受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）是一种多结构域丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它通过磷酸化特定的蛋白质，引起下游的信号转导和生物效应。近年来，随着对RIPK1的深入研究，学者发现其在自身免疫性疾病、神经退行性疾病，以及多种实体瘤和血液肿瘤中具有重要意义。一方面，RIPK1通过激活特定通路如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等促进细胞存活及炎症反应。另一方面，RIPK1通过与胱天蛋白酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）作用促进凋亡，或与RIPK3和混合谱系激酶结构域样假激酶（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）作用促进坏死性凋亡的发生。RIPK1作为上游信号在不同肿瘤患者中表达水平不同。其支架功能和激酶活性可以调节癌症进展，也可以启动机体适应性免疫，抑制肿瘤进展；此外，还能产生免疫抑制性肿瘤微环境而促进肿瘤的发展。其双重作用在调节癌症的发生、发展及机体免疫反应方面都有所展现，可以作为新的治疗靶点控制癌症进展。该文从RIPK1的结构入手，深入探讨其功能，特别是其在调节癌症进展和免疫反应方面的功能，为癌症靶向药物的开发提供新的思路。
Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) is a multi-domain serine/threonine protein kinase that causes downstream signal transduction and biological effects by phosphorylating specific proteins. In recent years, with the in-depth study of RIPK1, scholars have found that it is of great significance in autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, and a variety of solid tumors and hematological tumors. On the one hand, RIPK1 promotes cell survival and inflammatory responses by activating specific pathways such as nuclear factor-κB (NF-κB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). On the other hand, RIPK1 promotes apoptosis by interacting with cysteinyl aspartate specific proteinase-8 (caspase-8), or promotes necroptosis by interacting with RIPK3 and mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL). As an upstream signal, RIPK1 has different expression levels in patients with different tumors. Its scaffold function and kinase activity can regulate cancer progression, initiate adaptive immunity, inhibit tumor progression, and generate an immunosuppressive tumor microenvironment to promote tumor development. Its dual role has been demonstrated in regulating the occurrence and development of tumors and the body's immune response, and can be used as a new therapeutic target to control cancer progression. This paper starts with the structure of RIPK1 to further explore its function in regulating cancer progression and immune response, and to provide new ideas for the development of cancer-targeted drugs.
Keywords：receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1)
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necrotizing apoptosis
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necrotic complex
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cancer
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immune response
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targeted therapy
ZHANG Yong, LI Weihong, CHENG Zhipeng, WANG bin, WANG Siheng, WANG Yubin. Research status of receptor-interacting protein kinase 1 in regulating cancer progression and immune response. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2024, 44(6): 788-794 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2024.06.015
