Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is one of small B-cell lymphomas and leukemias, characterized as a clonal disease of mature B cells. The disease is remarkably heterogeneous, with the majority of patients having an indolent course, yet they are currently incurable. Abnormal signaling pathways are indispensable in the pathogenesis of CLL. In CLL, the common abnormalities of signaling pathways include B-cell receptor (BCR) signaling, apoptosis, nuclear factor kappa B (NF-κB) signaling and Notch signaling. According to the target in signaling pathways, a series of targeted drugs, such as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors (ibrutinib, zanubrutinib), phosphorylate phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor (duvelisib) and B-cell leukemia/lymphoma 2 (BCL2) inhibitor (venetoclax), which have significantly changed the prognosis of patients in clinic. Other targeted drugs, such as fenebrutinib, nemtabrutinib and umbralisib, as well as chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy developed in the field of immuno-oncology and T cell engineering, are currently under trial, with more personalized treatment modalities being explored, which may become potential drug targets in the future. In this paper, relevant literature of CLL was reviewed, and recent research progress in molecular pathogenesis and targeted therapies of chronic lymphocytic leukemia was reviewed.
DING Yanling, LI Jie, YUAN Jun, LI Yan. Research progress in targeted therapies of chronic lymphocytic leukemia. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2024, 44(2): 264-270 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2024.02.013
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是最常见的白血病之一，在美国的年发病率约为2万例。近10年，该病在我国的发病率逐渐上升。CLL通常发生于中老年患者，多因血常规检查发现白细胞增多或浅表淋巴结肿大而就诊。CLL的确诊依赖于外周血、骨髓和淋巴组织中具有典型的免疫表型［CD5+、CD19+、CD20+、CD23+、表面免疫球蛋白（surface immunoglobulin，sIg）弱表达］［1］。CLL在临床表现和生物学水平上都具有明显的异质性。一些患者虽确诊多年，但病程表现为惰性；而另一些患者病程呈侵袭性，几个月后可能转化为侵袭性淋巴瘤［2］，称为Richter综合征（Richter syndrome，RS）［3］。这种差异性是由免疫遗传起源决定的，如免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain，IGHV）基因，以及原癌基因和抑癌基因的遗传改变［4］。
BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］。BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］。伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］。它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代。伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少。其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值。此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗。意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选。针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市。1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访。与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）。1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性。随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长。1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高。泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］。1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%。此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者。由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切。非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用。目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）。
1.1.2 PI3K抑制剂
PI3K是一类参与细胞功能的酶家族，在淋巴瘤中经常处于失调状态。PI3K分为3类，分别为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。Ⅰ类PI3K包括4种亚型，即PI3K-α、β、γ、δ［4］。PI3K异构体是一种将信号从细胞表面放大，转导到下游Akt信号通路的激酶，是CLL最关键的靶标之一［2，23］。人类细胞中存在不同的PI3K亚型，δ亚型是治疗CLL合适的靶点。目前PI3K抑制剂（艾代拉利司、杜韦利西布、厄布利塞）被批准用于治疗CLL或其他淋巴系统恶性肿瘤。艾代拉利司是一种有效的、选择性的PI3Kδ抑制剂，它通过抑制BCR信号转导以及细胞与微环境的相互作用而发挥抗肿瘤作用［24］。杜韦利西布是一种PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2021年批准其用于治疗至少2种既往治疗后的R/R CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）患者［23］。厄布利塞是下一代高选择性PI3Kδ抑制剂，与其他PI3Kδ抑制剂相比，还可抑制酪蛋白激酶-1ε（casein kinases 1ε，CK1ε），并且其免疫介导的毒性要小得多，具有良好的安全性。还有一些新型PI3K抑制剂正在临床前和早期临床开发阶段。
1.2 Notch信号通路机制
Notch信号通路由一个跨膜受体家族组成，其中4个存在于人类体内，即NOTCH 1~4［4］。NOTCH1受体是由多个功能域组成的单程跨膜异二聚体，主要包括细胞外结构域（the extra-cellular domain，NECD）、负调节区（the negative regulatory region，NRR）、细胞内结构域（the intra-cellular domain，NICD）3个部分。NECD与配体结合后，附近的去整合素和金属蛋白酶结构域蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase，ADAM）与γ分泌酶在不同位点切割NOTCH1蛋白，释放的NICD可以自由地转移到细胞核内，导致核内基因的变化，包括MYC、TP53和NF-κB途径的分子［4，10］。除此之外，还有研究［10］表明存在许多独立于细胞外配体激活Notch信号转导的机制，并确定了螯合剂乙二胺四乙酸（ethylene diaminetetraacetic acid，EDTA）引发配体非依赖性NOTCH1激活的重要性。大多数NOTCH1突变破坏了蛋白的富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸的多肽序列（polypeptide sequence rich in proline，glutamic acid，serine and threonine，PEST）的结构域，使NOTCH1不再保持原有的泛素化，导致NOTCH1受体蛋白酶体降解［2，4］。此外，Notch信号被编码NOTCH1泛素酶的基因FBXW7的突变所增强，该基因的突变会影响NOTCH1蛋白的泛素化［10］。NOTCH1 mRNA 3'端非翻译区（3'-untranslated，3'UTR）点突变常发生异常剪接事件，也会导致NOTCH1 PEST结构域的丢失［25］。
The review was designed by DING Yanling and LI Yan. DING Yanling drafted the review. The manuscript was revised by LI Jie, YUAN Jun and LI Yan.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突。
COMPETING INTERESTS
All authors disclose no relevant conflict of interests.
