上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2025, 45(5): 578-584 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.05.006

论著 · 临床研究

不伴糖尿病的高血压患者血清骨诱导因子与肾功能及血压的关系

翟文慧, 黄绮芳,, 陈怡琳, 李晓东, 王继光

上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海市高血压研究所，上海 200025

Serum osteoglycin level in relation to renal function and blood pressure in non-diabetic patients with hypertension

ZHAI Wenhui, HUANG Qifang,, CHEN Yilin, LI Xiaodong, WANG Jiguang

Shanghai Institute of Hypertension, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

通讯作者: 黄绮芳，副研究员，博士；电子信箱：qifanghuang@163.com。

编委: 吴洋

收稿日期: 2024-09-23   接受日期: 2025-02-28   网络出版日期: 2025-05-28

基金资助: 国家自然科学基金.  81970353.  82070435.  82370426
上海市卫生健康委员会临床研究专项基金.  202340035.  201940297

Corresponding authors: HUANG Qifang, E-mail:qifanghuang@163.com.

Received: 2024-09-23   Accepted: 2025-02-28   Online: 2025-05-28

作者简介 About authors

翟文慧（1999—），女，硕士生；电子信箱：2420885978@qq.com。 。

摘要

目的·探讨不伴糖尿病的高血压患者血清骨诱导因子（osteoglycin，OGN）与肾功能及血压的关系。方法·选择上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科未确诊糖尿病且肾功能下降的高血压患者36例（肾功能下降组）和性别、年龄及诊室血压匹配的肾功能正常者38例（肾功能正常组），用酶联免疫吸附试验检测患者血清OGN浓度，采用慢性肾病流行病学（CKD-EPI）公式计算肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。比较肾功能下降组与肾功能正常组间血清OGN水平，分析血清OGN水平与eGFR及血压之间的相关性。结果·血清OGN水平在肾功能下降组与肾功能正常组间比较，差异无统计学意义（P=0.708），且与eGFR无显著相关性（P=0.952）。在肾功能下降组中，血清OGN水平的相关因素为平均动脉压、年龄、吸烟（P<0.05）；调整相关因素后，肾功能下降组血清OGN水平与诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压均呈独立正相关（P<0.05）。肾功能正常组患者血清OGN水平与血压无显著相关性（P˃0.05）。结论·在不伴糖尿病的高血压患者中，血清OGN水平与eGFR无相关性；在肾功能下降患者中，血清OGN水平升高与较高的诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压独立相关。

关键词： 骨诱导因子 ; 高血压 ; 肾功能 ; 动态血压

Abstract

Objective ·To investigate the association of serum osteoglycin (OGN) levels with renal function and blood pressure in non-diabetic patients with hypertension. Methods ·Hypertensive patients without a diagnosis of diabetes mellitus were recruited from the Hypertension Department of Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine. A total of 36 renal dysfunction patients (renal dysfunction group) and 38 normal renal function patients (normal renal function group), matched for age, gender and clinic blood pressure, were included in this study. Serum OGN concentrations were measured by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation. The serum OGN levels were compared between the renal dysfunction group and the normal renal function group. The correlations of serum OGN level with eGFR and blood pressure were analyzed. Results ·There was no significant statistical difference in serum OGN levels between the renal dysfunction group and the normal renal function group (P=0.708). Serum OGN levels were not significantly associated with eGFR (P=0.952). In the renal dysfunction group, mean arterial pressure, age and current smoking status were relevant factors of serum OGN levels (P<0.05). After adjustment for confounders, serum OGN levels were independently associated with clinic systolic and diastolic blood pressure, 24-hour ambulatory mean systolic and diastolic blood pressure in the renal dysfunction group (P<0.05), but not in the normal renal function group (P˃0.05). Conclusion ·In non-diabetic patients with hypertension, serum OGN levels are not significantly associated with eGFR. In patients with renal dysfunction, higher serum OGN levels are independently associated with higher clinic systolic blood pressure, clinic diastolic blood pressure, 24-hour ambulatory mean systolic and diastolic blood pressure.

Keywords： osteoglycin ; hypertension ; renal function ; ambulatory blood pressure

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本文引用格式

翟文慧, 黄绮芳, 陈怡琳, 李晓东, 王继光. 不伴糖尿病的高血压患者血清骨诱导因子与肾功能及血压的关系. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2025, 45(5): 578-584 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.05.006

ZHAI Wenhui, HUANG Qifang, CHEN Yilin, LI Xiaodong, WANG Jiguang. Serum osteoglycin level in relation to renal function and blood pressure in non-diabetic patients with hypertension. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2025, 45(5): 578-584 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.05.006

高血压是心血管病的主要危险因素，我国成人高血压患病率高达27.5%［1］。肾脏是高血压的重要靶器官之一，高血压造成的慢性肾病等主要并发症的致残率及致死率高，给社会带来沉重负担［2］。有研究［3］显示，高血压患者慢性肾病的患病率为18.9%，高于普通人群。长期高血压可引起肾功能下降，而肾功能下降又可引起高血压加重。尽管高血压与肾功能下降互为因果，但其中的机制尚未阐明。

