甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是内分泌系统的常见病，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素（thyroid hormone，TH）增多而引起的甲状腺毒症。最常见病因是格雷夫斯病（Graves disease，GD），临床表现主要是由循环中甲状腺激素过多引起，常见症状如怕热、多汗、乏力、消瘦、心悸、食欲亢进、手抖、易怒易激动、紧张焦虑、失眠等，严重程度与病史长短、激素升高的程度及年龄等因素相关。临床治疗手段依次为药物、放射性碘和手术治疗^［1］。首选为药物治疗，涉及β受体阻滞剂和抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD），若有禁忌则退而求其次。然而，在临床中每位患者情况不一，药物耐受程度不同，且有不良反应的发生，选择合适的方案则各有侧重，最终旨在解决2个问题：① 尽快缓解甲状腺毒症，恢复正常的甲状腺素水平。② 制定适当的治疗周期，降低甲亢的复发。本文通过介绍1例甲巯咪唑乳膏治疗口服不耐受的甲亢病例，着重分析并探讨第一个问题。

男性，68岁，身高163 cm，体质量48 kg，身体质量指数（body mass index，BMI）18.44 kg/m²，心率98次/min。2022年8月外院确诊甲亢，予口服甲巯咪唑（methimazole，MMI）片（每次10 mg，每日2次）治疗，症状逐渐缓解。服药1月后出现疑似粒细胞减少症、白细胞减少症（最低白细胞计数2.26×10⁹个/L，中性粒细胞计数1.34×10⁹个/L），遂予停用MMI片，并先后予利可君片、地榆升白片和重组人粒细胞刺激因子注射液治疗，但升高白细胞（简称升白）效果不佳。11月入上海交通大学附属瑞金医院内分泌科住院完善相关检查。甲状腺功能（简称甲功）：游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）8.31 pmol/L（参考范围2.43~6.01 pmol/L），游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）26.77 pmol/L（参考范围9.01~19.01 pmol/L），促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）<0.0083 μIU/mL（参考范围0.35~4.94 μIU/mL），TSH受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）39.0 IU/L（参考范围<1.75 IU/L），TSH受体兴奋性抗体（TSH stimulating antibody，TSI）>40 IU/L（参考范围<0.55 IU/L）。肝功能正常。血常规：白细胞计数2.37×10⁹个/L（参考范围3.5~9.54×10⁹个/L），中性粒细胞计数1.23×10⁹个/L（参考范围1.8~6.3×10⁹个/L）。予单次皮下注射聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液3 mg、口服利可君片对症治疗，白细胞及中性粒细胞计数恢复正常。颈部超声：双侧甲状腺弥漫性病变；甲状腺摄碘率明显升高（3 h为71.5%，6 h为82.3%，24 h为69.9%）。经核医学科会诊，行放射性碘治疗（低剂量），并于11月21日口服用碘［¹³¹I］化钠口服溶液3 mCi。放射性碘治疗6月余后，患者甲亢症状并未明显改善，甲功提示亢进，血常规提示白细胞计数和中性粒细胞计数维持在低限水平，肝功能基本正常。期间规律服用盐酸普萘洛尔片（每次10 mg，每日3次）、利可君片（每次40 mg，每日3次）。

患者系甲巯咪唑口服不耐受，已行放射性碘治疗6月，2023年6月6日内分泌科门诊复诊。与患者充分沟通后，结合患者意愿，决定采用MMI乳膏局部外用的治疗方案：起始剂量为每次1泵（乳膏1泵含MMI 5 mg），每日2次。同时予加用鲨肝醇片（每次40 mg，每日3次），盐酸普萘洛尔片和利可君片维持原剂量服用，定期随诊。随诊期间用量调整：7月4日复查甲功明显改善，予乳膏减量至每日1泵，并停用盐酸普萘洛尔片，同时血常规提示白细胞、中性粒细胞计数明显上升，予停用鲨肝醇片；8月1日维持乳膏每日1泵，同时白细胞、中性粒细胞计数保持正常，利可君片减量至每次20 mg，每日3次；8月29日甲功稳定，TRAb和TSI也呈下降趋势，同时白细胞、中性粒细胞计数稳定，予利可君片原剂量维持。8月29日之后患者仍定期随诊中。

