上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2024, 44(12): 1615-1620 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2024.12.016

综述

hnRNPH1在肿瘤生长和转移中作用的研究进展

张宗稳,, 冯莉, 范志松,

河北医科大学第四医院肿瘤内科，石家庄 050011

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H1 and its function in tumor development and metastasis

ZHANG Zongwen,, FENG Li, FAN Zhisong,

Department of Oncology, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China

通讯作者: 范志松，电子信箱：fanzs@hebmu.edu.cn。

编委: 吴洋

收稿日期: 2024-01-30   接受日期: 2024-06-28   网络出版日期: 2024-12-28

基金资助: 河北省自然科学基金精准医学联合基金培育项目.  H2022206523

Corresponding authors: FAN Zhisong，E-mail：fanzs@hebmu.edu.cn.

Received: 2024-01-30   Accepted: 2024-06-28   Online: 2024-12-28

作者简介 About authors

张宗稳（1999—），男，硕士生；电子信箱：943917957@qq.com。 E-mail：943917957@qq.com。

摘要

核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNP）与核不均一RNA（heterogenous nuclear RNA，hnRNA）结合并形成复合物，参与调控RNA的剪接和转运。hnRNPH1属于hnRNP家族的一员，在神经系统和生殖系统的发育等生理过程中发挥重要的作用。hnRNPH1在多种肿瘤组织和肿瘤细胞中高表达，且其高表达与患者预后不良相关。hnRNPH1通过调控基因的可变剪接、调控基因的表达、与其他基因形成融合基因、参与表观遗传调控等作用，促进肿瘤细胞的生长和转移。近年来研究显示，hnRNPH1可作为部分肿瘤的潜在生物标志物，以其为靶点的靶向药物已在黑色素瘤小鼠模型中取得初步疗效。该文对hnRNPH1在恶性肿瘤发生和发展过程中发挥的作用及其研究进展进行综述。

关键词： hnRNPH1 ; 肿瘤 ; 基因 ; lncRNA ; miRNA ; 可变剪接

Abstract

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) and heterogeneous nuclear RNA (hnRNA) form complexes that regulate RNA splicing and transportation. hnRNPH1 is a member of the hnRNP family of proteins and plays an important role in physiological processes, including embryonic development of the nervous and reproductive systems. hnRNPH1 is highly expressed in various tumor tissues and tumor cells, and its overexpression correlates with poor prognosis in patients. hnRNPH1 enhances tumor cell proliferation and metastasis through the regulation of alternative splicing of genes, modulation of gene expression, formation of fusion genes with other genes, and involvement in epigenetic regulation.Recent studies have shown that hnRNPH1 could serve as a potential biomarker for certain tumors, and hnRNPH1-targeting drugs show preliminary efficacy in a mouse model of melanoma. This article reviews the role and research progress of hnRNPH1 in the initiation and progression of malignant tumors.

Keywords： hnRNPH1 ; tumor ; gene ; lncRNA ; miRNA ; alternative splicing

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本文引用格式

张宗稳, 冯莉, 范志松. hnRNPH1在肿瘤生长和转移中作用的研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2024, 44(12): 1615-1620 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2024.12.016

ZHANG Zongwen, FENG Li, FAN Zhisong. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H1 and its function in tumor development and metastasis. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2024, 44(12): 1615-1620 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2024.12.016

核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNP）是高等真核生物体内含量最高的，结合在核不均一RNA（heterogenous nuclear RNA，hnRNA）上的一类核蛋白质，一般分布于细胞核内［1］。hnRNP家族包括hnRNP A~U等30余种蛋白质［2］。hnRNA是指在转录过程中生成的包含完整转录序列的原始RNA，是mRNA的前体，包括内含子和外显子［3］。hnRNP与hnRNA相结合并形成复合物，参与调控RNA的剪接和转运［4］。在hnRNA剪接过程中，hnRNP与剪接体及hnRNA结合，将hnRNA中的内含子去除，并将外显子连接起来，形成成熟的mRNA［5］。大多数的hnRNP分布于细胞核中，在核定位信号的辅助下，hnRNP与mRNA复合物通过核孔复合体转移到细胞质中，从而进行后续的翻译过程［6］。hnRNPH是由不同基因编码的hnRNP组成的亚家族，包括hnRNPH1、hnRNPH2、hnRNPH3等［5］。hnRNPH1作为hnRNP家族中一员，在多种肿瘤发生和发展过程中发挥重要作用。本文就hnRNPH1在恶性肿瘤中的研究进展进行综述。

