上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2025, 45(1): 107-112 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.01.013

综述

双相障碍神经炎症机制的研究进展

王晓红,1, 方贻儒,2

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科，上海 200030

2.上海交通大学医学院附属瑞金医院情感障碍中心，上海 200025

Research progress on the neuroinflammation mechanisms in bipolar disorder

WANG Xiaohong,1, FANG Yiru,2

1.Department of Psychiatry, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200030, China

2.Department of Psychiatry & Affective Center, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

通讯作者: 方贻儒，主任医师，博士；电子信箱：yirufang@aliyun.com。

编委: 邵碧云

收稿日期: 2024-06-06   接受日期: 2024-11-25   网络出版日期: 2025-01-28

基金资助: 上海市精神卫生中心临床研究中心重点项目.  CRC2021DX01

Corresponding authors: FANG Yiru, E-mail:yirufang@aliyun.com。

Received: 2024-06-06   Accepted: 2024-11-25   Online: 2025-01-28

作者简介 About authors

王晓红（1996—），女，硕士生；电子信箱：xhw314@126.com。 E-mail：xhw314@126.com。

摘要

双相障碍是一种慢性复发性精神疾病，其特征是情绪及状态的极端波动，临床表现为躁狂发作、抑郁发作和混合发作等反复或交替出现。双相障碍发病机制复杂且尚未明了，而神经炎症被认为是其发生发展的关键因素之一，深入研究不仅有助于理解病因，也可能为开发新的治疗靶点提供方向。该文综述了近年来关于双相障碍神经炎症方面的相关研究，探讨了外周和中枢炎症及其关联标志物的变化，探索了其致病的潜在机制，并简要叙述了心境稳定剂及新型治疗药物在抗炎作用方面的机制和潜力，以期指出未来可能的研究方向。

关键词： 双相障碍 ; 神经胶质细胞 ; 神经炎症 ; 生物标志物

Abstract

Bipolar disorder (BD) is a chronic, recurrent mental illness characterized by extreme fluctuations in mood and state, clinically manifested as recurrent or alternating manic, depressive, and mixed episodes. The pathogenesis is complex and remains unknown, with neuroinflammation considered as a key factor in its development. In-depth research not only helps to understand the etiology, but also provides direction for the development of new therapeutic targets. This paper reviews recent studies on neuroinflammation in BD, discusses changes in peripheral and central inflammation and associated biomarkers, explores the underlying mechanisms of pathogenesis, and briefly describes the mechanisms and potential of mood stabilizers and new therapeutic drugs in anti-inflammatory effect, aiming to suggest possible future research directions.

Keywords： bipolar disorder ; neuroglial cell ; neuroinflammation ; biomarker

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本文引用格式

王晓红, 方贻儒. 双相障碍神经炎症机制的研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2025, 45(1): 107-112 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.01.013

WANG Xiaohong, FANG Yiru. Research progress on the neuroinflammation mechanisms in bipolar disorder. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2025, 45(1): 107-112 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.01.013

双相障碍（bipolar disorder，BD）是一种严重的神经精神疾病，影响全球1%~3%的人口，是导致患者致残的主要原因之一［1］。其特征在于躁狂或轻躁狂与抑郁交替发作，或躁狂与抑郁特征混合出现［2］。BD的复杂病理生理机制涉及遗传、环境和生物化学因素的共同作用，但具体病因尚不明确［3］。越来越多的证据表明，神经炎症在BD的发病机制中起关键作用［4-5］，这为未来研究提供了重要方向。深入研究其机制不仅有助于理解其病因，还对开发新的治疗策略具有重要意义。本综述总结和分析近年来关于BD神经炎症机制的研究进展，探讨外周及中枢神经系统中炎症标志物的变化，分析神经炎症的潜在机制及其在治疗中的应用，以期为BD的病因、诊断和治疗提供新的方向。

1 神经炎症与BD的关联

1.1 外周炎症及其标志物的变化

BD患者常表现出外周免疫细胞因子的异常，主要表现为促炎因子水平如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）升高，抗炎因子如IL-10、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平下降，尤其是处于躁狂和抑郁的急性发作期［6］。一项荟萃分析［7］发现，与健康对照组相比，BD受试者外周血中C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6和TNF-α水平升高；分别比较躁狂期、抑郁期及缓解期，发现CRP和TNF-α在抑郁和躁狂发作时均升高，在缓解期却不升高，而IL-6无论在BD哪种情绪状态下均保持升高；由此提示CRP和TNF-α可能是BD的状态标志物，而IL-6可能是BD的特征标志物。此外，在BD患者外周血中还观察到血细胞计数比率的变化，与健康组相比，其具有更高的中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和更高的血小板/淋巴细胞比率（platelet-lymphocyte ratio，PLR），BD躁狂期始终与中性粒细胞水平升高相关［8］。然而，BD抑郁期和躁狂期相比较，炎症因子水平是否有差异，目前尚有争论。大部分相关研究［7，9-10］只是进行横断面研究，缺乏长期纵向随访比较同一组BD患者细胞因子的变化情况，因而存在较大的异质性。