坏死性凋亡（necroptosis）是一种新型程序性细胞死亡模式，以核染色质缺失、细胞器肿胀和细胞膜破坏为主要特征［1］。与基因控制下的细胞有序性死亡（即凋亡）不同，坏死性凋亡是组织或细胞在非自然死亡过程中发生的一种广泛性细胞死亡现象。它主要通过受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）、RIPK3和混合谱系激酶结构域样假激酶（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）组成的坏死复合物介导［2］，该过程受到严格调控。在胱天蛋白酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）激活受到抑制时，RIPK1通过受体相互作用蛋白同型相互作用模序（receptor interacting protein homotypic interaction motif，RHIM）与RIPK3形成复合物。这个过程激活了RIPK1，同时导致RIPK3磷酸化。随后磷酸化的RIPK3进一步磷酸化其底物MLKL。MLKL被激活并寡聚化，然后易位到质膜，最终导致细胞裂解［3］。这一过程为机体提供了一种无法通过凋亡来清除受损细胞的备用机制。基于此，不少研究指出坏死性凋亡在癌症中可以作为一种“防故障”机制：当细胞凋亡受损时，坏死复合物的介入能够促进肿瘤细胞死亡，从而抑制肿瘤的发生和发展。但SEIFERT等［4］发现，在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中RIPK1和RIPK3的高表达与癌症进展和转移正相关，这表明坏死性凋亡可能在肿瘤发展中起到双重作用［5-6］。在深入研究坏死性凋亡的过程中，学者们发现RIPK1在整个过程中起到了重要的作用。这一发现为进一步理解坏死性凋亡的机制提供了线索。此外，RIPK1也与多种疾病的发展和治疗密切相关，如类风湿性关节炎、阿尔茨海默病，以及多种实体瘤和血液肿瘤等［7-8］。本文综述了RIPK1在调节癌症及免疫反应中的研究现状，分析了RIPK1在细胞调控和疾病发展中的作用和机制，以期为癌症的靶向治疗提供新思路。
RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台。在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合。随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］。E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募。以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］。上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）。例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关。在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ。这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］。当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡。在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］。坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答。此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］。
在血液系统疾病中，WU等［30］构建了RIPK1敲低及过表达稳定细胞系，通过与正常B细胞比较发现B细胞淋巴瘤细胞系中RIPK1呈下调状态；进一步研究发现，经RIPK1抑制剂Necrostatin-1（Nec1）处理后有效增加了B细胞淋巴瘤相关细胞活力并能促进其增殖。值得一提的是，Nec1已在心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病等疾病模型中表现出不俗的潜力［31］。此外，WU等［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］。除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现。WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展。而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡。
在不同癌症中RIPK1作用不同。YU等［35］发现人和小鼠结肠肿瘤中组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）基因高度表达，并指出SMYD2在TNF刺激后通过抑制RIPK1的募集，且抑制RIPK1的磷酸化来促进结直肠癌。同样有文献［36］报道结直肠癌中高度表达的TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）可以降低RIPK1的水平，减少RIPK1-RIPK3-MLKL坏死复合物的形成促进结直肠癌，表明RIPK1可能抑制结直肠癌的发生发展。而BAI等［37］研究发现RIPK1在宫颈癌组织中表达升高，且与宫颈癌患者的预后不良相关，患者的无病生存期（disease-free survival，DFS；HR=3.885，P=0.049）和总生存时间（overall survival，OS；HR=6.113，P=0.013）明显较短，并指出这可能与RIPK1激活NF-κB和抑制TNF-α释放来增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关。类似的结论也在垂体瘤中被发现。研究［38］表明，与正常垂体组织相比，垂体瘤肿瘤组织中RIPK1存在过表达，且侵袭性肿瘤中检测到的RIPK1表达水平较高。但同时也有研究表明RIPK1对肿瘤的发展无影响。PATEL等［39］发现抑制RIPK1后未能减缓已建立的肿瘤模型的生长或延长其生存期，且RIPK1抑制剂对胰腺肿瘤的生长或黑色素瘤的转移无明显影响。