1 hnRNPH1的结构和功能

在hnRNP中通常可以发现3种独特的RNA结合结构域（RNA-binding domain，RBD），分别为RNA识别基序（RNA recognition motif，RRM）、KH结构域以及构成RGG盒的富含甘氨酸结构域。RRM结构域是蛋白质基序中最常见的元件之一，由90~100个氨基酸组成，0.5%~1%的人类基因包含RRM［7］。hnRNPH家族中的RRM因缺少了正电荷及保守的芳香族氨基酸残基被命名为准RNA识别基序（quasi-RRM，qRRM），qRRM决定hnRNPH家族与RNA的识别位点及作用方式［5］。hnRNPH蛋白具有模块化和高度保守的结构，包括2个富含甘氨酸的辅助结构域和2个或3个重复的qRRM［8］。hnRNPH成员通过与多聚腺苷酸化位点附近富含G的内含子和外显子序列结合，调控靶基因可变剪接［5］。hnRNPH1为hnRNPH家族中的一员，含有3个qRRM以及2个富含甘氨酸结构域［5］。hnRNPH1的qRRM作用于RNA剪接位点附近的G-四链体以调控可变剪接［9］。此外，与hnRNP家族的其他成员相比，hnRNPH1的qRRM1与qRRM2之间存在脯氨酸，使hnRNPH1的蛋白质结构更加紧凑，更有助于qRRM与RNA的G-四链体结合［5］。

hnRNPH1对 mRNA的调控作用取决于其结合部位［10］。目前大多数研究显示，hnRNPH1可通过结合剪接沉默子抑制基因外显子的表达［11］；但也有部分研究显示，hnRNPH1可以通过结合内含子促进基因外显子的表达［12］。hnRNPH1在神经系统和生殖系统的发育过程中发挥着重要的作用［13-16］。神经元是一种在细胞分裂后依赖于RNA表达而发挥功能的细胞，RNA结合蛋白在神经元RNA的代谢中起到重要作用，其功能失调会对神经元产生显著的影响［13］。hnRNPH1蛋白通过结合端粒重复序列结合因子2 （telomeric repeat-binding factor 2，TRF2）mRNA的7号外显子，抑制TRF2蛋白短型异构体的生成［14-15］。在神经系统的发育过程中，TRF2蛋白短型异构体通过与抑制元件-1沉默转录因子（repressor element-1 silencing transcription factor，REST）结合，导致细胞质中REST失活，进而诱导神经元的分化［14］。当hnRNPH1表达水平降低时，TRF2 蛋白短型异构体水平升高，REST失活增加，促进了神经元的分化［14-15］。因此，hnRNPH1的功能失调，可能是导致神经系统发育障碍的要素之一［13］。此外，在小鼠精子发生过程中，支持细胞中hnRNPH1表达降低会导致血睾屏障功能障碍、精子减数分裂延迟、精子凋亡数量增加以及精子脱落，最终导致小鼠不育［16］。

2 hnRNPH1在肿瘤中的表达及其与临床病理特征的关系

通过对TCGA数据库进行泛癌种分析发现，胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌及肾透明细胞癌中均存在hnRNPH1基因高表达，并且在胃癌、肝癌、结直肠癌及前列腺癌中hnRNPH1高表达常提示患者预后不良［17-20］。在胃癌组织中，hnRNPH1 mRNA高表达与肿瘤TNM分期呈正相关［17］。hnRNPH1高表达胃癌患者术后总生存期（overall survival，OS）为25.1个月，显著低于hnRNPH1低表达患者35.9个月的OS［17］。在肝细胞癌患者中，患者外周血血清外泌体中hnRNPH1 mRNA的含量与患者Child-Pugh分级、门静脉癌栓、淋巴结转移及TNM分期呈正相关，与患者的OS呈负相关［18］。因此，血清外泌体中hnRNPH1 mRNA可能是预测肝细胞癌患者疾病预后的潜在标志物。有研究［19］显示，结直肠癌组织中hnRNPH1 mRNA和蛋白表达水平较癌旁组织明显升高。在前列腺癌组织中，hnRNPH1 mRNA表达水平显著高于正常前列腺组织，且在高Gleason评分或出现肿瘤外侵的前列腺癌组织中升高更为明显，提示hnRNPH1与前列腺癌的发生和发展密切相关［20］。雄激素受体（androgen receptor，AR）和异构体AR-V7参与前列腺癌的发生和发展，抑制前列腺癌细胞中 hnRNPH1表达可显著降低AR-FL和AR-V7 mRNA表达水平，从而抑制前列腺癌细胞的生长，因此，hnRNPH1为前列腺癌治疗的潜在靶点［20］。

