1978—1979年上海糖尿病研究协作组在上海地区开展的10万人糖尿病情况调查结果显示糖尿病患病率仅为1.01%，标准化后的患病率为0.93%^［1］。2017年上海市疾病预防控制中心选取了上海市7个区2万多名35岁及以上常住居民作为调查对象，统计分析显示2型糖尿病的患病率为21.70%，知晓率、治疗率和控制率分别为57.18%、51.31%和39.53%^［2］。近二三十年，国内外医学界开展了很多糖尿病相关风险与治疗的临床试验和医学研究，期间还有基于不同药物靶点的多种降糖药获批进入临床使用，但是上海糖尿病的现状依然不容乐观，特别是在上海人口结构逐步走向老龄化的今天，对于以中老年为高风险人群的糖尿病等代谢性疾病的预防与控制更需高度关注。

近几年，在医学研究领域逐渐兴起的真实世界研究直接使用真实世界临床数据作为研究资料，分析现实环境中患者的疾病特征与临床诊治，研究结果更加真实可信，且有更好的外部有效性，临床成果也更容易推广到现实临床。依托上海市丰富的临床资源以及高水平的区域性医疗信息系统，我们于2018年开始构建上海糖尿病临床专病大数据库，并借助海量的糖尿病临床数据开展了若干真实世界研究工作。

上海申康医院发展中心的医联工程存储了上海市37家综合及专科医院的临床诊疗数据，上海糖尿病临床专病大数据库（简称：糖尿病大数据）的数据即来源于医联工程存储的海量临床数据。糖尿病大数据中糖尿病患者的鉴别是通过检索医联工程数据库中疾病诊断名称和诊断编码等相关信息来识别和确定，初选条件是诊断名称包含“糖尿病”，诊断编码E10-E14。最终构成糖尿病大数据的临床数据信息包括以糖尿病患者身份证和就诊持卡为索引且从2013年1月1日开始的全部临床就诊信息，具体包括患者的就诊、诊疗、检验检查、医嘱、手术等多类内容和维度的临床电子病历信息。

临床数据中包含隐私信息，例如患者姓名、身份证号码、联系方式，医师姓名、工号等。为保障数据安全并保护个人隐私，同时根据《数据安全法》《个人信息保护法》等相关法律法规以及《建设申康医联糖尿病患者数据库的合作协议》的要求，从医联工程原始数据库中提取的临床数据必须经过数据脱敏、信息加密、数值转换等多层严格的数据安全处理后才能导入糖尿病大数据进行后续的科学研究工作^［3］。

数据应用的前提是数据的规范化和标准化。医联工程的临床数据来自37家医院，尽管各家医院医疗信息化建设完善，电子病历与内容结构相似，但依然存在同一医疗信息在不同医院之间有不同表述方式，例如某些疾病的名称、药品的命名、检查缩写等。糖尿病大数据的数据梳理、清洗以及标准化过程主要依赖人工并辅助计算机算法的数据处理流程，特别是电子病历中医学专业词语的信息识别和提取。我们自建了中文语句数据库，利用点间互信息和邻接熵相结合的算法识别判断专业词汇，然后提取形成结构化的数据表单^［4］。

数据分析处理所使用的计算机编程工具主要包括：SQL语言进行数据库管理、数据整理分类以及信息提取等，R语言用于数据统计、建模以及作图等科研工作；机器学习方法的实施采用R语言和Python语言，对数据进行处理、运算和建模等工作。

上海糖尿病临床专病大数据平台于2018年8月正式启动，平台硬件部分主要由2个大数据集群（X6800和RH2288H），分析工作站（RH1288）和数据交换机（S5720-52X-SI）等构成，存储容量200 TB，能满足糖尿病数据的存储和计算需求。糖尿病大数据一般在每年初更新数据，目前存储从2013至2022年的10年间212万例糖尿病患者（上海医保患者137万）在37家医院1.5亿次就诊和诊治过程中产生的电子病历数据。

糖尿病临床分析的主要研究对象为上海的糖尿病医保患者，针对糖尿病的不同方面逐年进行统计，以下列举了糖尿病人群结构、新增、死亡、处方用药的初步结果。

根据糖尿病患者的年龄和性别信息，同时排除死亡和异常就诊等因素后，在图1中展示截止到2022年底百万糖尿病患者以性别和年龄分组的人群结构情况。图中以灰色表示各年龄组的总人数，用蓝色和黄色分别代表男性和女性。结果显示：20岁以下糖尿病患病人数较少，主要糖尿病患病人群从20岁开始，25~39岁女性患病人数高于男性主要是妊娠糖尿病导致，40岁之后男性患者人数逐渐高于女性，在65岁左右患病人数达到最高，80岁以后女性患者多于男性与女性寿命相对较长有关。