这些炎症标志物的变化可能反映了BD患者体内的系统性炎症状态。然而，并非在所有BD患者中都观察到炎症因子的变化，而是仅在特定的患者中［11］。这就意味着炎症反应可能只是BD的其中一个特征或者一种潜在的亚型。

1.2 中枢炎症及其标志物的变化

除了外周血外，在BD患者的中枢神经系统（central nervous system，CNS）相关组织中也检测到炎症相关标志物的变化。由于活体脑组织无法直接获取，对于BD患者中枢炎症方面的证据主要来自于BD的动物模型、脑脊液以及尸脑组织。

在早前的一项研究中，用钠钾离子泵抑制剂乌本苷（ouabain，OUA）诱发大鼠的躁狂发作期，并检测脑脊液和不同脑区样本中的细胞因子，仅发现在纹状体中IL-6水平降低，而其他脑区的细胞因子则没有任何变化［12］。近期的一项同样由OUA诱导的BD动物模型研究，发现OUA诱导的抑郁样行为伴随着前额皮质和海马中IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和急性期反应细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-1（cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1，CINC-1）水平的增加，且锂能够逆转这些炎症改变［13］。另一项研究由D-苯丙胺（D-amphetamine，D-AMPH）诱导的躁狂模型中，在出现躁狂样症状后，海马和纹状体中几种促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等上调，且多西环素和锂盐能够逆转D-AMPH导致的神经炎症［14］。动物模型研究说明了不同情绪状态下中枢炎症中的标志物可能有差异，治疗后能够逆转观察到的炎症改变。但是关于BD的动物模型，目前大多数为一种情绪状态或者状态转换相对有限的模型，且只能通过药物诱导，并不能完全模拟BD患者中观察到的细胞因子变化。尽管如此，这也为神经炎症相关的临床研究提供了一定的参考价值。

尸检研究进一步说明了CNS中炎症介质的改变。一项荟萃分析对BD患者死后脑组织中炎症标记物进行了全面评估，提示在BD患者的尸脑组织中可能存在炎症迹象，这些炎症介质包括细胞因子、趋化因子和黏附因子等；但是由于死后脑组织可能存在外周免疫细胞浸润、死后间隔时间长短不同、不同脑区具有特异性以及疾病严重程度不同等因素，所以还不能得出BD中普遍存在神经炎症的绝对结论［4］。值得一提的是，一项研究在2个不同的脑区测量了相同的细胞因子，发现与健康对照组相比，BD患者的前扣带皮层区域IL-17A水平降低，而海马区IL-1β、IL-10和IL-17A水平升高；提示海马和前扣带皮层可能以不同的方式响应BD中的炎症变化，而海马可能更易受到细胞因子介导的神经炎症的影响。该研究结果说明BD中枢炎症反应存在区域特异性，这可能影响着BD的临床表现［15］，但与临床症状有无潜在关联，研究仍相对有限，尚无定论。近期NASCIMENTO等［16］分析了BD患者大脑中的炎症标志物与神经精神症状之间的关系，重点关注了尸脑组织中的海马和扣带皮层区域，发现海马区IL-1β和IL-6水平与神经精神症状的总评分（NPI得分）显著相关，扣带回皮层的CRP水平与焦虑症状的严重程度明显相关。这表明BD中的神经炎症变化非常复杂，而且可能与临床表现息息相关，但还需要更多的研究探索中枢炎症与BD临床症状之间的因果关系。

脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）在大脑的免疫反应中发挥着重要作用，其中含有的免疫细胞及产生的细胞因子可以反映出大脑的免疫状态。先前的一项研究对比了BD患者和健康对照者CSF中细胞因子浓度，发现BD患者CSF中IL-1β水平升高，IL-6水平降低［17］。另一项研究表明与对照组相比，BD患者CSF中炎症相关细胞因子，如IL-8、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein1，MCP-1）、几丁质酶样蛋白（chitinase-3 like protein 1，CHI3L1）浓度更高［18］；对这些患者进行6~7年的前瞻性随访，发现基线MCP-1浓度与躁狂/轻躁狂发作和随访期间的住院治疗呈正相关，CHI3L1浓度与躁狂/轻躁狂发作和精神病性症状的发生呈负相关［19］。这些结果说明了CSF中炎症相关细胞因子可能与临床症状具有相关性，体现了CNS中复杂的免疫炎症机制。然而，目前尚不清楚BD受试者脑脊液中较高水平的细胞因子是外周免疫细胞浸润的结果，还是神经细胞激活的产物。

