上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2025, 45(4): 508-516 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.04.014

综述

慢性原发性免疫性血小板减少症的治疗研究进展

黄周轩, 邵静波,

上海交通大学医学院附属儿童医院，上海市儿童医院血液肿瘤科，上海 200040

Research progress in the treatment of chronic primary immune thrombocytopenia

HUANG Zhouxuan, SHAO Jingbo,

Department of Hematology and Oncology, Shanghai Children's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200040, China

通讯作者: 邵静波，主任医师，博士；电子信箱：sjbobo@sina.com。

编委: 包玲

收稿日期: 2024-09-23   接受日期: 2024-12-19   网络出版日期: 2025-04-28

基金资助: 上海市科学技术委员会项目.  23015820600
上海申康医院发展中心项目.  SHDC12023109

Corresponding authors: SHAO Jingbo, E-mail:sjbobo@sina.com.

Received: 2024-09-23   Accepted: 2024-12-19   Online: 2025-04-28

作者简介 About authors

黄周轩（1999—），男，硕士生；电子信箱：923353199@qq.com。 。

摘要

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，以血小板破坏增加和血小板生成受损引起的孤立性血小板减少为特征。虽然多数患者预后相对良好，然而仍有10%~20%的儿童患者，以及高达75%的成人患者可能发展为慢性原发性免疫性血小板减少症（chronic primary immune thrombocytopenia，CITP）。该类患者对多种治疗手段的效果均不明显，生活质量受到严重影响。当前，CITP的治疗策略主要包括糖皮质激素及丙种球蛋白在内的一线疗法，以及血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）、利妥昔单克隆抗体、免疫抑制剂和脾切除等二线疗法。近年来，随着对CITP研究的深入，一些新型生物药物和免疫疗法，例如Fcγ受体（Fcγ receptor，FcγR）信号转导抑制剂、新生儿Fc受体抑制剂、补体抑制剂、免疫细胞靶向治疗、血小板去唾液酸化、脐带间充质干细胞治疗以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等，显示出良好的治疗潜力。新型疗法通过针对CITP发病机制的不同环节进行干预，旨在实现个体化精准治疗，从而为患者提供更为有效的治疗选择。该文就CITP的发病机制、二线治疗方法以及治疗研究进展进行综述。

关键词： 慢性原发性免疫性血小板减少症 ; 治疗 ; 利妥昔单克隆抗体 ; 血小板生成素受体激动剂 ; 免疫抑制剂

Abstract

Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired autoimmune disease characterized by isolated thrombocytopenia resulting from increased platelet destruction and impaired platelet production. Although the majority of patients have a relatively good prognosis, 10%‒20% of children and up to 75% of adults may progress to chronic primary immune thrombocytopenia (CITP). These patients exhibit poor response to multiple therapies, leading to a significant decline in quality of life. At present, the treatment strategies for CITP mainly include first-line therapies such as glucocorticoids and gamma globulin, and second-line therapies such as thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs), rituximab, immunosuppressants, and splenectomy. In recent years, with the in-depth research on CITP, some new biological drugs and immunotherapies, such as Fcγ receptor (FcγR) signal transduction inhibitors, neonatal Fc receptor inhibitors, complement inhibitors, immune-cell-targeted therapies, platelet desialylation, umbilical cord mesenchymal stem cell therapy, and chimeric antigen receptor T cell immunotherapy, have shown good therapeutic potential. By targeting specific pathways in the pathogenesis of CITP, these novel therapies aim to achieve individualized precision treatment, thereby providing patients with more effective therapeutic options. This article reviews the pathogenesis, second-line treatment approaches, and therapeutic advances in CITP.