ZHANG Yong was responsible for literature collation and article writing. LI Weihong, CHENG Zhipeng, WANG Bin and WANG Siheng participated in literature collation and article proofreading. WANG Yubin participated in the article proofreading and modification.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突。
COMPETING INTERESTS
All authors disclose no relevant conflict of interests.
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... RIPK1通过与其他含有DD和RHIM的蛋白质相互作用被招募到不同的信号平台.在这些平台中，TNF-α与其受体TNFR1结合.随后激活的TNFR1通过募集RIPK1、TNFR1相关死亡域蛋白（TNF receptor-associated death domain，TRADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）、TRAF2和线性泛素化链组装复合物（linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC）形成膜信号复合物（复合物Ⅰ）［11-12］.E3泛素连接酶（cIAP1和cIAP2）和LUBAC共同作用于RIPK1，使其泛素化，从而引起对转化生长因子-β激活激酶（transforming growth factor-β-activated kinase，TAK）复合物的募集；接着NF-κB必要调节剂（NF-κB essential modulator，NEMO）通过其特定泛素结合域与泛素化的RIPK1特异性结合，这种结合进一步促进了κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）复合物的招募.以上过程促进了NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，通过激活多个促炎和促生存基因的表达，支持细胞存活，并抑制RIPK1介导的坏死和凋亡［13-14］.上述任何一环的丢失，都会导致RIPK1依赖性细胞凋亡（RIPK1-dependent apoptosis，RDA）.例如，有研究［15］发现，在衰老的人脑中TAK1的显著降低可能与神经退行性变有关.在此过程中，为了终止促炎信号，去泛素化酶头帕肿瘤综合征蛋白（cylindromatosis，CYLD）和A20［又称TNF-α诱导蛋白3（TNF-α induced protein 3，TNFAIP3）］被招募到复合物Ⅰ，作用是去除RIPK1的泛素化状态，破坏复合体Ⅰ的稳定性，从而抑制NF-κB信号通路，并促进细胞凋亡［16］；随后，TRADD、RIPK1与TNFR1分离，引导与FAS相关的死亡结构域蛋白（FAS-associated protein with death domain，FADD）和caspase-8前体被TRADD和RIPK1招募形成复合物Ⅱ.这一新形成的复合物通过寡聚和裂解引起caspase-8活化，活性caspase-8切割RIPK1和RIPK3，导致它们失活并激活级联反应促进细胞凋亡［17］.当caspase-8缺失或被抑制时，RIPK切割停止，细胞死亡途径被引导至坏死性凋亡.在复合物Ⅱ中，RIPK3通过RHIM被招募，与RIPK1形成坏死复合物，激活并磷酸化RIPK3，进而招募并磷酸化其下游底物MLKL，导致MLKL寡聚和膜移位，破坏了膜的完整性，从而执行坏死性凋亡［18］.坏死细胞会释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和各种免疫调节因子，激活树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫并诱导强烈的免疫应答.此外，在坏死性凋亡和RDA的过程中，特别是在髓系细胞内，RIPK1的激活还可以快速介导炎症基因的表达和促炎因子的释放，而不会导致细胞死亡的发生［19］. ...
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... TLR3、TLR4可以通过激活β干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和髓系分化因子88来执行其生物学效应.特别是TRIF通过其RHIM结构域与RIPK1相互作用，从而激活NF-κB［20］，这一过程导致细胞因子的释放及坏死性凋亡产生［21］.RIG-Ⅰ在免疫系统中承担关键作用，特别是在抗病原体免疫应答方面.在病毒感染的早期阶段，它产生Ⅰ型干扰素（interferon type Ⅰ，IFN-Ⅰ）和促炎细胞因子，从而启动抗病毒免疫反应；同时，RIPK1参与RIG-Ⅰ下游信号通路的激活，包括NF-κB和MAPK等途径，并促进其他蛋白质的交互作用，充当RIG-Ⅰ信号转导中的关键连接分子［22］.ZBP1是一种病毒DNA传感器，同时，也有研究［23］表明其可以识别内源性Z-RNA.在病原体入侵期间，ZBP1通过调节程序性细胞死亡和炎症反应来充当重要的先天免疫传感器.ZBP1包含3个RHIM样结构域，其中2个已被证明可以与RIPK1、RIPK3结合.ZBP1通过其RHIM样结构域与RIPK1相互作用，激活NF-κB信号通路，进而调控炎症反应；此外，ZBP1还可以通过竞争性抑制RIPK3依赖的坏死性凋亡，减少在病毒感染期间产生的负面影响［24］.值得一提的是，不同于RIPK1-RIPK3依赖的坏死性凋亡，RHIM结构域依赖性激活剂TRIF和ZBP1已被证明在病毒感染或PRR连接后可以直接结合和激活RIPK3；这表明在不影响宿主防御机制的前提下，研究靶向RIPK1的抑制剂可以预防某些疾病的发生［25］. ...
