异位妊娠是指受精卵着床在子宫腔正常位置外的部位。根据受精卵着床部位的不同，其可分为宫角、输卵管、卵巢或腹腔等多种异位妊娠，这其中又以输卵管异位妊娠最为常见，约占95%^［1-2］。受精卵着床在子宫腔正常位置外的部位伴宫腔正常位置受孕，即为复合妊娠（heterotopic pregnancy，HP），这是异位妊娠的一种罕见特殊类型。据估算每30 000例自然妊娠中只有1例HP出现^［3-5］。随着辅助生殖技术的应用增加，HP的发生率上升到约1%^［6］；如果同时移植多枚胚胎，HP的发生率可增加至2%左右^［4］。BARRENETXEA等^［7］报道HP中有62.5%接受过辅助生殖。HP中又以输卵管复合妊娠（fallopian tubal heterotopic pregnancy，THP）最常见^［3-7］。

异位妊娠是常见的引起早期孕妇急腹症的原因之一，其经常引起输卵管破裂继而引发腹腔大出血，危及胎儿及孕妇生命安全；且在孕早期异位妊娠的诊断较困难，孕妇常在腹痛后发生破裂出血，甚至出现出血性休克时才被诊断^{［3，7-8］}。此外，与治疗其他异位妊娠孕妇不同的是，对于THP孕妇既需要解决异位妊娠的危机，还有维持宫内正常妊娠胚胎继续发育的需要^{［4，6，8-10］}。本研究通过回顾分析上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院生殖中心共13年的THP孕妇的临床资料，总结该类孕妇的临床特点，分析超声检查THP的诊断时间，以期对妊娠异常临床诊断提供参考，降低早期孕妇和胎儿发生生命危险的潜在风险，提高妊娠活产率。

选取2010年1月至2022年12月间在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院出院诊断为异位妊娠的孕妇13 082例，再从中选取疑似为THP患者88例作为研究对象。纳入标准：孕妇孕14 d血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）升高（大于10 U/L），且超声检查发现种植在宫内正常位置的胚胎伴宫外输卵管包块。排除标准：超声检查未发现宫内妊娠，但发现输卵管包块的孕妇。

收集孕妇的临床资料，包括年龄、停经天数、腹痛情况、不规则阴道流血情况、孕14 d的血HCG水平及引起异位妊娠的原因。

使用GE Voluson E8（美国General Electric公司）彩色多普勒超声诊断仪、频率为3.5~6.5 MHz的探头对就诊孕妇行超声检查。检查者为高年资医师，检查内容包括观察孕妇子宫、双附件区以及盆腔情况。

参考LI等^［6］的诊断标准，对疑似THP异位超声图像进行判断。其可分为2种类型：Ⅰ型为孕囊型，超声图像显示在输卵管部见孕囊，即无回声包块内见卵黄囊或见胚芽及心管搏动；Ⅱ型为混合型，超声图像显示在输卵管部存在除孕囊外的低回声及混合回声包块。如诊断为疑似THP，则收入住院，并作后续诊断或治疗。对接受辅助生殖的孕妇一般在其接受辅助生殖后14 d检测血HCG水平；若血HCG水平大于10 U/L，再在孕6~8周进行超声检查^［11］。参考该方法，本院常规为接受辅助生殖14 d后的孕妇检测血HCG水平；对于血HCG水平大于10 U/L者，在孕39 d时复查血HCG水平。复查时，若发现伴有腹痛、阴道流血等不适症状，当日再行超声检查；无不适者，则常规在孕46 d及之后进行超声检查。依据这2个时间点，本研究将孕妇按接受超声检查的孕龄分为3组：①孕≤38 d组。②孕39~45 d组。③孕46~73 d组。

THP孕妇的出院诊断参考《复合妊娠诊治中国专家共识（2022年版）》^［9］中的标准，具体为需满足以下条件的任何一项：①孕妇超声诊断宫内正常位置见1个孕囊伴宫外输卵管另见包块，宫外包块经手术治疗切除输卵管后病理诊断为输卵管妊娠。②宫外包块经超声多次复查未消失也未增大，同时宫内超声检查所见的孕囊逐渐增大。

对88例超声诊断疑似THP的灵敏度、特异度、准确率进行分析。计算公式如下：准确率=（真阴性例数+真阳性例数）/总例数×100%，灵敏度=真阳性例数/（假阴性例数+真阳性例数）×100%，特异度=真阴性例数/（假阳性例数+真阴性例数）×100%。其中，真阳性病例（即THP确诊病例）为术前超声检查结果和出院诊断结果一致者；真阴性病例为出院诊断结果与术前超声检查结果均为阴性者；假阳性病例为术前超声检查结果为阳性，但出院诊断结果为阴性者；假阴性病例为术前超声检查结果为阴性，但出院诊断结果为阳性者。