1.3 外周炎症和中枢炎症的联系

有研究提出血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）受损模型将BD中的外周炎症和中枢炎症联系起来。在BD的病理情况下，外周的免疫系统被激活，产生了促炎因子，BBB完整性和选择通透性可能遭到破坏，从而允许炎症介质穿过屏障，进入CNS，激活大脑中的免疫细胞，引发一系列神经炎症反应；这些反应可能导致神经细胞和髓鞘的损伤，影响神经回路的功能，这在BD的发病机制中可能起着重要作用［20］。关于这方面，KAMINTSKY等［21］招募36名BD患者和14名对照者，通过动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）扫描定量评估BBB通透功能，并进行了临床和精神病学评估；研究发现，约28%的BD患者存在明显的BBB渗漏，且表现出更严重的抑郁和焦虑症状，而对照组中未出现此类情况，表明BBB功能障碍在BD发病及症状之间存在关联。

2 神经炎症在BD中的潜在机制

2.1 神经胶质细胞在炎症中的作用

在CNS中，神经胶质细胞扮演着关键的免疫角色，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞。作为大脑的专职吞噬细胞，负责协调免疫反应，通常在响应组织损伤或脑感染时首先被激活［22］。［11C］-（R）-PK11195是一种针对转运蛋白（translocator protein，TSPO）正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）的放射性示踪剂，已被广泛用作监测CNS炎症和反应性胶质细胞状态的标志物。BENND HAARMAN等［23］用PET成像技术对14名BD-I型患者和11名健康对照者进行了研究，发现BD患者的右侧海马体中TSPO结合信号增强，表明小胶质细胞过度活化。在随后的研究中，他们结合了MRI和PET扫描，发现左侧海马体的小胶质细胞激活与抑郁症状的严重程度呈正相关［24］。这些发现揭示了小胶质细胞在BD中的潜在作用。小胶质细胞的激活通常分为2种亚型，即释放促炎细胞因子的M1型和释放抗炎细胞因子的M2型，M1和M2型小胶质细胞的极化状态失衡可能是导致BD神经炎症的关键［25］。对3名快速循环型BD患者的诱导型小胶质细胞进行的研究发现，在躁狂期，M2型小胶质细胞的标志物显著下调，而M1型则占据主导地位；这一发现说明了小胶质细胞的M1和M2极化状态在BD患者的抑郁和躁狂状态转换中可能发挥重要作用［26］。

星形胶质细胞在CNS免疫反应中扮演着重要角色，它们通过响应被促炎细胞因子（如IL-1β）激活，参与大脑内的炎症级联反应，进而分泌一系列参与神经炎症过程的细胞因子［27］。一项体外实验中，源自BD患者和健康对照组的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化得到星形胶质细胞，当暴露于IL-1β的刺激时，BD患者来源的星型胶质细胞表现出炎症相关基因表达水平的显著上调，尤其是IL-6的表达［28］。这表明BD患者的星形胶质细胞可能具有更高的炎症反应性。进一步的共培养试验显示，BD患者的星型胶质细胞在与神经元共培养后，神经元的活动减少，说明BD来源的星形胶质细胞在功能上可能减弱了对神经兴奋性的支撑作用［28］。

2.2 炎症对神经递质的影响

促炎细胞因子在神经递质的合成和代谢过程中扮演着复杂的角色，它们不仅加速神经递质的代谢，消耗其合成所需的底物和辅助因子，还可能导致有毒代谢中间产物的生成，如犬尿氨酸衍生物3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3-HK）和犬尿酸（quinolinic acid，QA）［29］。在BD患者的研究中，通过测量炎症标志物和犬尿氨酸代谢物的水平，揭示了炎症与神经递质之间的密切联系。在处于躁狂期的BD患者中，发现TNF-α与犬尿氨酸（kynurenine，KYN）、3-HK、QA之间存在显著的相关性，这种关联随着躁狂症状缓解后减弱；而在处于抑郁期的BD患者中则发现IFN-γ与KYN途径的激活显著相关，换言之，炎症因子能够激活KYN途径，增加神经毒性代谢物的产生，进而使得血清素水平降低，参与BD的病理生理过程［30］。此外，激活的小胶质细胞，作为中枢神经系统中的免疫效应细胞，其谷氨酸能活性的增强导致大量谷氨酸的释放，这使得突触间隙的谷氨酸水平急剧升高，从而通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）通道使得钙离子内流增加，最终可能导致神经可塑性的损害并引起兴奋毒性［31］。