骨诱导因子（osteoglycin，OGN）最初在骨组织中分离，是一种富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖，普遍存在于细胞外基质。OGN不仅是细胞外基质的主要成分之一，还作为信号分子参与调节DNA修复、蛋白质相互作用、信号转导、细胞黏附等许多重要的生理过程，在骨形成、纤维化、肿瘤发生及血管重塑中发挥作用［4-5］。研究显示，OGN与心血管病［6-8］及糖尿病肾病［9］相关。但OGN与高血压患者肾功能及血压，尤其是动态血压的关系，鲜有报道。因此，本研究在不伴糖尿病的高血压患者中，探讨血清OGN水平与肾功能及血压的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2020年1月至2022年11月在上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压病区筛选未诊断为糖尿病的高血压患者。入选标准：年龄˃18周岁；诊断为高血压；愿意进行肾血管超声等无创血管指标检测；同意采集6 mL血液样本用于相关因子检测；同意遵守研究方案；自行到医院就诊。排除标准：心肌梗死、心力衰竭、脑卒中急性期患者；生命体征不稳定，需要密切监护的患者；确诊为糖尿病的患者；生活不能自理的患者；来自老年护理院的患者。

共入选40例肾功能下降患者和40例性别、年龄及诊室血压匹配的肾功能正常者。去除6例缺少血清样本者，本研究共纳入了74例患者，其中肾功能下降组36例和肾功能正常组38例。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集

收集人体测量学、吸烟和饮酒习惯、既往心血管病史及使用降压药物等临床资料，临床资料均来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的医院信息系统。

1.2.2 血压测量

血压测量包括诊室血压测量和24 h动态血压监测。在坐位休息至少5 min后，使用Omron J750 L设备（Omron Healthcare，日本）测量诊室血压。高血压定义为诊室坐位收缩压≥140 mmHg或坐位舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或使用降血压药物。平均动脉压通过收缩压和舒张压计算得出，平均动脉压=（收缩压+2×舒张压）/3。24 h动态血压监测采用经验证的Mobil-O-Graph示波法血压监测仪（IEM，德国）。将大小合适的袖带绑在受检者的左臂，于6：00—22：00每20 min测量1次，22：00—6：00每30 min测量1次。如果监测时间超过24 h，仅分析前24 h数据，计算24 h平均收缩压和24 h平均舒张压。

1.2.3 血液指标测量

患者空腹过夜后坐位抽其肘静脉血，用于OGN检测及实验室检查。血清OGN浓度检测使用OGN检测试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司），采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定。试剂盒批内、批间变异系数分别小于10%和12%。最后，用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度，根据标准曲线计算样品浓度。使用全自动生化分析仪7600-020（TOSHIBA，日本）检测血糖浓度，血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯水平。采用酶法测定血清肌酐；通过慢性肾病流行病学（CKD-EPI）公式，根据血清肌酐推导肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［10-13］。肾功能下降定义为eGFR<90 mL/（min·1.73 m2），肾功能正常定义为eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）。

1.3 统计学分析

采用SAS9.4软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk统计量检验数据的正态性，采用Student t检验和Fisher确切概率法进行组间比较。采用多元逐步回归分析血清OGN的相关因素，多元线性回归分析OGN与血压的关系，Pearson相关分析OGN与诊室血压及24 h动态血压的关系。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征

74例不伴糖尿病的高血压患者，平均年龄为（52.1±10.8）岁，其中女性占47.3%，吸烟者占33.8%，饮酒者占17.6%，有心血管病既往史者占12.2%，使用降压药物者占98.6%。肾功能下降组与肾功能正常组比较，年龄、体质量指数、诊室及24 h平均血压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、血清超敏C反应蛋白、性别构成、吸烟及饮酒比例、心血管病既往史、使用降压药物等的差异均无统计学意义（P˃0.05）。2组血清OGN水平比较，差异也无统计学意义（P=0.708）。肾功能下降组血清尿酸水平及尿微量白蛋白阳性比例较肾功能正常组高，差异有统计学意义（P<0.001）。患者基本资料见表1。

表1   患者基本特征

Tab 1  Characteristics of the patients

Characteristic

Renal dysfunction group

(n=36)