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... TLR3、TLR4可以通过激活β干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和髓系分化因子88来执行其生物学效应.特别是TRIF通过其RHIM结构域与RIPK1相互作用，从而激活NF-κB［20］，这一过程导致细胞因子的释放及坏死性凋亡产生［21］.RIG-Ⅰ在免疫系统中承担关键作用，特别是在抗病原体免疫应答方面.在病毒感染的早期阶段，它产生Ⅰ型干扰素（interferon type Ⅰ，IFN-Ⅰ）和促炎细胞因子，从而启动抗病毒免疫反应；同时，RIPK1参与RIG-Ⅰ下游信号通路的激活，包括NF-κB和MAPK等途径，并促进其他蛋白质的交互作用，充当RIG-Ⅰ信号转导中的关键连接分子［22］.ZBP1是一种病毒DNA传感器，同时，也有研究［23］表明其可以识别内源性Z-RNA.在病原体入侵期间，ZBP1通过调节程序性细胞死亡和炎症反应来充当重要的先天免疫传感器.ZBP1包含3个RHIM样结构域，其中2个已被证明可以与RIPK1、RIPK3结合.ZBP1通过其RHIM样结构域与RIPK1相互作用，激活NF-κB信号通路，进而调控炎症反应；此外，ZBP1还可以通过竞争性抑制RIPK3依赖的坏死性凋亡，减少在病毒感染期间产生的负面影响［24］.值得一提的是，不同于RIPK1-RIPK3依赖的坏死性凋亡，RHIM结构域依赖性激活剂TRIF和ZBP1已被证明在病毒感染或PRR连接后可以直接结合和激活RIPK3；这表明在不影响宿主防御机制的前提下，研究靶向RIPK1的抑制剂可以预防某些疾病的发生［25］. ...
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... TLR3、TLR4可以通过激活β干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和髓系分化因子88来执行其生物学效应.特别是TRIF通过其RHIM结构域与RIPK1相互作用，从而激活NF-κB［20］，这一过程导致细胞因子的释放及坏死性凋亡产生［21］.RIG-Ⅰ在免疫系统中承担关键作用，特别是在抗病原体免疫应答方面.在病毒感染的早期阶段，它产生Ⅰ型干扰素（interferon type Ⅰ，IFN-Ⅰ）和促炎细胞因子，从而启动抗病毒免疫反应；同时，RIPK1参与RIG-Ⅰ下游信号通路的激活，包括NF-κB和MAPK等途径，并促进其他蛋白质的交互作用，充当RIG-Ⅰ信号转导中的关键连接分子［22］.ZBP1是一种病毒DNA传感器，同时，也有研究［23］表明其可以识别内源性Z-RNA.在病原体入侵期间，ZBP1通过调节程序性细胞死亡和炎症反应来充当重要的先天免疫传感器.ZBP1包含3个RHIM样结构域，其中2个已被证明可以与RIPK1、RIPK3结合.ZBP1通过其RHIM样结构域与RIPK1相互作用，激活NF-κB信号通路，进而调控炎症反应；此外，ZBP1还可以通过竞争性抑制RIPK3依赖的坏死性凋亡，减少在病毒感染期间产生的负面影响［24］.值得一提的是，不同于RIPK1-RIPK3依赖的坏死性凋亡，RHIM结构域依赖性激活剂TRIF和ZBP1已被证明在病毒感染或PRR连接后可以直接结合和激活RIPK3；这表明在不影响宿主防御机制的前提下，研究靶向RIPK1的抑制剂可以预防某些疾病的发生［25］. ...
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... TLR3、TLR4可以通过激活β干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和髓系分化因子88来执行其生物学效应.特别是TRIF通过其RHIM结构域与RIPK1相互作用，从而激活NF-κB［20］，这一过程导致细胞因子的释放及坏死性凋亡产生［21］.RIG-Ⅰ在免疫系统中承担关键作用，特别是在抗病原体免疫应答方面.在病毒感染的早期阶段，它产生Ⅰ型干扰素（interferon type Ⅰ，IFN-Ⅰ）和促炎细胞因子，从而启动抗病毒免疫反应；同时，RIPK1参与RIG-Ⅰ下游信号通路的激活，包括NF-κB和MAPK等途径，并促进其他蛋白质的交互作用，充当RIG-Ⅰ信号转导中的关键连接分子［22］.ZBP1是一种病毒DNA传感器，同时，也有研究［23］表明其可以识别内源性Z-RNA.在病原体入侵期间，ZBP1通过调节程序性细胞死亡和炎症反应来充当重要的先天免疫传感器.ZBP1包含3个RHIM样结构域，其中2个已被证明可以与RIPK1、RIPK3结合.ZBP1通过其RHIM样结构域与RIPK1相互作用，激活NF-κB信号通路，进而调控炎症反应；此外，ZBP1还可以通过竞争性抑制RIPK3依赖的坏死性凋亡，减少在病毒感染期间产生的负面影响［24］.值得一提的是，不同于RIPK1-RIPK3依赖的坏死性凋亡，RHIM结构域依赖性激活剂TRIF和ZBP1已被证明在病毒感染或PRR连接后可以直接结合和激活RIPK3；这表明在不影响宿主防御机制的前提下，研究靶向RIPK1的抑制剂可以预防某些疾病的发生［25］. ...