3 hnRNPH1促进肿瘤生长和转移的机制

3.1 调控基因的可变剪接

hnRNPH1参与调控多种基因的可变剪接［20-31］。在肝癌细胞中，hnRNPH1参与调控己酮糖磷酸激酶（ketohexokinase，KHK）基因的差异性剪接，使高活性的KHK-C表达降低，而低活性的KHK-A表达增多，进而影响KHK蛋白的活性，导致细胞内果糖代谢速率和活性氧水平显著降低，从而促进肝癌的生长［21］。此外，KHK-A作为一类蛋白激酶，能够介导磷酸核糖焦磷酸合成酶1（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1，PRPS1）的磷酸化，促进磷酸戊糖途径依赖的核苷酸合成，从而促进肝细胞癌的增殖［21］。泛素特异性肽酶36（ubiquitin specific peptidase 36，USP36）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中表达上调，USP36过表达促进NSCLC细胞增殖，抑制其凋亡［22］。上调USP36的表达，可稳定c-MYC蛋白，从而使c-MYC下游的hnRNPH1表达上调，高表达的hnRNPH1使高活性的KHK-C表达降低，而低活性的KHK-A表达升高，从而促进NSCLC的发生和发展［22］。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因扩增与否影响乳腺癌患者的治疗和预后，其异构体种类也与乳腺癌恶性程度密切相关。目前，已经鉴定的HER2基因剪接异构体包括Δ16HER2、p100和herstatin［23］。Δ16HER2具有高度的致瘤性，并与肿瘤侵袭性及转移性增强相关；p100和herstatin可以抑制肿瘤细胞的增殖［23］。hnRNPH1参与了HER2基因多种剪接异构体的生成过程［23］。沉默hnRNPH1基因后，Δ16HER2的表达水平上升，促进了乳腺癌细胞的增殖［23］。

泛醌氧化还原酶位于线粒体内膜，具有 NADH 脱氢酶活性和氧化还原酶活性；其将电子从NADH转移到泛醌，有助于线粒体中能量的产生［24］。泛醌氧化还原酶亚基B11（NADH :ubiquinone oxidoreductase subunit B11，NDUFB11）基因编码的蛋白质是泛醌氧化还原酶的一个亚基，该蛋白质具有多种可变剪接异构体［24-25］。在神经母细胞瘤细胞中，hnRNPH1蛋白可以调控NDUFB11可变剪接的种类［25］。下调hnRNPH1蛋白表达水平，可以提高NDUFB11基因长转录本的表达，改变NDUFB11基因的长转录本及短转录本的比例，导致神经母细胞瘤细胞的凋亡［25］。

蛋白精氨酸甲基转移酶5（protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）是一种表观遗传调节因子，可通过甲基化精氨酸残基来调节细胞增殖和凋亡［26］。hnRNPH1通过可变剪接调节PRMT5表达的亚型。当hnRNPH1沉默时，PRMT5-ISO5亚型的表达降低，肝癌细胞对放射线的敏感性随之降低［27］。

长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA，没有编码蛋白质的功能，但在调节mRNA的稳定性、翻译和信号转导等方面发挥着重要作用［28］。在肿瘤细胞中，lncRNA的异常表达与肿瘤的增殖进展有关。lncRNA AK126420在有淋巴结转移患者胃癌组织中的表达水平，与无淋巴结转移患者的胃癌组织相比，明显升高［17］。hnRNPH1通过与lncRNA AK126420结合形成复合体，共同调控巨噬细胞刺激蛋白受体（recepteur d'origine nantais，RON）hnRNA的可变剪接，使RON活化变体Δ165的表达上调，进而激活生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2）及其下游靶基因，促进胃癌细胞的浸润和转移［17］。另有研究发现，过表达胃癌中的lncRNA00162，可增加hnRNPH1的剪切活性，导致BCL-2蛋白家族的BCL-x蛋白不同剪接异构体的数量发生变化［29］。其中，抗凋亡剪接异构体BCL-xL的生成减少，促凋亡异构体BCL-xS的生成增加，促进肿瘤细胞凋亡，同时促进阿扎胞苷诱发的细胞周期阻滞［29］。