对88例疑似THP中确诊的72例THP孕妇进行输卵管切除的手术治疗，或用药物抑制包块生长的保守治疗，或进行多次超声检查的期待疗法，并对这72例孕妇出院随访至胎儿发育停止或出生，汇总分析其妊娠结局。

采用SPSS 27.0软件进行统计分析。定性资料以例数和百分比表示。符合正态分布的定量资料以均值±标准差（x±s）表示；不符合正态分布的定量资料用中位数（四分位间距）［M（Q）］表示。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线对3组孕妇THP的超声诊断价值进行比较分析。采用四格表法计算3组超声检查对THP诊断的灵敏度、特异度和准确率，利用χ²检验进行组间比较。P<0.05表示差异有统计学意义。

本研究共收集88例疑似THP孕妇，其年龄25~45岁，中位年龄为31.0（4.7）岁。其中，孕≤38 d组和孕39~45 d组孕妇的中位年龄分别为31.0（3.3）岁和31.0（4.3）岁，孕46~73 d组的平均年龄为（31.6±3.9）岁。术前超声诊断时停经天数为32~73 d，中位间隔时间为47.0（11.5）d。其中，孕≤38 d组术前超声诊断时的平均停经天数为（38.6±4.3）d，孕39~45 d组和孕46~73 d组术前超声诊断时的中位间隔时间为43.0（4.0）d和52.0（11.0） d。有腹痛者27例（占30.7%），有不规则阴道出血者59例（占67.0%），无不适者2例（占2.3%）；孕14 d的血HCG水平为100~7 000 U/L。

根据术前超声诊断结果与出院诊断结果，对88例疑似THP孕妇术前超声检查诊断THP的灵敏度、特异度、准确率进行分析。在3组THP患者中，孕≤38 d组通过超声检查诊断THP 14例，占15.9%，灵敏度、特异度和准确率分别为62.5%（5/8）、50.0%（3/6）和57.1%（8/14）；孕39~45 d组通过超声检查诊断THP 22例，占25.0%，灵敏度、特异度和准确率分别为88.9%（16/18）、100.0%（4/4）和90.9%（20/22）；孕46~73 d组通过超声检查诊断THP 52例，占59.1%（52/88），灵敏度、特异度和准确率分别为97.8%（45/46）、100.0%（6/6）和98.1%（51/52）。结果见表1~2。

结果还显示超声检查对THP诊断的总灵敏度、特异度、准确率分别为91.7%（66/72）、81.3%（13/16）、89.8%（79/88），并且不同孕龄组THP孕妇之间总体比较差异存在统计学意义（P=0.003，P=0.046和P<0.001）。3组间灵敏度、特异度和准确率分组对比后显示，孕≤38 d组的灵敏度、特异度与孕46~73 d组比较差异存在统计学意义（P<0.001和P=0.046）；准确率与孕39~45 d组和46~73 d组比较差异也存在统计学意义（P=0.018和P<0.001）。结果见表2。

采用ROC曲线评价术前不同孕龄时超声检查诊断THP的价值，结果也显示：孕≤38 d时超声检测THP的ROC曲线下面积（area under curve，AUC）最低，为0.563；在孕46~73 d时超声检测THP的AUC最高，为0.989；孕39~45 d时超声检测THP的AUC为0.944。结果见图1。

在88例疑似THP孕妇中，72例经术后病理或多次超声检查后出院诊断为THP，约占同期13 082例异位妊娠患者的0.5%（即发生率）。其中，实施辅助生殖技术后（2例移植3枚胚胎，2例移植1枚胚胎后伴同房，53例移植2枚胚胎）发生THP者57例，占79.2%；药物促排卵后自然妊娠（排卵期同房均大于2次）发生THP者2例，占2.8%；自然妊娠（排卵期同房均大于2次）发生THP者13例，占18.1%；曾异位妊娠后发生THP者17例，占23.6%。

在72例出院时诊断为THP的孕妇中，宫内妊娠胚胎流产及发育异常者共29例，占40.3%；其中25例宫内妊娠胚胎在孕10周内发育停止，1例宫内妊娠胚胎在孕11周发育停止，1例宫内妊娠胚胎在孕26周发育停止，2例宫内妊娠胚胎在孕22周发现胎儿畸形后引产。宫内胚胎发育正常至分娩43例，宫内妊娠活产率为59.7%。