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... TLR3、TLR4可以通过激活β干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和髓系分化因子88来执行其生物学效应.特别是TRIF通过其RHIM结构域与RIPK1相互作用，从而激活NF-κB［20］，这一过程导致细胞因子的释放及坏死性凋亡产生［21］.RIG-Ⅰ在免疫系统中承担关键作用，特别是在抗病原体免疫应答方面.在病毒感染的早期阶段，它产生Ⅰ型干扰素（interferon type Ⅰ，IFN-Ⅰ）和促炎细胞因子，从而启动抗病毒免疫反应；同时，RIPK1参与RIG-Ⅰ下游信号通路的激活，包括NF-κB和MAPK等途径，并促进其他蛋白质的交互作用，充当RIG-Ⅰ信号转导中的关键连接分子［22］.ZBP1是一种病毒DNA传感器，同时，也有研究［23］表明其可以识别内源性Z-RNA.在病原体入侵期间，ZBP1通过调节程序性细胞死亡和炎症反应来充当重要的先天免疫传感器.ZBP1包含3个RHIM样结构域，其中2个已被证明可以与RIPK1、RIPK3结合.ZBP1通过其RHIM样结构域与RIPK1相互作用，激活NF-κB信号通路，进而调控炎症反应；此外，ZBP1还可以通过竞争性抑制RIPK3依赖的坏死性凋亡，减少在病毒感染期间产生的负面影响［24］.值得一提的是，不同于RIPK1-RIPK3依赖的坏死性凋亡，RHIM结构域依赖性激活剂TRIF和ZBP1已被证明在病毒感染或PRR连接后可以直接结合和激活RIPK3；这表明在不影响宿主防御机制的前提下，研究靶向RIPK1的抑制剂可以预防某些疾病的发生［25］. ...
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... TLR3、TLR4可以通过激活β干扰素诱导型含TIR结构域的接头分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和髓系分化因子88来执行其生物学效应.特别是TRIF通过其RHIM结构域与RIPK1相互作用，从而激活NF-κB［20］，这一过程导致细胞因子的释放及坏死性凋亡产生［21］.RIG-Ⅰ在免疫系统中承担关键作用，特别是在抗病原体免疫应答方面.在病毒感染的早期阶段，它产生Ⅰ型干扰素（interferon type Ⅰ，IFN-Ⅰ）和促炎细胞因子，从而启动抗病毒免疫反应；同时，RIPK1参与RIG-Ⅰ下游信号通路的激活，包括NF-κB和MAPK等途径，并促进其他蛋白质的交互作用，充当RIG-Ⅰ信号转导中的关键连接分子［22］.ZBP1是一种病毒DNA传感器，同时，也有研究［23］表明其可以识别内源性Z-RNA.在病原体入侵期间，ZBP1通过调节程序性细胞死亡和炎症反应来充当重要的先天免疫传感器.ZBP1包含3个RHIM样结构域，其中2个已被证明可以与RIPK1、RIPK3结合.ZBP1通过其RHIM样结构域与RIPK1相互作用，激活NF-κB信号通路，进而调控炎症反应；此外，ZBP1还可以通过竞争性抑制RIPK3依赖的坏死性凋亡，减少在病毒感染期间产生的负面影响［24］.值得一提的是，不同于RIPK1-RIPK3依赖的坏死性凋亡，RHIM结构域依赖性激活剂TRIF和ZBP1已被证明在病毒感染或PRR连接后可以直接结合和激活RIPK3；这表明在不影响宿主防御机制的前提下，研究靶向RIPK1的抑制剂可以预防某些疾病的发生［25］. ...