2.3 炎症对脑结构和功能的影响

炎症在BD病理生理中扮演重要角色，且与大脑的改变密切相关。LONG等［32］在一项系统综述中分析了34项研究，探讨了BD患者外周炎症与神经成像之间的联系，发现炎症标志物水平的升高通常与神经成像测量值的降低相关，这些改变包括白质和灰质体积的减少、皮层厚度的减少、功能活动的降低、功能连接性的减弱，尤其是前扣带回、杏仁核和前额皮质等与情绪处理和调节密切相关的脑区，这种变化形式被称为“负向相互作用模式”。具体而言，血清中炎症因子如IL-8和TNF-α与BD患者白质微结构的改变显著有关，这可能影响髓鞘的完整性［33］。此外，BD患者外周的高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平升高与大脑皮层-纹状体功能连接的增强有关，这可能对BD的认知功能产生影响［34］。在一项随机对照试验中，经过12周TNF-α拮抗剂治疗的BD患者，血清TNF-α水平降低，伴随全脑皮层厚度增加和抑郁症状改善［35］。这些发现表明，BD患者的炎症激活可能触发大脑结构和功能的一系列改变，进而导致情绪失调。

3 神经炎症与BD的治疗

3.1 心境稳定剂的抗炎作用

心境稳定剂是治疗BD的经典药物，它们通过多种机制发挥稳定情绪的作用，其中之一便是抗炎作用［36］。研究表明，锂盐能够对脂多糖激活的原代小胶质细胞和iPSC衍生的小胶质细胞产生调节作用，特别是在色氨酸代谢途径中，锂盐的处理增加了抗炎细胞因子IL-10的释放，这可能有助于减轻炎症反应［37］。在一项系统综述［38］中，研究者探讨了心境稳定剂对BD患者血清中细胞因子水平的影响，发现锂盐治疗能够降低某些促炎细胞因子的水平，在至少连续使用2个月锂盐治疗的BD患者中，其血清细胞因子水平与健康对照组相比没有显著差异，表明长期使用锂盐可能与细胞因子水平的正常化有关，从而支持了心境稳定剂在调节BD患者免疫反应中的潜在作用。

3.2 新型治疗靶点及药物

免疫系统作为治疗BD的新型靶点，为改善患者的临床预后和治疗耐受性开辟了新的方向。ROSENBLAT等［39］对8项随机对照试验进行分析，其中涉及312名参与者，发现非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、ω-3多不饱和脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）和吡格列酮等药物在BD抑郁发作期展现出中等程度的抗抑郁效果。NSAIDs通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）-1和COX-2的活性，阻断前列腺素的产生，从而发挥其抗炎作用。米诺环素是一种具有抗炎特性的第二代四环素类抗生素，其在双相抑郁治疗中的潜力也有研究。在一项随机对照试验［40］中，米诺环素与阿司匹林联合治疗与安慰剂组相比，显示出持续的更高的临床反应率。然而，目前临床试验的证据尚不足以推荐将其用于日常实践，还需要更多研究验证。

4 总结与展望

本综述回顾了BD外周及中枢神经系统炎症介质的变化及神经炎症的潜在机制。神经炎症在双相障碍中的作用已得到广泛认可，深入研究其机制对于理解BD的病理生理具有重要意义。目前的研究存在以下局限性：① BD患者群体的异质性可能影响研究结果的普遍性和可重复性。② 大多数研究为相关性研究，尚未明确神经炎症在BD发病机制中的因果关系。③ 尚不清楚这些外周标志物是否反映了发生在中枢神经系统中炎症标志物的病理机制。未来需要深入探讨神经炎症在BD中的具体机制，尤其是神经胶质细胞和神经元在其中发挥的作用，寻找更为特异的炎症标志物，以提高BD的诊断和治疗效果。基于神经炎症机制开发个性化治疗策略，特别是靶向特定炎症通路的新型药物和生物制剂的研究，设计和实施更多的随机对照试验，评估抗炎治疗在BD患者中的疗效和安全性，开展大规模纵向研究，追踪炎症标志物的动态变化及其与BD发作、缓解和复发的关系。

作者贡献声明

王晓红参与综述的构思，负责文章撰写及修改；方贻儒参与综述的大纲指导及审校。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

WANG Xiaohong was involved in the conceptualization of the review and responsible for writing and revising the article. FANG Yiru was involved in the outline guidance and proofreading of the review. Both authors have read the final version of paper and consented to submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

All authors declare no relevant conflict of interests.

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