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
... ［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
... ［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... BTK抑制剂是一种口服小分子药物，通过共价键或非共价键主动与ATP结合域附近的半胱氨酸481残基（cysteine 481，Cys481）结合，抑制BTK的磷酸化，从而阻断下游的信号通路［14-15］.BTK抑制剂可分为共价型BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、泽布替尼）和非共价型BTK抑制剂（吡托布鲁替尼、fenebrutinib、nemtabrutinib）［15］.伊布替尼是首个与Cys481共价结合的BTK抑制剂［13］.它的发现显著改变了CLL患者的治疗方式，开启了靶向治疗时代.伊布替尼的治疗应用在真实世界的研究尚少.其中西班牙IBRORS-CLL研究［16］评估了单药伊布替尼治疗的84例初治和185例难治/复发性（refractory/recurrence，R/R）CLL患者的临床特征以及预后结局，结果表明：无论年龄、高风险分子特征如何，单药伊布替尼是CLL的有效治疗方法；伊布替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达79.2%；中位随访19.2个月，无论患者年龄如何，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）以及总生存率（overall survival，OS）均未达到中位评估值.此外，由于疾病进展或者伊布替尼不良事件的发生，49例患者终止治疗.意大利的1项针对60例年龄大于80岁的CLL患者的研究［17］表明，伊布替尼是高龄及存在合并症的患者的优选.针对伊布替尼的不良反应以及耐药性，另外2种共价型的第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼已研发上市.1项多中心、随机对照、Ⅲ期ASCEND试验［18］纳入既往接受单药阿卡替尼治疗（144例）、艾代拉利司+利妥昔单抗（IdR）治疗（199例），以及苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗（36例）的患者，进行了4年的随访.与IdR/BR组相比，阿卡替尼组显著延长了PFS（19% vs 62%），OS也有获益（65% vs 78%）.1项Ⅲ期ELEVATE-TN研究［19］将535例未接受过治疗的CLL患者随机分组（阿卡替尼 vs 阿卡替尼+奥妥珠单抗vs 奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥），随访4年，结果表明：由于不良事件的发生或者交叉入组的情况，3组均未达到研究者评估的中位PFS；但在CLL初治患者中，阿卡替尼单药和阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显示出更好的疗效和安全性.随后的研究用质量调整后无症状和毒性时间（quality-adjusted time without symptoms and toxicity，Q-TWiST）评估患者中位随访47个月时的相对风险获益，再次证明了接受阿卡替尼单药治疗或阿卡替尼+奥妥珠单抗治疗的患者生存期更长.1项针对既往接受过治疗的533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265）成年患者的Ⅲ期开放、随机试验［20］显示：2组中位PFS均为38.4个月，但阿卡替尼组的安全性更高.泽布替尼是第二代BTK抑制剂，它提供更精准的靶向BTK，避免或减少“脱靶”作用［13］.1项Ⅰ/Ⅱ期AU-003试验［21］，评估未治疗组和R/R CLL组患者的疗效，中位随访47个月，未治疗组和R/R组的ORR分别为100%和95%.此外，1项多中心头对头试验［22］证实，泽布替尼实现了显著的ORR（泽布替尼 vs 伊布替尼，78.3% vs 62.5%），包括del（17p）的患者.由于常见BTK结合位点突变和编码BTK下游的磷脂酶C-γ2（phospholipase C gamma 2，PLCγ2）基因突变，使共价型BTK抑制剂产生一定的耐药性，导致不良事件的发生或病情进展，患者往往终止治疗，因此非共价型BTK抑制剂的研究显得十分迫切.非共价型BTK抑制剂将BTK结合在与Cys481不同的位点，因此它们可以对野生型和Cys481突变的患者起作用.目前3种非共价型BTK抑制剂药物正在临床试验中，包括fenebrutinib（GDC-0853）、nemtabrutinib（MK-1026，ARQ 531）和吡托布鲁替尼（LOXO-305）. ...
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... PI3K是一类参与细胞功能的酶家族，在淋巴瘤中经常处于失调状态.PI3K分为3类，分别为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类.Ⅰ类PI3K包括4种亚型，即PI3K-α、β、γ、δ［4］.PI3K异构体是一种将信号从细胞表面放大，转导到下游Akt信号通路的激酶，是CLL最关键的靶标之一［2，23］.人类细胞中存在不同的PI3K亚型，δ亚型是治疗CLL合适的靶点.目前PI3K抑制剂（艾代拉利司、杜韦利西布、厄布利塞）被批准用于治疗CLL或其他淋巴系统恶性肿瘤.艾代拉利司是一种有效的、选择性的PI3Kδ抑制剂，它通过抑制BCR信号转导以及细胞与微环境的相互作用而发挥抗肿瘤作用［24］.杜韦利西布是一种PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2021年批准其用于治疗至少2种既往治疗后的R/R CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）患者［23］.厄布利塞是下一代高选择性PI3Kδ抑制剂，与其他PI3Kδ抑制剂相比，还可抑制酪蛋白激酶-1ε（casein kinases 1ε，CK1ε），并且其免疫介导的毒性要小得多，具有良好的安全性.还有一些新型PI3K抑制剂正在临床前和早期临床开发阶段. ...