在72例THP孕妇中，发生宫外输卵管妊娠的2例患者用药物（氨甲蝶呤）治疗后包块逐渐减小，占2.8%；31例行多次超声检查期待疗法，包块未增大，占43.1%；39例行宫外输卵管切除术，占54.2%。39例行输卵管切除术患者中，输卵管壶腹部妊娠28例，占71.8%；间质部妊娠4例，占10.3%；峡部妊娠5例，占12.8%；伞部妊娠2例，占5.1%。输卵管切除术实施过程中，输卵管破裂出血者18例，占46.2%；其中，输卵管破裂出血量大于2 000 mL伴休克者1例，占2.6%，出血量1 000~2 000 mL者3例，占7.7%；出血量≥800 mL且<1 000 mL者3例，占7.7%。

72例出院时诊断为THP的孕妇术前超声图像可分为2种类型：Ⅰ型为孕囊型（图2A），Ⅱ型为混合型（图2B）。本研究中，有22例THP孕妇术前超声图像为Ⅰ型，占30.6%，其他50例THP孕妇术前超声图像为Ⅱ型，占69.4%。

HP指宫内正常位置妊娠伴宫外异位妊娠，是一种特殊形式的异位妊娠。HP孕妇的临床症状不具备特征性，虽然很多孕妇会出现腹痛、阴道流血等症状，但仍有不少孕妇并不表现出任何临床症状^{［3，5，8-10，12-13］}。本研究的孕妇表现出的临床症状也与文献报道类似，有腹痛、阴道不规则流血患者，也有未感受到任何不适的患者。这也反映出HP的及时诊断具有一定挑战性。异位妊娠本身在自然状态下的发生概率较低，约为1/30 000^［9，13］。据文献报道，HP在异位妊娠中的比例为1%~3%^［1］，其中又以THP最为常见，占HP的52%~64%^［9］，所以推测THP在异位妊娠中的发生率为0.5%~2%。本研究显示THP在同期异位妊娠中的发生率约为0.5%，与文献报道结果相吻合。THP病例中，壶腹部是输卵管最容易发生异位妊娠的部位，在总HP病例中其发生率为54%~70%；其他输卵管部位例如峡部、间质部等，也有一定比例的HP异位妊娠发生^{［10，12-14］}。本研究也显示，壶腹部异位妊娠发生率最高，为71.8%；峡部、间质部和伞部HP异位妊娠的发生也存在一定的概率。输卵管壶腹部是大多数卵子与精子相遇并发生受精的部位，未发生受精的卵子或受精后的胚胎再通过输卵管向子宫移动^［15］。机体激素水平或输卵管结构功能等异常都可能导致胚胎发育受阻或移动障碍，并会使胚胎异常停留在输卵管的某一位置，从而形成异位妊娠的状况。

有研究表明，可以通过重复性检测血清HCG水平变化来提示是否有异位妊娠的发生^［16］，也有以往研究提示胚胎移植后14 d血清HCG的水平对HP的发生有一定预测性^［4］。但由于HP存在异位妊娠的同时，还存在有子宫内正常的妊娠，因此单纯通过血清HCG水平对HP的诊断预测是不严谨的，需要结合其他方式特别是超声检查来进行诊断^{［4-5，8］}。故本研究只将血清HCG水平作为疑似THP病例的纳入标准之一。

本次研究中有23.6%的THP孕妇发生过宫外异位妊娠史，其中部分已行单侧或双侧输卵管切除术。以往研究^{［4-5，8］}同样表明发生过宫外异位妊娠，接受过输卵管手术，输卵管有积水、粘连、阻塞等异常，或具有流产史等都是可能引起HP的风险原因。此外，如果药物促排卵指导自然受孕，或进行人工授精妊娠，进行单枚、双枚或多胚胎移植，都会引起HP，并会使HP发病率上升至1%或更高^{［3，5-6，8，10，13］}。本研究纳入的THP孕妇中，有79.2%接受过辅助生殖手术，也有经药物促排卵后的自然妊娠者。需要接受辅助生殖手术的孕妇很多是因为本身输卵管等生殖系统存在异常或受到损伤，比较容易引起异位妊娠。接受药物促排卵的患者也存在类似原因，容易发生HP。近年来随着选择性单胚胎移植的逐步推广，虽然胚胎移植后的HP发生率有所下降，发生率从1%下降至0.09%~0.15%^［9］，但也说明单胚胎移植后还是会发生一定概率的HP。本研究纳入孕妇的临床资料显示，有2例THP患者均移植单枚胚胎，且这2例THP孕妇在移植单枚胚胎之后都伴有排卵期同房；另有接受药物促排卵的2例THP患者及13例自然妊娠的TPH孕妇在排卵期的同房次数大于2次。移植单枚胚胎后同房及自然妊娠后同房次数大于2次，均可能造成产生多枚胚胎（正常或异常），并继发引起正常胚胎子宫植入之外的异位非正常妊娠，即HP的发生。但由于本研究相关病例数量比较少，对于该因素是否为HP的显著诱发因素之一，尚待之后做进一步研究。