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... RIPK1能抑制caspase-8依赖和RIPK3依赖的坏死性凋亡，以维持组织内稳态.正如DILLON等［26］所报道的，RIPK1可以预防由caspase-8和RIPK3介导的围产期小鼠的死亡率.RIPK1通过其支架及激酶功能发挥作用：一方面，RIPK1通过其支架功能抑制细胞凋亡和坏死性凋亡；另一方面，RIPK1的激酶功能诱导caspase-8依赖的和RIPK3依赖的坏死性凋亡.研究［27］显示，T细胞中缺乏RIPK1会导致小鼠过早死亡和发生年龄相关疾病；进一步研究发现这与RIPK1抑制RIPK3，以及由caspase-8介导的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信号通路激活有关，从而有助于延缓衰老. ...
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... RIPK1能抑制caspase-8依赖和RIPK3依赖的坏死性凋亡，以维持组织内稳态.正如DILLON等［26］所报道的，RIPK1可以预防由caspase-8和RIPK3介导的围产期小鼠的死亡率.RIPK1通过其支架及激酶功能发挥作用：一方面，RIPK1通过其支架功能抑制细胞凋亡和坏死性凋亡；另一方面，RIPK1的激酶功能诱导caspase-8依赖的和RIPK3依赖的坏死性凋亡.研究［27］显示，T细胞中缺乏RIPK1会导致小鼠过早死亡和发生年龄相关疾病；进一步研究发现这与RIPK1抑制RIPK3，以及由caspase-8介导的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信号通路激活有关，从而有助于延缓衰老. ...
... 在血液系统疾病中，WU等［30］构建了RIPK1敲低及过表达稳定细胞系，通过与正常B细胞比较发现B细胞淋巴瘤细胞系中RIPK1呈下调状态；进一步研究发现，经RIPK1抑制剂Necrostatin-1（Nec1）处理后有效增加了B细胞淋巴瘤相关细胞活力并能促进其增殖.值得一提的是，Nec1已在心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病等疾病模型中表现出不俗的潜力［31］.此外，WU等［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］.除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现.WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展.而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡. ...
... ［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］.除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现.WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展.而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡. ...
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... 在血液系统疾病中，WU等［30］构建了RIPK1敲低及过表达稳定细胞系，通过与正常B细胞比较发现B细胞淋巴瘤细胞系中RIPK1呈下调状态；进一步研究发现，经RIPK1抑制剂Necrostatin-1（Nec1）处理后有效增加了B细胞淋巴瘤相关细胞活力并能促进其增殖.值得一提的是，Nec1已在心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病等疾病模型中表现出不俗的潜力［31］.此外，WU等［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］.除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现.WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展.而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡. ...
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... 在血液系统疾病中，WU等［30］构建了RIPK1敲低及过表达稳定细胞系，通过与正常B细胞比较发现B细胞淋巴瘤细胞系中RIPK1呈下调状态；进一步研究发现，经RIPK1抑制剂Necrostatin-1（Nec1）处理后有效增加了B细胞淋巴瘤相关细胞活力并能促进其增殖.值得一提的是，Nec1已在心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病等疾病模型中表现出不俗的潜力［31］.此外，WU等［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］.除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现.WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展.而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡. ...
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... 在血液系统疾病中，WU等［30］构建了RIPK1敲低及过表达稳定细胞系，通过与正常B细胞比较发现B细胞淋巴瘤细胞系中RIPK1呈下调状态；进一步研究发现，经RIPK1抑制剂Necrostatin-1（Nec1）处理后有效增加了B细胞淋巴瘤相关细胞活力并能促进其增殖.值得一提的是，Nec1已在心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病等疾病模型中表现出不俗的潜力［31］.此外，WU等［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］.除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现.WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展.而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡. ...
