慢性粒‒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一种恶性造血干细胞疾病，具有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的特点。10%~20%的MDS/MPN与系统性炎症和自身免疫性疾病存在相关性，其中包括免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）^［1］。本文报道了1例CMML合并ITP的罕见病例，通过应用维奈克拉联合瑞帕妥单抗（一种抗CD20单克隆抗体）及海曲泊帕的治疗策略，CMML达到骨髓缓解并且ITP达到完全反应。

患者，女，81岁。2020年7月，患者因“皮肤瘀点瘀斑2周”于上海交通大学医学院附属新华医院血液科就诊。予骨髓穿刺、外周血检测，以及腹部B超检查，结果示血小板计数仅为9.00×10⁹/L，且骨髓中巨核细胞成熟障碍。排除其他继发血小板减低因素后，诊断为ITP。患者血小板计数低于30.00×10⁹/L，有高危出血风险，因此启动静脉输注甲泼尼龙、免疫球蛋白、重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、血小板等治疗后，患者血小板升至正常。ITP确诊2年后，随访时发现患者白细胞计数升高（20.50×10⁹/L）、单核细胞比例升高（22%）。骨髓穿刺结果显示：骨髓原始细胞比例为2%，幼单核细胞比例为1%，单核细胞比例为22%。骨髓病理结果提示：骨髓造血组织明显活跃，粒系、巨核系增生活跃，红系增生相对减退；粒系中晚幼及成熟阶段粒细胞多见，部分呈单核样细胞。染色体检测提示正常核型，荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测无明显异常，分子病理检测显示ABL1基因未检测到变异，ASXL1、NRAS、TET2等基因检测到突变。综上，诊断为CMML，按照WHO（2021）分型标准^［2］为CMML-1型，根据结合分子特征的CMML特异性预后评分系统（CMML-specific prognostic scoring system with molecular features，CPSS-Mol）模型^［3］为中危-2型。患者确诊CMML后，定期随访。血常规检测提示：单核细胞计数持续升高，且血小板进行性下降。2022年11月25日，患者血常规及骨髓穿刺检测结果提示ITP复发，存在治疗指征。采用提升血小板的治疗策略，先后给予输注免疫球蛋白、口服泼尼松、输注血小板、输注rhTPO等，但效果不佳，血小板数量于2.00×10⁹/L~30.00×10⁹/L之间波动。遂启动小剂量瑞帕妥单抗（100 mg，每周1次）联合促血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）海曲泊帕（5 mg，每日1次）的治疗。治疗2周时，患者血小板升至87.00×10⁹/L，ITP达到完全反应。后因患者感染新型冠状病毒，停用瑞帕妥单抗，继续应用海曲泊帕5 mg/d。持续治疗3个月时，患者血小板降为34.00×10⁹/L。患者新型冠状病毒感染的症状缓解后，再次启动瑞帕妥单抗治疗（100 mg，每周1次，连续4周）。治疗12个月后，血小板升至114.00×10⁹/L。5个月后随访，患者白细胞进行性升至54.88×10⁹/L，单核细胞计数升至10.43×10⁹/L，外周血异常细胞比例达18%。考虑CMML疾病的进展可能，存在限期治疗指征，遂启动维奈克拉（100 mg/次，每日1次）治疗。维奈克拉治疗3个月后，外周血白细胞降至10.29×10⁹/L，单核细胞计数降至3.80×10⁹/L。治疗12个月后，外周血白细胞计数稳定在20.00×10⁹/L，单核细胞稳定在7.00×10⁹/L，骨髓细胞学检查提示骨髓原始细胞为0.50%。根据国际工作组（international working group，IWG）2015疗效标准^［4］，达到骨髓完全缓解。

CMML是一种恶性造血干细胞疾病，具有MDS和MPN的共同特征。CMML的发病机制尚未明确，患者骨髓涂片表现为细胞过多，主要包括粒细胞过度增生、发育异常，以及单核细胞增生等。根据2021年WHO对CMML的诊断标准^［2］，必须满足的条件包括：①单核细胞≥500/μL（0.50×10⁹/L）且单核细胞相对占比≥10%。②原始细胞（原始粒细胞、原始单核细胞和幼单核细胞）在血液和骨髓细胞中的占比<20%。③排除其他MPN。④排除伴酪氨酸激酶融合的髓系/淋巴系肿瘤。此外，尚需满足以下标准中的至少1条，包括：①病态造血（1个细胞系中形态学发育异常细胞占比≥10%）累及≥1个髓系细胞系。②获得性克隆性细胞遗传学或分子异常。③外周血单核细胞亚群的比例异常，即在没有已知的活动性自身免疫性疾病和/或全身性炎症综合征的情况下，查见经典单核细胞增加。CMML中位生存期为2~3年，有20%~30%的患者会进展为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。最新CPSS-Mol预后评分系统^［3］主要以原始细胞计数、白细胞计数、是否有红细胞输血依赖，以及遗传学危险分层进行评估，分为低危、中危-1型、中危-2型以及高危组，其中遗传学危险分层主要包括ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1基因突变。