由于THP的发生较罕见，本研究中2010年1月至2022年12月仅确诊72例THP。之前有研究^［9］显示超声诊断对HP的诊断敏感度和特异度可达到92%和100%，还有研究^{［3，5-6，8，10］}显示超声诊断HP的时间在孕29~68 d。在本研究中，超声检查对孕≤38 d组THP的诊断虽然具有一定价值，但价值比较低；而超声检查对孕39~45 d和46~73 d组THP的诊断价值较高，其中对孕46~73 d组的诊断价值最高。以往研究中，也有病例低孕龄时超声检查未发现正常妊娠之外的异常妊娠情况，但在孕龄增加之后的复检中发现异位妊娠^［8］。这可能是因为随着孕龄的增加，更容易捕捉到增大的异常妊娠超声图像。也可能是因为出现了2个受精卵发育不同步的异期THP的情况：1个受精卵在宫内正常位置着床，可能因孕期同房等因素形成的第2个受精卵着床在宫外输卵管位置，而输卵管血供较宫内差等因素又造成此胚胎发育较宫内妊娠胚胎迟缓，从而使早期超声更难诊断THP，造成延迟诊断。并且，随着孕龄增加，胚胎逐渐增大，种植在输卵管的胚胎易引起输卵管破裂出血。虽然THP是罕见的异位妊娠，但很多THP患者可因出血继而出现休克，严重威胁早期妊娠孕妇的生命安全^{［3，5，8，10］}。此外，除了延迟诊断情况，THP不易通过超声检出还可能是因为肠气干扰、卵巢囊肿或鲜胚移植引起卵巢增大掩盖了附件区异位妊娠^［8-9］。因此，必要时还可结合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查以提高特殊部位异位妊娠的检出率^［17］。

当孕妇停经后，如果机体血清HCG升高，超声检查宫内虽见孕囊，但发现卵巢旁见Ⅰ型（孕囊型）包块，内见卵黄囊或见胚芽及胎心搏动可明确诊断。若超声见卵巢旁显示Ⅱ型（低回声及混合回声）包块，结合腹痛、阴道流血等临床表现可提示THP可能，建议复查超声进行诊断。并且对于孕≤38 d的孕妇，即使超声检查只发现宫内正常位置有孕囊，同时宫外发现或未发现包块，也应详细询问既往史；对于行辅助生殖技术，或有异位妊娠史等情况的孕妇，应特别注意是否有THP的发生，并注意对孕妇在孕39 d及之后定期随访和复诊，尤其是在孕46~73 d时进行复诊。

对THP孕妇的宫外输卵管异位妊娠，可根据其临床表现或超声检查情况，采取相应的治疗措施。目前，手术是首选的治疗方法，其他还可采取药物使用，例如肌内注射氨甲蝶呤，局部采用高渗糖溶液溶解异位妊娠胚胎及同时配合有超声复诊的期待疗法等^{［1-2，4，9］}。经过治疗后的THP患者宫内正常妊娠，活产率可达到52%~73%^{［3，5，8，10］}。本研究中也有部分THP病例接受手术治疗或采用期待疗法，宫内妊娠活产率为59.7%，与文献报道相近。但对于影响THP治疗效果和胎儿活产率的因素以及引起THP的危险因素等，还需收集更多资料并进行倾向性匹配对照分析来进一步探讨。

综上所述，超声检查对THP的诊断价值较高，超声诊断时的孕龄与确诊THP的灵敏度、特异度、准确率密切相关，应特别加强对孕龄大于46 d孕妇的超声观察。当超声检查发现附件区包块呈Ⅰ型或Ⅱ型，建议结合临床表现进行超声复查以提高THP的诊断，降低早期妊娠孕妇和正常胎儿发生生命危险的潜在风险。