定义从2013年1月1日起至少连续3年时间没有“糖尿病”诊断和降糖药用药记录的患者首次诊断为“糖尿病”的状况为新增糖尿病。图2A扇形图所示为2016年至2022年每年新增糖尿病患者数量，期间各年间变化不大，均值为11.4万例；图2B是2016—2022新增糖尿病患者的性别分析，结果所示男性占比逐步升高；图2C为新增糖尿病患者各年龄组的逐年占比情况，60岁以上老年糖尿病患者的占比近几年有上升趋势。

糖尿病患者的死亡信息来自上海大数据中心。图3是2016—2022年糖尿病患者全因死亡年龄分布的箱线图（boxplot）。死亡年龄中位数7年间男性提升了1岁，女性提升了2岁；女性患者寿命高于男性，2022年死亡年龄中位数性别间差值达到了7岁。

临床上常用降糖药可简单分为9类。糖尿病大数据中不同降糖药的使用百分比统计结果见图4。在2016—2022年的7年时间胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖耦联转运体2（sodium glucose co-transporter type 2，SGLT2）抑制剂2类降糖药在临床使用且用量逐年增长，同时二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂的比例也有很大提升，其他类别的降糖药百分占比略有下降。

糖尿病大数据保存有每位糖尿病患者各种疾病就诊信息，特别是重大疾病的完整诊治记录。借助庞大的数据信息优势，我们计算出2型糖尿病患者罹患各种癌症的相关风险。通过入组并跟踪观察41万例2型糖尿病患者的癌症发生情况，统计23种常见癌症发病数据，进而计算出各种癌症的标准化发病率（standardized incidence ratio，SIR）。2型糖尿病男性和女性患者的总体癌症风险均显著增加（SIR分别为1.34和1.62），且不同癌症在不同性别中也存在差异。男性糖尿病患者罹患前列腺癌的风险最高（SIR 1.86），其他高风险癌症有肝癌、胰腺癌和甲状腺癌等；女性糖尿病患者癌症风险最高是鼻咽癌（SIR 2.33），其他还有肝癌、食管癌、肺癌和甲状腺癌等^［5］。

糖尿病大数据记录了糖尿病患者连续多年的疾病和临床信息，这为开展回顾性队列研究提供了方便。胆道癌是一种发病率低、死亡风险高的癌症，它分为3种亚型：胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌。之前有欧洲研究团队曾尝试分析胰岛素与胆道癌的相关风险，但因终点事件太少而未能如愿^［6］。我们从数据库中筛选出20.3万例2型糖尿病患者构成原始队列，并根据胰岛素使用情况分成胰岛素使用组和未使用组；同时利用倾向性评分构建1∶1匹配的胰岛素使用组和未使用组的匹配队列。统计分析采用Cox比例风险回归模型评估原始队列及匹配队列中每种胆道癌亚型发生风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。匹配队列中与胰岛素未使用组相比，长期接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者的肝外胆管癌风险显著增加（HR=4.10；95%CI 1.54~10.92；P=0.005），而胰岛素治疗未对肝内胆管癌（HR=1.36；95%CI 0.30~6.09；P=0.686）和胆囊癌（HR=1.28；95%CI 0.61~2.66；P=0.512）的发生造成显著影响。原始队列中也得到相同的结果：胰岛素使用组的肝外胆管癌的风险升高（HR=2.38；95%CI 1.33~4.27；P=0.004），同样也未观察到胰岛素使用与肝内胆管癌（HR=0.96；95%CI 0.31~2.90；P=0.935）和胆囊癌（HR=1.18；95%CI 0.66~2.10；P=0.581）有显著风险关联^［7］。