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... 在血液系统疾病中，WU等［30］构建了RIPK1敲低及过表达稳定细胞系，通过与正常B细胞比较发现B细胞淋巴瘤细胞系中RIPK1呈下调状态；进一步研究发现，经RIPK1抑制剂Necrostatin-1（Nec1）处理后有效增加了B细胞淋巴瘤相关细胞活力并能促进其增殖.值得一提的是，Nec1已在心肌梗死、阿尔茨海默病、帕金森病、炎症性肠病等疾病模型中表现出不俗的潜力［31］.此外，WU等［30］还通过能调节支架功能的LUBAC抑制剂处理相关细胞并观察其生长状态，发现该抑制剂通过抑制NF-κB信号转导而促进细胞死亡，证明RIPK1通过激酶和支架介导的功能促进细胞死亡［32］.除了在血液肿瘤中表现出双重作用，RIPK1在肝癌中也有同样的表现.WANG等［33］发现肝癌中胰腺祖细胞分化和增殖因子（pancreatic progenitor cell differentiation and proliferation factor，PPDPF）表达下调，使得患者预后不良；并指出在TNF-α的作用下，PPDPF通过调节RIPK1泛素化调节NF-κB的活性，减弱肝脏细胞凋亡而加强代偿性增殖，从而显著抑制肝癌细胞的发展.而有研究［34］表明，肝癌细胞中RIPK1以p53依赖性方式通过其激酶活性调节信号转导与转录激活因子3/共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶/［signal transducer and activator of transcription 3/ataxia telangiectasia mutated（ATM）-Rad3-related，STAT3/ATR］信号通路来诱导细胞凋亡. ...
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... 在不同癌症中RIPK1作用不同.YU等［35］发现人和小鼠结肠肿瘤中组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）基因高度表达，并指出SMYD2在TNF刺激后通过抑制RIPK1的募集，且抑制RIPK1的磷酸化来促进结直肠癌.同样有文献［36］报道结直肠癌中高度表达的TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）可以降低RIPK1的水平，减少RIPK1-RIPK3-MLKL坏死复合物的形成促进结直肠癌，表明RIPK1可能抑制结直肠癌的发生发展.而BAI等［37］研究发现RIPK1在宫颈癌组织中表达升高，且与宫颈癌患者的预后不良相关，患者的无病生存期（disease-free survival，DFS；HR=3.885，P=0.049）和总生存时间（overall survival，OS；HR=6.113，P=0.013）明显较短，并指出这可能与RIPK1激活NF-κB和抑制TNF-α释放来增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关.类似的结论也在垂体瘤中被发现.研究［38］表明，与正常垂体组织相比，垂体瘤肿瘤组织中RIPK1存在过表达，且侵袭性肿瘤中检测到的RIPK1表达水平较高.但同时也有研究表明RIPK1对肿瘤的发展无影响.PATEL等［39］发现抑制RIPK1后未能减缓已建立的肿瘤模型的生长或延长其生存期，且RIPK1抑制剂对胰腺肿瘤的生长或黑色素瘤的转移无明显影响. ...
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... 在不同癌症中RIPK1作用不同.YU等［35］发现人和小鼠结肠肿瘤中组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）基因高度表达，并指出SMYD2在TNF刺激后通过抑制RIPK1的募集，且抑制RIPK1的磷酸化来促进结直肠癌.同样有文献［36］报道结直肠癌中高度表达的TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）可以降低RIPK1的水平，减少RIPK1-RIPK3-MLKL坏死复合物的形成促进结直肠癌，表明RIPK1可能抑制结直肠癌的发生发展.而BAI等［37］研究发现RIPK1在宫颈癌组织中表达升高，且与宫颈癌患者的预后不良相关，患者的无病生存期（disease-free survival，DFS；HR=3.885，P=0.049）和总生存时间（overall survival，OS；HR=6.113，P=0.013）明显较短，并指出这可能与RIPK1激活NF-κB和抑制TNF-α释放来增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关.类似的结论也在垂体瘤中被发现.研究［38］表明，与正常垂体组织相比，垂体瘤肿瘤组织中RIPK1存在过表达，且侵袭性肿瘤中检测到的RIPK1表达水平较高.但同时也有研究表明RIPK1对肿瘤的发展无影响.PATEL等［39］发现抑制RIPK1后未能减缓已建立的肿瘤模型的生长或延长其生存期，且RIPK1抑制剂对胰腺肿瘤的生长或黑色素瘤的转移无明显影响. ...