Keywords： chronic primary immune thrombocytopenia (CITP) ; treatment ; rituximab ; thrombopoietin receptor agonist (TPO-RA) ; immunosuppressant

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黄周轩, 邵静波. 慢性原发性免疫性血小板减少症的治疗研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2025, 45(4): 508-516 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.04.014

HUANG Zhouxuan, SHAO Jingbo. Research progress in the treatment of chronic primary immune thrombocytopenia. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2025, 45(4): 508-516 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.04.014

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，特征为血小板破坏增加及生成受损所导致的孤立性血小板减少。根据病程，ITP可分为新诊断的ITP（newly diagnosed ITP，NDITP）、持续性ITP（persistent ITP，PITP）和慢性ITP（chronic ITP，CITP）。急性ITP作为ITP的一种特殊亚型，在儿童期较为常见，常继发于病毒感染，其中80%的患者可自行缓解［1］。然而仍有10%~20%的儿童和高达75%的成人ITP患者可能呈现慢性病程，即血小板减少持续超过12个月［2］。CITP患者的出血风险增加，对各种治疗的效果不明显，给其生活质量造成重大负担。CITP治疗的核心目的是实现足够的血小板反应，提高血小板计数，以降低出血风险，同时将治疗不良反应降至最低［3］。目前，CITP患者在接受一线治疗（即类固醇激素单独或联合静脉注射免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白）后，常面临病程反复或治疗效果不明显的困境，且后续治疗缺乏明确的规范化管理策略。当一线治疗无效或效果不满意时，通常需要考虑二线治疗方案，主要包括血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）、利妥昔单克隆抗体（利妥昔单抗；rituximab）、免疫抑制剂及脾切除。近年来，随着对CITP研究的深入，精准靶向治疗药物及创新疗法不断涌现，它们通过干预发病机制中的不同环节进行治疗，旨在提高患者生活质量，使得治疗更加个体化和精细化。本文主要就CITP的发病机制、二线治疗方法以及治疗研究进展展开综述。

1 发病机制

1.1 血小板破坏增多

在CITP的发病机制中，外周血小板破坏增多是重要环节。这主要是患者体内产生了特异性针对血小板表面抗原的自身抗体，同时T细胞功能失调也加剧了外周血小板的破坏。

1.1.1 自身抗体产生

CITP发病机制的核心在于抗血小板自身抗体的产生。这些抗体主要包括免疫球蛋白G1（immunoglobin G1，IgG1）和IgG3，也可检测到IgM和IgA，它们主要针对血小板表面的糖蛋白（glycoprotein，GP）复合物［4］。其中针对血小板表面GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ的自身抗体与血小板结合后，在网状内皮系统中主要通过Fcγ受体（Fcγ receptor，FcγR）依赖型机制介导血小板破坏，这一过程由脾脏酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）和布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton´s tyrosine kinase，BTK）控制［5-6］。同时，这些血小板自身抗体可激活经典补体途径，使C1q和C4d沉积在血小板表面，促进脾脏中肝巨噬细胞吞噬血小板［7］。此外，针对血小板GPⅠbα和GPⅡb/Ⅲa的自身抗体以及CD8+ T细胞可诱导血小板去唾液酸化，从而通过FcγR不依赖型机制介导血小板清除［8］。

1.1.2 T细胞与自然杀伤细胞失调

T细胞失调在CITP发病机制中发挥重要作用。调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）的数量减少或功能障碍导致自身抗体产生从而增加血小板破坏。Treg细胞的转录调节因子叉头框蛋白P3的启动子高甲基化可导致Treg细胞异常［9］。Treg数量减少和功能异常，或其他因素（如缺氧引起的缺氧诱导因子-1α），通过扰乱Treg细胞/辅助性T细胞（helper T cell，Th细胞）17轴平衡，继而导致Thl／Th2细胞免疫失衡，最终触发抗体介导的自身免疫反应［10-11］。这导致了外周免疫耐受的丧失，引发了一系列关键事件，主要包括滤泡Th细胞通过白介素-21（interleukin-21，IL-21）分泌和CD40/CD154相互作用刺激B细胞增殖分化为产生抗血小板抗体的浆细胞，以及激活细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）并诱导其增殖，进而介导其对血小板的细胞毒性作用等［12］。CTL在诱导血小板溶解和清除中起直接作用。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）异常表达显著活跃，可致T细胞过度活化，增强对血小板的免疫攻击［13］。

自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）数量与功能缺陷常与T细胞免疫功能异常共存，其可通过释放细胞因子来促进CTL的增殖和活化，导致血小板和巨核细胞（megakaryocyte，MK）溶解［14-15］。NK细胞还可以抑制B细胞分化和亲和力成熟过程，导致自身抗体产生减少，其分泌的γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子可以促进其他免疫细胞的活化，加重自身免疫反应，进而影响血小板生成［15-16］。

