-573

正在进行的治疗R/R MM的Ⅰ/Ⅱ期临床研究［53］中，目前观察到的3~4级不良反应主要为血液毒性，ORR达40%，中位PFS为6个月，中位DoR未达到。进一步研究正在开展。

2.3.3 其他在研的治疗MM ADC

其他治疗靶点还包括G蛋白偶联受体家族C组5成员D（G protein-coupled receptor，family C，group 5，member D，GPRC5D）、CD138、CD307等，有待继续研究。

3 结语

ADC兼具单抗和细胞毒药物的双重优势，是肿瘤免疫靶向治疗的研究热点。相较于CAR-T和双特异抗体，其使用更便捷，疗效不依赖T细胞功能。目前，ADC面临的挑战主要包括药代动力学特征难以把握、疗效优势不足、安全性不理想和耐药的产生。除了对现有ADC的进一步评估，新一代ADC的研发提出了一系列策略以克服这些问题，如选择突变蛋白作为靶点、研发双特异性ADC、使用不同荷载等。已上市的ADC展现了良好的临床应用价值，而全球在研的ADC超过100种，期待未来能取得更多突破，进一步优化血液肿瘤治疗的策略。

作者贡献声明

唐思洁负责选题设计、文献检索和论文写作；糜坚青负责论文修改。两位作者均阅读并同意最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

The topic selection and design was carried out by TANG Sijie. The study information was retrieved by TANG Sijie. The manuscript was written by TANG Sijie and revised by MI Jianqing. Both authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益冲突声明

两位作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

Both authors disclose no relevant conflict of interests.

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