（1）方案的确定。患者为老年，无心脏并发症，根据最新指南推荐^［1］，强推荐放射性碘治疗为一线治疗方法，弱推荐为病情较轻者首选ATD治疗；而在ATD药物选择上，一般首选MMI，丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）为妊娠早期、甲亢危象和对MMI反应差又不愿意接受放射性碘和手术治疗者的选择。此患者原则上在初次确诊后可首选放射性碘治疗或MMI口服治疗，最终选择口服MMI 20 mg/d，使用剂量符合一般初始剂量10~30 mg/d。规律服用1月后，虽然症状有所改善，但是发生粒细胞减少。停用MMI并加用升白药物治疗过程中，中性粒细胞计数恢复缓慢。鉴于ATD之间存在交叉反应，权衡利弊最终给予放射性碘（低剂量）治疗方案。然而低剂量放射性碘治疗6月余，患者甲功指标控制仍不佳，依据指南再次行放射性碘为弱推荐，此时如何确定治疗方案再次成了难题。原因有三：① 不再选择放射性碘治疗的原因在于首次效果未达到预期，27周的随访时间（大于6月）仍存在消瘦、焦虑、心慌表现，同时患者自己强烈表示不愿再次接受放射性碘治疗。② ATD药物的选择禁忌。MMI和PTU两者都存在粒细胞减少症或缺乏症的发生，与易感基因、年龄有关。而对于药物因素而言，MMI表现为剂量依赖性（10 mg以下为罕见）^［2］，而PTU则表现为剂量无关。在无法排除易感基因、年龄的情况下，口服PTU存在此风险。③ 首次ATD治疗来看，口服MMI疗效明确，而其发生粒细胞减少症不排除易感基因、年龄和药物剂量等因素，唯一可以进行人为干预的是药物剂量。问题直接指向：如何在保证疗效的情况下减少不良反应的发生？多文献提示，为解决增加甲状腺局部吸收/降低不良反应的问题，MMI被成功研发为乳膏制剂上市，药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）实验也证实其有良好的透皮吸收性和较好的临床疗效^［3-6］。因此与患者充分沟通后，临床医师讨论决定最终选择MMI外用制剂为治疗方案。

（2）初始剂量的制定。ATD治疗基本原则是初始大剂量，之后减量和维持至停药。口服MMI的PK/PD特点^［7-8］：① 吸收后在甲状腺内聚集，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度。② 血药浓度和不良反应风险随口服剂量增加而增加，而甲状腺内MMI增加到一个饱和值后不再增加。③ 口服剂量与临床疗效和不良反应之间的关系：10 mg/d为口服安全血药浓度剂量，极少发生不良反应；15 mg/d为达到最大甲状腺浓度的最低口服剂量，增加剂量存在甲状腺吸收饱和现象。而MMI乳膏制剂的PK特点^［4］：① 无首过效应。② 动物实验显示其同剂量给药，达峰浓度（peak concentration，C_max）和药物浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）明显低于相同剂量的口服用药，但在甲状腺组织中的药物浓度没有明显差异，且0.5 h内甲状腺组织浓度明显高于口服用药。考虑到此患者之前有过口服MMI发生粒细胞减少症的不良反应，当时口服剂量20 mg/d，因此做出剂量减半决策，以期降低再次发生不良反应风险和保证甲状腺组织中有效药物浓度。