1.2 血小板生成不足

血小板生成不足是CITP中的另一重要环节，其主要是针对MK异常免疫应答的结果。自身免疫反应抑制了MK生成，导致骨髓中MK供给不足，使MK数量通常低于正常水平，从而影响血小板的合成和释放［17］。自噬在MK形成和分化中起着重要作用，自噬功能缺失会阻碍MK的形成和成熟，进而对血小板生成产生影响［17］。此外，间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）生长速度减慢、形态出现异常、凋亡倾向上升，这些变化导致它们分泌血小板生成素、基质衍生因子-1等生长因子减少，影响MK分化和免疫调节，最终抑制血小板生成［18］。

2 治疗方法

2.1 重组人血小板生成素和TPO-RA

重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）是通过基因重组技术在仓鼠卵巢细胞中表达和纯化的糖基化重组人血小板生成素，为中国自主研发并上市的血小板刺激药物，此前其适应证已扩展至成人CITP。研究［19］报道105例ITP患者接受rhTPO治疗后，总体反应率为82.86%，其中接受大剂量rhTPO治疗的ITP患者总体缓解率超90%，其有效率和早期应答率优于低剂量组。另一项随机对照研究［20］显示，rhTPO在糖皮质激素耐药或复发的CITP患者中耐受性良好，可显著增加CITP患者血小板计数，且大剂量rhTPO单药治疗优于糖皮质激素单药治疗或标准剂量rhTPO联合糖皮质激素治疗。此外，一项针对儿童CITP患者的Ⅲ期第二阶段临床试验［21］中，rhTPO组的总体有效率（57.9%）优于安慰剂组（13.3%），该研究为rhTPO扩展至儿童青少年CITP适应证提供了良好依据，推动其近期获得国家药品监督管理局批准。

TPO-RA极大地改变了CITP的治疗方式，并已证明对CITP患者的治疗具有显著益处。美国食品药品监督管理局以及欧洲药品监督管理局已批准3种TPO-RA用于治疗CITP：艾曲泊帕（eltrombopag）、罗普司亭（romiplostim）和阿伐曲泊帕（avatrombopag）。

艾曲泊帕和罗普司亭是目前应用较为广泛的TPO-RA。艾曲泊帕是一种小分子非肽激动剂，与TPO受体结合后，通过Janus激酶信号转导及转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径产生信号转导，增加血小板生成。一项针对PITP/CITP患者的长期研究［22］显示，应用艾曲泊帕1至2周的时间，患者的反应率高达85.8%，并有52%的CITP患者能够实现持续缓解。罗普司亭是应用DNA重组技术构建的人促血小板生成素Fc肽融合蛋白，它与TPO受体结合，刺激MK增殖和分化，促进血小板生成。一项Ⅲ期临床研究［23］结果显示，罗普司亭生物仿制药QL0911使得61.8%的患者获得持续缓解。该研究表明QL0911可增加和维持ITP患者的血小板计数且暂未出现血栓风险，为ITP患者提供新的治疗选择。此外，多项临床研究和meta分析［24-27］均证实，罗普司亭能够迅速刺激CITP患者的骨髓产生更多血小板，且不良事件率低。对儿童CITP患者而言，多项研究［28-33］结果证实艾曲泊帕和罗普司亭具有良好的疗效，可持续地增加患儿血小板计数，显著减少出血事件。总体而言，艾曲泊帕和罗普司亭均可帮助CITP患者快速脱离严重出血风险，提升并维持安全范围的血小板计数，是CITP治疗中的重要药物选择。

阿伐曲泊帕是一种在体内外模拟TPO生物效应的新型小分子，能刺激血小板的产生，应用于CITP患者有良好的反应率。多项研究［34-36］结果表明，曾经接受过其他TPO-RA治疗转用阿伐曲泊帕，或者直接采取阿伐曲泊帕治疗，PITP/CITP患者的有效率均在90%以上。另一项多中心研究［37］对34例儿童PITP/CITP患者进行了12周的阿伐曲泊帕治疗，结果显示44.1%的患儿产生持续缓解。上述多项研究表明，无论是PITP还是CITP患者都能够通过改用或者使用阿伐曲泊帕治疗获得良好的反应。此外，MEI等［38］进行的Ⅲ期临床试验中，阿伐曲泊帕组的受试者治疗6周后血小板反应率为77.1%，安慰剂组为7.7%，提示阿伐曲泊帕的治疗效果显著优于安慰剂。该项研究为阿伐曲泊帕获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗成人CITP提供了循证依据。