微小RNA（microRNA，miRNA）是调控基因表达的短链RNA分子，由初始的微小RNA（pri-miRNA）经过加工步骤形成，包含约22个核苷酸，在肿瘤形成、生长和转移中具有重要作用［30］。hnRNPH1通过结合pri-miRNA形成RNA-蛋白质复合物，促进下游miRNA的加工［31］。YANG等［20］研究人员发现，在前列腺癌中，hnRNPH1在表达AR的前列腺癌细胞中异常高表达，而在不表达AR的前列腺癌细胞中不表达，提示其与前列腺癌的AR表达具有相关性。hnRNPH1以激素依赖型方式和非依赖型方式结合AR基因［20］。miRNA-212通过结合hnRNPH1抑制hnRNPH1过表达，导致前列腺癌细胞中AR-FL转录本及其AR-V7转录本的表达下调，增加前列腺癌细胞对比卡鲁胺治疗的敏感性并抑制前列腺癌的进展［20］。

3.2 调控基因的表达

hnRNPH1通过调控基因表达影响细胞功能［32-38］。细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）是肿瘤免疫治疗中的重要靶点［32］。MINEO等［33］研究人员发现，活化的T细胞释放γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）时，会刺激肿瘤细胞产生一种依赖IFN刺激的来自PD-L1基因座的lncRNA——命名为INCR1（interferon-stimulated non-coding RNA1）。hnRNPH1与PD-L1 mRNA结合后，可以抑制PD-L1的表达。而hnRNPH1与INCR1有很强的亲和力，两者结合后抑制了hnRNPH1与PD-L1 mRNA的结合，使得细胞膜上PD-L1蛋白的表达升高，从而使肿瘤细胞能够逃避细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的杀伤。

髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）为儿童最常见的脑恶性肿瘤，根据肿瘤起源细胞可分为4个亚型，分别为WNT活化型、SHH活化型、Group3型和Group4型。来源于神经祖细胞的Group3型的患者预后最差，过渡性小脑祖细胞（transitional cerebellar progenitor，TCP）为G3-MB的起源细胞。在TCP样细胞中，存在hnRNPH1高表达，其高表达可以激活原癌基因MYC，进而使TCP样细胞恶变，导致G3-MB的发生［34］；当下调hnRNPH1表达后，MYC表达水平大幅降低，从而抑制肿瘤细胞的生长［34］。

鞘醇-1-磷酸裂解酶1（sphingosine-1-phosphate lyase 1，SGPL1）具有促进肿瘤细胞增殖的功能。在结直肠癌细胞中，hnRNPH1通过直接结合SGPL1 mRNA，维持其稳定性，抑制p53磷酸化，促进结直肠癌细胞的生长；而在正常结直肠细胞中，并未发现hnRNPH1对SGPL1的调控作用［35］。

除了对普通基因表达的调控，hnRNPH1还可对融合基因进行调控［36-38］。尤因肉瘤（Ewing sarcoma，EWS）是一种好发于儿童和年轻人的骨肿瘤，约85%的尤因肉瘤在第22号染色体会出现易位突变，形成EWS-FLI1融合基因［36］。hnRNPH1通过抑制EWS-FLI1融合基因8号外显子的转录，防止终止密码子提前出现，从而使该融合基因表达生成的蛋白质具有生物活性，促进尤因肉瘤的生长［37］。