（3）辅助药物的选择。① 指南强推荐^［1］，所有有症状的甲亢患者，尤其是老年患者，静息心率超过90次/min，或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受体阻滞剂，首选非选择性阻滞剂普萘洛尔（10~40 mg/次，每6~8 h 1次）；患者无哮喘疾病史，静息心率超过90次/min，维持使用盐酸普萘洛尔片控制心率。② 升白药物的加用。考虑到首次口服MMI发生粒细胞减少，目前白细胞计数和中性粒细胞计数都在正常范围低限水平，因此采用利可君片与鲨肝醇片联合应用。

（1）甲功的改善。患者首诊为甲亢时，FT4是正常值上限的2.1倍，根据BWPS^［1］评分（15分）不存在甲状腺危象，药物治疗前白细胞及中性粒细胞水平正常，肝功能基本正常，以γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transferase，GGT）和直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）轻微升高为主（表1），治疗初期无升白和保肝药物治疗用药指征。后患者诊疗过程中经历3次方案的更替。第1次是外院口服MMI，甲功改善明确（FT4下降为正常值上限的1.4倍），但发生粒细胞减少症而停药；第2次是放射性碘治疗，足6月治疗后甲功改善不明显（FT4末次为正常值上限的1.2倍）（表2）；第3次是采用本次治疗方案MMI外用制剂，随即第1次4周复查甲功提示FT3、FT4明显下降（药物性甲减），乳膏减量后回升至正常水平，并于9月18日前2次甲功随访皆正常，且距离第2次方案执行超过6个月，基本排除放射性碘治疗的叠加效应，提示本文方案临床疗效明确（表3）。

（2）不良反应的关注。MMI的不良反应主要涉及过敏反应、粒细胞减少症或缺乏症及肝损问题。此患者药学监护包括粒细胞缺乏症、肝损和局部皮肤不良反应。① 粒细胞缺乏症。患者首诊口服MMI发生粒细胞减少，再次使用不排除再发风险或粒细胞缺乏症可能，临床采取减量和升白药物的双重措施，中性粒细胞计数持续稳定在正常水平。② 肝损。患者首诊时肝功能以GGT和DBIL轻微升高为主，放射性碘治疗期间以碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、GGT和DBIL变化为主（表4）。肝功能指标异常不排除甲亢本身影响，在MMI乳膏治疗期间ALP、GGT和DBIL表现逐步下降趋势，末次AST略微升高（表5）。目前不采取药物干预，以监测为主。③ 局部皮肤不良反应。由于MMI乳膏为外用制剂，除却药物本身可能引起的皮肤过敏反应，不排除制剂成分。若发生过敏采取策略不同于口服制剂，由于有效成分需要透皮吸收，而局部皮肤状态会影响药物吸收的速率和程度，建议停药处理，同时为减少此类反应，嘱患者保持颈部清爽，避免使用碱性较大的肥皂。

此病例中甲亢治疗方案选择的核心问题是疗效与不良反应的平衡，而MMI不良反应与给药剂量之间的相关性和药物在甲状腺局部组织浓集的饱和性恰好给出了突破口：再次使用MMI也成为可能，关键在于给药剂量的选择是为降低血药浓度而降低不良反应发生率；外用制剂的选择不仅免去了肝脏的首过效应，而且甲状腺位置浅表，其丰富的血液和淋巴组织也利于药物透皮吸收，在降低给药量的前提下，仍可保证局部药物浓度，达到药物效应。本病例体现了临床药师与医生共同诊疗的优势：医生从药理和临床经验角度考量治疗方案的利弊平衡，而临床药师从PK/PD角度考量方案的有效性、安全性与不良反应的利弊平衡。

理论上MMI乳膏有相对于口服制剂的优势，但是国内外指南目前仅对于口服MMI的初始剂量、调整量及维持量给出相应推荐^［1，9］。由于缺乏临床大样本证据支持，并未对MMI外用制剂在初始、减量及维持阶段给出详细推荐，缺乏可行参考。而本案例是在PK/PD的理论基础和医师临床经验上摸索制定初始量和减药量，之后需根据患者的甲功、血常规和肝功能等做出不同应对措施，实施个体化给药方案。