2.2 利妥昔单抗

利妥昔单抗针对B细胞表面CD20抗原，通过多种机制导致B细胞耗竭、抑制自身抗体以减少血小板破坏。PATEL等［39］进行回顾性研究，分析成人和儿童CITP患者接受利妥昔单抗治疗后的长期应答率；数据表明，成人和儿童的初始总体缓解率为57%，5年持续缓解率相似，分别为21%和26%。SHAMOON等［40］研究显示，应用利妥昔单抗治疗后，44.4%的成人患者达到初始缓解，5年缓解率为52%。研究［41］报道，尽管利妥昔单抗在CITP治疗中初始有效率接近60%，但其长期有效性并不能完全维持。

2.3 免疫抑制剂

羟氯喹（hydroxychloroquine）作为一种有效的免疫调节剂，在多种自身免疫性疾病中得到了广泛的应用和研究。研究［42］表明，羟氯喹在治疗伴有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的ITP患者以及抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性但无明确SLE的患者中总体反应率为60%。BRIK-SIMON等［43］对17例初步诊断为ITP或随访期间显示ANA阳性并接受羟氯喹治疗的ITP患儿进行研究，结果显示治疗8周时的初始反应率为47.1%，经过6个月治疗，累积反应率为70.6%。此外，ABDALLAH等［44］研究发现羟氯喹治疗CITP患者的总体反应率为80.6%。总的来说，羟氯喹在治疗ITP方面显示出一定的疗效，但其确切的作用机制尚不完全清楚。

2.4 脾切除

ITP国际工作组和美国血液学会指南［26，45］建议ITP初始发作后至少延迟1年行脾切除术，并为复发或对类固醇治疗无效的患者提供脾切除术。同时，应尽可能在手术前评估所有药物治疗效果。脾切除术在成人CITP患者中的初始缓解率高达90%，10年的中位缓解率为78%，20年的中位缓解率为68%［46］。因此脾切除术在符合条件的CITP患者中有较高的治疗潜力。一项前瞻性研究［47］显示，86%的儿童CITP患者在脾切除后可缓解，4年的中位缓解率为80%。研究表明脾切除对儿童和成人CITP患者具有相似的疗效。然而，脾切除术可使CITP患者静脉血栓栓塞风险显著升高3~4倍，同时，脾切除后的CITP患者感染风险也增加，其中脓毒症的发生率为2.1%至6.0%［48］。因此，脾切除术应被认为是最后的手段，只有在对患者的病情进行全面评估后才能进行。

3 研究进展

3.1 FcγR信号转导抑制剂

一些新型的FcγR信号转导抑制剂已在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，为CITP的治疗提供新的方向。Syk和BTK是关键的酪氨酸激酶，其抑制剂可阻碍FcγR介导的脾巨噬细胞对血小板的吞噬作用。

Syk抑制剂福坦替尼（fostamatinib）被证明对改善CITP患者血小板反应有良好的益处。一项针对既往接受过大量治疗的CITP患者的Ⅲ期临床试验［49］中，给予福坦替尼治疗后患者的总体应答率为43%，18%的患者达到稳定反应。一项长达5年的研究［50］中，对146例患者给予福坦替尼治疗，其血栓事件的发生率仅为0.7%（即仅1例发生），表明福坦替尼并不增加患者罹患血栓的风险。索乐匹尼布（HMPL-523）是一种新型口服Syk抑制剂。一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究［51］中，索乐匹尼布以Ⅱ期的推荐剂量（300 mg/次，每日1次）给药24周，患者耐受性良好，总体反应率为80%，持续反应率为40%。最近一项Ⅲ期临床试验（ESLIM-01）［52］的结果显示，给予索乐匹尼布对CITP患者进行24周治疗后，患者持续反应率达到48%，而总体反应率高达71%，研究结果为索乐匹尼布的临床应用提供了依据。