大部分的腺泡型横纹肌肉瘤存在PAX-FOXO1融合基因，该融合基因为横纹肌肉瘤细胞的驱动基因［38］。PAX-FOXO1融合基因表达蛋白和hnRNPH1共同调控Rho型GTP酶激活蛋白15（Rho GTPase activating protein 15，ARHGAP15）、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白类似蛋白1（secreted protein acidic and rich in cysteine Like 1，SPARCL1）等基因表达，提示hnRNPH1在调控横纹肌肉瘤细胞生长中发挥重要作用［38］。研究还显示，hnRNPH1 mRNA及蛋白在多种横纹肌肉瘤细胞系中均存在高表达［38］。下调hnRNPH1基因表达后，细胞内周期蛋白依赖激酶2/4/6（cyclin-dependent kinase 2/4/6，CDK2/4/6）mRNA及蛋白表达水平下降，引起细胞周期阻滞，导致横纹肌肉瘤细胞的凋亡［38］。同时研究［38］发现，在下调hnRNPH1基因表达后表达上调的基因，与细胞G1期阻滞后表达下调的基因类型高度相似，提示hnRNPH1调控的基因与细胞周期密切相关。

3.3 与其他基因形成融合基因

hnRNPH1除了能够调控部分融合基因外，其基因本身也能与其他基因形成融合基因［5，39］。在儿童的急性T淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病和急性前体B淋巴细胞白血病中发现，hnRNPH1可分别与组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L辅助因子（histone lysine methyltransferase DOT1L cofactor，MLLT10）、成红细胞转化特异性转录因子（erythroblast transformation-specific transcriptions factors，ERG）以及肌细胞增强因子2D（myocyte enhancer factor 2D，MEF2D）形成融合基因［5］。其中，存在hnRNPH1-MEF2D融合基因的白血病细胞具有异常表达CD5抗原、高表达GATA结合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）等独特的生物学特征［39］。该类白血病患者的5年无事件生存率及5年总生存率均为50%，显著低于其他类型急性B淋巴细胞白血病患者［39］。

3.4 参与表观遗传调控

通过表观遗传调控，hnRNPH1可以调控其他基因表达，也可被其他基因所调控，进而影响细胞功能［40-44］。在卵巢癌细胞中，hnRNPH1通过与lncRNA00662结合，稳定其结构，发挥lncRNA00662抑制具有抗凋亡特性的葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）泛素化和降解的功能，从而激活p38/MAPK信号通路，促进卵巢癌细胞的生长与转移［40］。

假基因广泛存在于真核生物的多基因家族中，是基因组在进化过程中形成的无功能残留物，与正常基因结构相似，但是丧失了正常基因的功能，一般情况下不被转录［41］。近年来，研究［42-43］发现假基因不仅可以被转录，也可参与肿瘤的生长，但其具体机制尚未明确。hnRNPH1多定位于细胞核，亦可定位于细胞质，假基因PRELID1P6可以与hnRNPH1直接结合，稳定hnRNPH1蛋白结构，使hnRNPH1更倾向定位于细胞核，避免其被泛素化降解，从而增加TRF2的表达，激活Akt/mTOR信号通路，促进脑胶质瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡［44］。

4 结语与展望

既往由于蛋白质和 RNA 之间复杂的相互作用，限制了特定RNA结合蛋白抑制剂的发现。近年来，针对选择性剪接的RNA结合蛋白抑制剂已被证明具有潜在的临床应用价值，使得破坏RNA-蛋白质网络有望成为癌症治疗的新途径［45］。hnRNPH1在多种肿瘤组织和肿瘤细胞中高表达，通过多种方式调控基因表达和蛋白质功能，促进肿瘤的生长和转移。hnRNPH1作为RNA-蛋白质网络调控中的关键基因之一，可作为肿瘤治疗药物的作用靶点。针对hnRNPH1蛋白的抑制剂已经在BRAF突变黑色素瘤异种移植瘤小鼠模型中显示出与维莫非尼疗效相当的抑瘤作用，初步展现出潜在的临床应用价值［46］。相信随着药物研究的不断进步，靶向hnRNPH1的药物有望成为治疗癌症的新方向。目前，针对hnRNPH1结构的研究有限，其调控RNA剪接的具体机制亦不明确。深入研究其结构及相互作用因子，将有助于明确其调控机制，揭示新的治疗靶点。

作者贡献声明

张宗稳、冯莉参与论文资料整理，张宗稳、范志松参与论文撰写及修改。所有作者均阅读并同意最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

The data for the manuscript were organized by ZHANG Zongwen and FENG Li. And the manuscript was drafted and revised by ZHANG Zongwen and FAN Zhisong. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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