与CMML密切相关的突变基因还包括TET2、DNMT3A、SRSF2、SF3B1、U2AF1、EZH2、FLT3、JAK2等。其中，TET2、DNMT3A与表观遗传学相关，SRSF2、SF3B1、U2AF1与信使RNA（messenger RNA，mRNA）剪接相关，ASXL1、EZH2与DNA损伤相关，NRAS、FLT3、JAK2与细胞信号通路相关，RUNX1与转录调节相关。另外，研究^［5］发现ASXL1、DNMT3A、NRAS、RUNX1等基因突变与CMML的预后密切相关。

本例患者血常规、骨髓涂片、病理及流式检查均提示单核细胞增多，排除慢性髓系白血病、AML、MPN后，结合该患者存在ASXL1、NRAS、TET2突变的克隆性分子遗传学异常，诊断为CMML。根据最新WHO分型^［2］为CMML-1，根据CPSS-Mol模型^［3］为中危-2型。在CMML中，几乎所有病例都存在特定基因突变，并且一些基因突变与患者结局独立相关及后续不同临床决策相关^［3］。其中，发生于该例患者的ASXL1和RAS途径突变常见于具有更高侵袭性的增生性CMML，且与不良预后及高风险AML转化相关。然而，与无TET2突变的患者相比，仅有TET2突变的患者结局更佳（中位生存期为49个月 vs 30个月）^［6］。

大部分CMML患者病程中合并血小板减少源于于骨髓衰竭，包括药物以及CMML疾病本身引起。但也有研究^［7-9］报道极少数CMML患者合并血小板减少的原因为ITP与CMML并存，其合并发生的机制尚未明确。1项包含565例ITP患者的回顾性队列研究^［10］发现，研究对象中有8例ITP患者病程中合并了CMML。患者血小板减少因ITP导致，而非CMML相关骨髓衰竭所致，原因基于以下证据：①应用抗CD20单抗等治疗后，血小板计数有明确的反应。②骨髓涂片中巨核细胞计数增加，巨核细胞成熟障碍，且无骨髓衰竭依据。③血小板减少发生的时间窗与靶向CMML的治疗无明显相关性。

合并CMML的ITP仍应根据原发性ITP的指南^［11］进行治疗。ITP的一线治疗包括糖皮质激素与静脉注射人免疫球蛋白。约40%的ITP患者因一线治疗效果不佳而转入二线治疗。指南中推荐的二线治疗药物包括rhTPO、TPO-RA、抗CD20单抗、rhTPO+抗CD20单抗、脾切除术等。其中抗CD20单抗是潜在的避免脾切除术方法，初始反应率可达60%。文献^［12］报道，大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗治疗ITP的结果显示，治疗28 d后，ITP的总有效率为94%，完全反应率为53%。本文患者应用一线方案治疗失败，遂启动小剂量瑞帕妥单抗联合海曲泊帕的二线治疗，治疗2周后，血小板迅速应答，且在应用维奈克拉治疗CMML期间，口服海曲泊帕依然可获得血小板计数的持续应答。上述结果提示，瑞帕妥单抗联合TPO-RA或可成为治疗ITP及预防治疗相关血小板减少的优选。

维奈克拉是一种高选择性的口服B细胞淋巴瘤2（B cell leukemia/lymphoma 2，BCL2）抑制剂，其通过恢复肿瘤细胞的凋亡机制，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的，已应用于治疗AML、慢性淋巴细胞白血病等血液肿瘤。CMML中同样存在BCL2过度表达，维奈克拉在CMML中近年也有相关治疗探索^［13-15］。1项应用维奈克拉为基础的方案治疗高危MDS/CMML患者的单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，该方案总有效率达75%，其中完全缓解率达13%^［15］。另1项研究^［15］显示经阿扎胞苷治疗失败的CMML患者接受基于维奈克拉的挽救治疗，总有效率可达59%（其中完全缓解率0，骨髓完全缓解率53%）。此外，CMML中部分基因异常与维奈克拉治疗的有效性可能相关，如维奈克拉挽救治疗后，RAS通路中相关激酶突变与较低的完全缓解率相关，而NPM1突变与较高的完全缓解率相关，RUNX1突变与较高的总有效率相关^［15］。本例患者在病程中出现外周血单核细胞计数进行性升高，且出现异常细胞，提示疾病进展；启动维奈克拉治疗后3个月达到骨髓完全缓解，无3~4级血液学及非血液学不良反应，提示维奈克拉为CMML可供选择的有效且安全的治疗策略。

综上，本文报道的1例罕见的老年CMML合并ITP患者，通过维奈克拉、瑞帕妥单抗及TPO-RA等药物治疗，实现了疾病缓解。目前对于CMML合并ITP的最佳治疗方案尚无共识。本例中维奈克拉、瑞帕妥单抗及TPO-RA的联合治疗方案可为该类疾病提供安全有效的治疗策略。