瑞扎布鲁替尼（rilzabrutinib）是一种可逆的、强有力的BTK抑制剂。KUTER等［53］开展的瑞扎布鲁替尼研究中，共纳入60例既往治疗失败、中位病程超过6年的CITP患者，其中40%的患者达到了血小板反应的主要研究终点（即血小板计数至少连续2周达到或超过50×109个/L）。KUTER等［54］进行的另一项长期拓展研究中，16例CITP患者在主要治疗期间均达到了主要研究终点，并且出血风险显著降低。此外，一项Ⅲ期临床试验［55］正在评估瑞扎布鲁替尼治疗成人和青少年CITP患者的疗效和安全性。

奥布替尼（orelabrutinib）是一种不可逆的、高选择性的新型BTK抑制剂。中国首个奥布替尼治疗ITP的Ⅱ期临床研究中，36.4%的患者达到了主要研究终点（即血小板计数至少连续2周达到或超过50×109个/L），其中初始剂量50 mg组为40%，30 mg组为22.2%［56］。该研究表明奥布替尼高剂量组在起效时间和出血评分上均优于低剂量组，且对难治性ITP（refractory ITP，RITP）患者而言，更高剂量的奥布替尼或许是更有效的治疗策略。

3.2 新生儿Fc受体抑制剂

新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）是组织相容性复合体Ⅰ类分子成员，能在酸性环境下与IgG和白蛋白结合，通过阻止IgG降解并回收至细胞表面，延长其血清半衰期［57］。FcRn抑制剂可促进内源性IgG的溶酶体降解，缩短致病性IgG半衰期，可作为CITP治疗新靶点。洛利昔珠单抗（rozanolixizumab）和艾加莫德（efgartigimod）是最新开发的靶向FcRn的药物，它们通过结合FcRn受体，加速自身免疫性疾病病理性IgG降解。在一项Ⅱ期临床试验中，接受洛利昔珠单抗或艾加莫德治疗的PITP/CITP患者中近一半获得缓解［58］。

3.3 补体抑制剂

补体被血小板自身抗体激活，通过直接的细胞毒性或由脾巨噬细胞通过补体依赖的血小板吞噬作用在血小板破坏中发挥重要作用。舒替利单抗（sutimlimab）为人源化单克隆抗体，靶向补体系统中的C1s，通过抑制补体系统激活，有效遏制血小板异常破坏。一项使用舒替利单抗治疗CITP患者的Ⅰ期临床试验［59］结果显示，33%的患者实现完全应答，42%的患者持续应答。由此发现，当CITP患者无其他更好的治疗方法时，应用舒替利单抗可能产生积极的疗效。

3.4 免疫细胞靶向治疗

随着对ITP发病机制的深入研究，靶向治疗方法逐渐崭露头角，为CITP患者提供了新的治疗选择。一些针对T细胞及其调节剂和针对B细胞、浆细胞的靶向治疗药物正在研究中。

3.4.1 针对T细胞的靶向治疗

CD40与其配体CD40L（又称CD154）结合可促进免疫细胞激活，从而刺激T细胞的活化和增殖［60］。CD40-CD40L轴在ITP发病过程中扮演核心角色，促进不同细胞间相互作用。对CD40-CD40L轴产生抑制的第一代抗CD40L单抗卢利珠单抗（ruplizumab）以及托拉珠单抗（toralizumab）因与不同器官的血栓栓塞不良事件有关，导致其发展停滞。新一代抗CD40L抗体来利珠单抗（letolizumab）和达匹利珠单抗（dapirolizumab），以及抗CD40单抗BI 655064目前正在进行ITP治疗的评估。

IL-21是主要的免疫调节剂之一，其通过影响多种免疫细胞来调节各种免疫应答。研究［61］报道IL-21在ITP中通过Th17细胞相关信号通路诱导Th17细胞分化并抑制Treg细胞再分化。SUN等［62］研究发现，ITP患者的IL-21处于一个较高的水平，阻断IL-21信号转导作用可能是治疗ITP的潜在治疗靶点。

西达本胺（chidamide）作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能强化Treg细胞的免疫抑制效能，并在体外条件下诱导效应T细胞转变为Treg细胞。研究［63］报道西达本胺可诱导ITP患者Treg细胞和CTLA4基因表达，恢复Treg细胞数量与功能，重建免疫耐受。一项动物模型研究［64］中，低剂量西达本胺有效提升了ITP小鼠的血小板计数，并增加了Treg细胞数量，显示出其对ITP治疗的潜在益处。