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... 在不同癌症中RIPK1作用不同.YU等［35］发现人和小鼠结肠肿瘤中组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）基因高度表达，并指出SMYD2在TNF刺激后通过抑制RIPK1的募集，且抑制RIPK1的磷酸化来促进结直肠癌.同样有文献［36］报道结直肠癌中高度表达的TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）可以降低RIPK1的水平，减少RIPK1-RIPK3-MLKL坏死复合物的形成促进结直肠癌，表明RIPK1可能抑制结直肠癌的发生发展.而BAI等［37］研究发现RIPK1在宫颈癌组织中表达升高，且与宫颈癌患者的预后不良相关，患者的无病生存期（disease-free survival，DFS；HR=3.885，P=0.049）和总生存时间（overall survival，OS；HR=6.113，P=0.013）明显较短，并指出这可能与RIPK1激活NF-κB和抑制TNF-α释放来增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关.类似的结论也在垂体瘤中被发现.研究［38］表明，与正常垂体组织相比，垂体瘤肿瘤组织中RIPK1存在过表达，且侵袭性肿瘤中检测到的RIPK1表达水平较高.但同时也有研究表明RIPK1对肿瘤的发展无影响.PATEL等［39］发现抑制RIPK1后未能减缓已建立的肿瘤模型的生长或延长其生存期，且RIPK1抑制剂对胰腺肿瘤的生长或黑色素瘤的转移无明显影响. ...
... 在不同癌症中RIPK1作用不同.YU等［35］发现人和小鼠结肠肿瘤中组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）基因高度表达，并指出SMYD2在TNF刺激后通过抑制RIPK1的募集，且抑制RIPK1的磷酸化来促进结直肠癌.同样有文献［36］报道结直肠癌中高度表达的TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）可以降低RIPK1的水平，减少RIPK1-RIPK3-MLKL坏死复合物的形成促进结直肠癌，表明RIPK1可能抑制结直肠癌的发生发展.而BAI等［37］研究发现RIPK1在宫颈癌组织中表达升高，且与宫颈癌患者的预后不良相关，患者的无病生存期（disease-free survival，DFS；HR=3.885，P=0.049）和总生存时间（overall survival，OS；HR=6.113，P=0.013）明显较短，并指出这可能与RIPK1激活NF-κB和抑制TNF-α释放来增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关.类似的结论也在垂体瘤中被发现.研究［38］表明，与正常垂体组织相比，垂体瘤肿瘤组织中RIPK1存在过表达，且侵袭性肿瘤中检测到的RIPK1表达水平较高.但同时也有研究表明RIPK1对肿瘤的发展无影响.PATEL等［39］发现抑制RIPK1后未能减缓已建立的肿瘤模型的生长或延长其生存期，且RIPK1抑制剂对胰腺肿瘤的生长或黑色素瘤的转移无明显影响. ...
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... 在不同癌症中RIPK1作用不同.YU等［35］发现人和小鼠结肠肿瘤中组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domain-containing protein 2，SMYD2）基因高度表达，并指出SMYD2在TNF刺激后通过抑制RIPK1的募集，且抑制RIPK1的磷酸化来促进结直肠癌.同样有文献［36］报道结直肠癌中高度表达的TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）可以降低RIPK1的水平，减少RIPK1-RIPK3-MLKL坏死复合物的形成促进结直肠癌，表明RIPK1可能抑制结直肠癌的发生发展.而BAI等［37］研究发现RIPK1在宫颈癌组织中表达升高，且与宫颈癌患者的预后不良相关，患者的无病生存期（disease-free survival，DFS；HR=3.885，P=0.049）和总生存时间（overall survival，OS；HR=6.113，P=0.013）明显较短，并指出这可能与RIPK1激活NF-κB和抑制TNF-α释放来增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭有关.类似的结论也在垂体瘤中被发现.研究［38］表明，与正常垂体组织相比，垂体瘤肿瘤组织中RIPK1存在过表达，且侵袭性肿瘤中检测到的RIPK1表达水平较高.但同时也有研究表明RIPK1对肿瘤的发展无影响.PATEL等［39］发现抑制RIPK1后未能减缓已建立的肿瘤模型的生长或延长其生存期，且RIPK1抑制剂对胰腺肿瘤的生长或黑色素瘤的转移无明显影响. ...