糖尿病大数据汇集了临床诊治过程中患者在不同场景和不同条件下真实发生的各种事件信息，这些复杂信息之间既相互独立又相互关联。利用机器学习的方法可以挖掘其中的相互关系，并用数学公式、模型、可视化作图等方式清晰呈现出来。以下是2个具体分析示例。图5用可视化和弦图呈现糖尿病患者在部分主要科室之间的就诊需求与比例，图中可以直观看出糖尿病患者对内分泌科之外的心血管科、急诊、消化科、肾脏科等其他科室的就诊需求。此分析结果可以辅助医疗决策并优化临床资源分配，从而为糖尿病患者提供更加高效的临床服务。图6为男性和女性糖尿病患者的共病网络，其中男性患者共病网络由132个节点和697条边组成，女性由144个节点和868条边组成。图中清楚显现高血压（I10）和血脂异常（E78）是与其他疾病最频繁共患的2种疾病，对于糖尿病并发症的防控，血压和血脂的有效控制和管理应该是非常重要的环节和关键点，临床上应给予必要的重视和加强。

众所周知，糖尿病已经成为影响我国特别是沿海经济发达城市居民健康的主要慢性疾病。现有全国流行病学调查结果均显示糖尿病的患病率高、知晓率低、控制率低。糖尿病患者如果血糖控制不好，长期的高糖状态会对体内多种组织和器官造成危害。常见的糖尿病并发症有糖尿病心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病视网膜病变等，这些并发症会严重危害患者健康，甚至危及生命。针对糖尿病疾病的治疗和相关风险等，国内外曾开展大量相关临床试验和研究，临床试验中通常采用随机对照等科学设计，而且受试者还有严格的纳排标准（例如：肝肾功能受损、视网膜及微血管病变等症状的患者会被排除），这些限制条件虽提升了临床试验的统计效力，但也降低了临床试验结果外部验证的有效性，从而导致很多临床研究成果无法直接推广和应用到现实临床^［8-9］。

鉴于临床试验的局限性，同时也得益于信息化和大数据技术的发展成熟，现在越来越多的临床试验和研究采用现实临床数据开展真实世界研究的策略来回答临床关切，分析医学问题以及进行药物临床试验等^［10-12］。真实世界研究使用临床患者真实诊疗数据进行研究分析，研究人群直接来自现实临床环境，因此研究结果的外部有效性高，并且真实世界研究也可以通过可靠的科学统计设计准确评价相关获益与风险。真实临床数据的分析挖掘可以对疾病的诊治提供数据支撑，提升诊断准确性及诊疗效率，同时通过对疾病临床数据的分析总结为医疗管理和政策制定提供决策依据。

2018年8月上海申康医院发展中心与上海交通大学医学院附属瑞金医院签订《建设申康医联糖尿病患者数据库的合作协议》，共同组建上海市糖尿病临床专病大数据中心，数据平台正式启动并开展真实世界研究工作^［13］。糖尿病临床数据来源于上海申康医院发展中心的医联工程，医联工程汇聚了上海市37家医院的临床诊治信息数据^［14-15］。目前糖尿病大数据已导入从2013年1月1日至2022年12月31日212万例糖尿病患者的临床诊疗数据，患者因各种疾病就诊1.5亿次（门诊1.35亿次和住院0.15亿次）。现有海量的糖尿病临床数据为开展医学统计分析以及通过机器学习方法挖掘临床数据价值提供了先决条件。

从严谨的科学分析来看，糖尿病大数据虽然数据量巨大、临床信息覆盖全面、时间跨度较长，但依然有一定的局限性。首先，数据来源于37家医院总部、分院及门诊部等医疗机构，但二级医院和社区医院也同时在为糖尿病患者提供医疗服务，约1/3的上海糖尿病医保患者并没有被数据库所纳入；其次，数据库中已有糖尿病患者在37家医院之外的医疗机构就诊信息无法获取；再次，门诊患者的身高、体质量、血压、是否吸烟等信息通常没有被记录到信息系统，因此也无法获取；最后，真实临床数据中有信息表述不精准现象，例如处方内容为“胰岛素”，凭此无法确定哪种类型的胰岛素。国内外其他真实世界研究中也有相似的局限性，通过巧妙的课题设计并利用常识和逻辑规避以降低真实世界数据带来的偏倚影响是现阶段开展真实世界研究的必要关注点。

糖尿病大数据的建立为糖尿病医学研究开辟了新的领域和方向。规模庞大的临床诊疗信息能够反映现实临床环境疾病诊治的实际情况，可以为疾病诊治方法和流程的改善提供历史数据参考，而且利用可靠的科学研究方法对临床数据进行深入挖掘，不但可以揭示疾病的潜在风险，还能够发现疾病新的内在规律以及预测未来发展趋势。