地西他滨（decitabine）是一种促进细胞分化的去甲基化药物，可增加Treg细胞的生成，并增强其免疫抑制功能。HAN等［65］研究发现，CITP患者经低剂量地西他滨治疗后，Treg细胞数量增加，其抑制功能也明显增强，而Th1和Th17细胞比例则较治疗前显著降低。ZHOU等［66］研究显示，在低剂量地西他滨治疗后，17.78%的CITP患者完全缓解，33.33%的患者部分缓解。该研究说明地西他滨的免疫调节功能可能是ITP患者实现持续缓解状态的一种潜在机制。

3.4.2 针对B细胞和浆细胞的靶向治疗

抗CD20单抗作为一种人鼠嵌合单克隆抗体，专门针对B细胞表面的CD20分子发挥作用，通过靶向诱导机制，促使B细胞发生凋亡，进而有效减少自身抗体的生成。泽贝妥单抗（zuberitamab）是一种新型抗CD20单克隆抗体。中国一项Ⅱ期临床试验［67］显示，在所有接受多次药物治疗的患者中，40%接受泽贝妥单抗（100 mg/周）治疗4周的患者达到主要研究终点（即第8周血小板计数≥50×109个/L）。该研究表明了泽贝妥单抗在治疗CITP方面的潜在疗效，但其长期效果和耐药性尚不明确，需进一步研究验证。其他抗CD20单抗包括维妥组单抗（veltuzumab）和奥比妥珠单抗（obinutuzumab）也正在研究中。

CITP与长寿浆细胞（long-lived plasma cell，LLPC）密切相关，清除LLPC是提高长期治疗有效率的关键。CD38是一种具有酶和信号转导双重活性的Ⅱ型跨膜糖蛋白，高度表达于浆母细胞、短寿浆细胞、LLPC和NK细胞，通过靶向CD38分子清除包括LLPC在内的抗CD38抗体分泌细胞有望为治疗ITP提供新的视角。在ITP治疗领域，目前共有3种在研的抗CD38单抗，包括达雷妥尤单抗（daratumumab）、美沙吉单抗（mezagitamab）以及CM313。达雷妥尤单抗（daratumumab）作为一种针对浆细胞表达的CD38分化簇单抗，已经在多发性骨髓瘤的治疗中展现出了广泛的应用价值。一些临床试验［68-69］正在研究达雷妥尤单抗治疗RITP的疗效。美沙吉单抗目前正在进行Ⅱ期临床研究评估其对PITP/CITP的疗效。CM313是一种新型抗CD38单抗，具有独特的互补决定区序列，通过对单核巨噬细胞、NK细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用的抑制作用提升血小板计数。一项国内研究［70］显示，CM313治疗成人ITP的有效率高达95.5%，并且其能够快速持久提升血小板水平，降低出血风险。该研究初步证实了CM313的疗效，为ITP患者提供了新型治疗选择。

3.5 血小板去唾液酸化

奥司他韦（oseltamivir）是一种神经氨酸酶抑制剂，研究发现其可能通过参与血小板去唾液酸化调节血小板功能。REVILLA等［71］对RITP患者研究发现，66.7%的患者使用免疫抑制剂或TPO-RA的同时联合奥司他韦，治疗后产生了血小板反应。该研究表明了联合奥司他韦治疗对ITP治疗具有一定的益处。COLUNGA-PEDRAZA等［72］研究发现，给予奥司他韦治疗6个月后，42.9%的ITP患者产生反应，14.3%的患者达到完全反应。尽管奥司他韦治疗ITP的相关研究仍处于初级阶段，但其为ITP的治疗开辟了新的可能。

3.6 脐带间充质干细胞

脐带间充质干细胞（umbilical cord-derived mesenchymal stem cell，UC-MSC）可以通过调节免疫细胞的功能、分泌多种生物活性因子，继而抑制炎症、调节免疫反应，影响ITP的疾病进程。中国一项研究［73］在国际上首次前瞻性地评估了UC-MSC治疗RITP的疗效和安全性。研究纳入的18例患者全部成功完成UC-MSC治疗，总体有效率达到44.4%，其中22.2%的患者经治疗后达到完全缓解。尽管UC-MSC在治疗ITP方面展现出潜在可行性，然而，当前关于UC-MSC应用于ITP治疗的临床案例仍显不足，亟需更深入更广泛的临床试验来进一步验证其疗效和安全性。

3.7 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）在血液系统恶性肿瘤中的治疗效果尤为显著，近年来更是在自身免疫性疾病的治疗领域中展现出其独特的优势与潜力。近期，一例使用CD19 CAR-T治疗SLE伴重症PITP的研究［74］结果显示，患者在接受类固醇激素、TPO-RA、利妥昔单抗等治疗均无效的情况下，接受CD19 CAR-T治疗并持续随访，血小板计数在治疗后的6个月内持续上升并达到持续缓解。在CAR-T疗法的基础上，中国开发了针对ITP的世界首个嵌合自身抗体受体T细胞疗法（chimeric autoantibody receptor T-cell therapy，CAAR-T）。CAAR-T通过胞外受体区识别靶抗原，允许细胞精准识别并杀伤表达特定自身抗体的B细胞。相对CAR-T而言，CAAR-T能更有效地治疗ITP并控制其复发。一项研究［75］证明了GPⅠbα-CAAR-T细胞在小鼠体内持续存在并精确消除GPⅠbα特异性B细胞的潜力，表明了GPⅠbα-CAAR-T细胞对ITP患者B细胞的特异性杀伤作用，实现了CAAR-T治疗ITP的概念验证。

3.8 联合治疗

联合治疗能够充分利用不同治疗机制的优势，实现对疾病的多方位、多角度干预，进而提高对CITP的治疗效果。一项研究［76］发现，3例CITP患儿在一线和二线治疗失败后，接受达雷妥尤单抗和阿伐曲泊帕联合治疗，约8周后实现完全反应；研究结果提示这种联合疗法可能是治疗ITP的有效快速方案。另一项研究［77］评估了利妥昔单抗、环孢素和地塞米松联合治疗对多次治疗失败的CITP患者的疗效，结果显示治疗后1至4周患者血小板计数显著提高，且患者对该疗法耐受性好。此外，在一项研究［78］中，对单独使用阿伐曲泊帕治疗无效的ITP患者采取阿伐曲泊帕联合福坦替尼治疗，总体有效率达到了83.3%。研究表明对TPO-RA缺乏反应的患者，联合使用免疫抑制剂是一种可考虑的替代治疗。

4 结语

CITP是一种复杂的血液系统疾病，患者常面临长期血小板减少和出血风险，严重影响生活质量。TPO-RA、免疫抑制剂、利妥昔单抗以及脾切除等在CITP的治疗中发挥着重要作用。随着CITP研究的不断推进，CITP患者的治疗选择得到了进一步拓展。Syk和BTK抑制剂可通过抑制FcγR与抗血小板抗体的相互作用减少血小板破坏。FcRn抑制剂可通过促进内源性IgG的溶酶体降解以减少血小板损失。舒替利单抗可通过抑制补体系统过度激活治疗CITP。针对T细胞、B细胞、浆细胞的靶向治疗也正在研究中。血小板去唾液酸化、UC-MSC和CAAR-T为CITP带来新的治疗视角。联合治疗可发挥协同作用，在提高疗效的同时减少患者不良反应。以上多数药物及疗法的研究数据主要基于成人CITP患者，许多新型药物及用药方式已经在成人CITP治疗中得到了应用，并逐步完成了临床试验。相比之下，儿童CITP患者数量相对较少，开展大规模的临床试验面临诸多挑战。因此，儿童CITP的治疗方法更为局限，亟待进一步研究和探索新疗法在儿童患者中的安全性和有效性。总的来说，CITP的治疗是一个不断探索和进步的过程，正朝着更加精准、有效的方向发展，未来需继续探索和创新以优化患者的管理和治疗。

作者贡献声明

黄周轩负责提出撰写思路、搜集整理文献、撰写综述。邵静波负责审阅、批改综述内容。所有作者均阅读并同意最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

HUANG Zhouxuan was responsible for proposing writing ideas, collecting the literature and writing the review. SHAO Jingbo was responsible for checking and correcting the content of the review. Both authors have read the last version of paper and consented to submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

Both authors disclose no relevant conflict of interests.

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