Normal renal function group

(n=38)

t/χ2 valueP value
Age/year53.5±10.450.8±11.11.070.287
Body mass index/(kg·m-2)26.0±3.525.3±3.20.890.375
Clinic blood pressure/mmHg
Systolic145.6±22.6142.0±19.30.740.459
Diastolic87.8±17.485.9±14.90.520.607
Ambulatory blood pressure/mmHg
24-hour systolic137.2±20.0133.1±15.11.010.318
24-hour diastolic87.1±15.184.8±11.20.760.453
Pulse rate/(beats·min-1)73.5±8.574.7±10.4-0.500.615
Total-to-HDL cholesterol ratio4.58±1.274.21±1.091.360.178
Serum LDL cholesterol/(mmol·L-1)3.10±0.752.95±0.800.800.428
Plasma fasting glucose/(mmol·L-1)5.48±0.635.59±1.07-0.510.609
eGFR/[mL·(min·1.73 m2)-1]73.4±13.8103.6±9.6-10.88<0.001
Serum uric acid/(µmol·L-1)399.7±100.2311.0±92.43.96<0.001
Serum hsCRP/(mg·L-1)①0.99 (0.68‒2.02)0.71 (0.42‒1.79)0.820.414
Serum OGN concentration/(ng·mL-1)2.55±1.302.45±1.010.380.708
Female/n(%)16 (44.4)19 (50.0)0.2290.632
Current smoking/n(%)12 (33.3)13 (34.2)0.0060.936
Current alcohol intake/n(%)6 (16.7)7 (18.4)0.0390.843
History of cardiovascular diseases/n(%)3 (8.3)6 (15.8)0.9620.327
Use of antihypertensive drugs/n(%)36 (100.0)37 (97.4)0.9600.327
Angiotensin-converting enzyme inhibitors9 (25.0)6 (15.8)0.9700.325
Angiotensin-receptor blockers16 (44.4)22 (57.9)1.3390.247
Calcium channel blockers31 (86.1)29 (76.3)1.1560.282
Diuretics7 (19.4)5 (13.2)0.5380.463
β-blockers15 (41.7)15 (39.5)0.0370.848
Others7 (19.4)9 (23.7)0.1960.658
Albuminuria/n(%)10 (27.8)0 (0)12.205<0.001

Note:①Serum hsCRP concentration was not normally distributed; therefore, the central tendency of the data is represented by the median (interquartile range), with t value calculated after logarithmically transformation. HDL—high-density lipoprotein; LDL—low-density lipoprotein; hsCRP—high-sensitivity C-reactive protein. 1 mmHg=0.133 kPa.

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2.2 高血压患者血清OGN水平的影响因素

将年龄、性别、体质量指数、平均动脉压、脉率、吸烟、饮酒、血清总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、空腹血糖及使用降压药物等指标纳入分析，调整以上因素后，血清OGN水平与肾功能指标eGFR无显著相关性（P=0.952）。进一步纳入以上指标，分组分析血清OGN的相关因素。结果显示：在肾功能下降组中，平均动脉压（Partial r=0.407，P=0.014）、年龄（Partial r=0.393，P=0.010）、吸烟（Partial r=0.382，P=0.006）是血清OGN水平的相关因素；这些因素在肾功能正常组中，与OGN无相关性（P>0.05）。

2.3 高血压患者血清OGN水平与诊室和动态血压的关系

Pearson相关分析显示（图1），在肾功能下降组中，诊室收缩压（r=0.439，P=0.007）、诊室舒张压（r=0.352，P=0.036）、24 h平均收缩压（r=0.382，P=0.021）与血清OGN水平呈显著正相关。而在肾功能正常组中，诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压与血清OGN水平无显著相关性（P>0.05）。在调整年龄、性别、体质量指数、脉率、吸烟、饮酒、血清总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、空腹血糖、eGFR及使用降压药物等因素后，多元线性回归分析显示（表2）：在肾功能下降组中，血清OGN水平与诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压均显著相关（P<0.05）；而在肾功能正常组中，血清OGN水平与诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压均无显著相关性（P˃0.05）。

图1

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图1   不同肾功能组血清OGN水平与诊室血压及24 h动态血压的关系

Note： A. Clinic systolic blood pressure. B. Clinic diastolic blood pressure. C. 24-hour systolic blood pressure. D. 24-hour diastolic blood pressure. Case—renal dysfunction group; Control—normal renal function group.

Fig 1   Association of serum OGN level with clinic and 24-hour ambulatory blood pressure


表2   多元回归分析肾功能下降者和肾功能正常者血清OGN水平与血压的关系

Tab 2  Association of serum OGN levels and blood pressure in renal dysfunction group and normal renal function groups by multiple regression analysis

Blood pressureRenal dysfunction groupNormal renal function group
β±SEP valueβ±SEP value
Clinic blood pressure/mmHg
Systolic8.62±3.250.0141.22±4.390.783
Diastolic6.54±2.330.010-0.58±2.410.813
Ambulatory blood pressure/mmHg
24-hour systolic7.74±3.300.027-1.14±2.820.689
24-hour diastolic5.20±2.120.022-0.81±1.760.651

Note: The analysis was adjusted for age, gender, body mass index, pulse rate, current smoking status and alcohol intake, serum total-to-HDL cholesterol ratio, plasma fasting glucose, eGFR, and use of antihypertensive drugs.

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3 讨论

本研究结果显示：在不伴糖尿病的高血压患者中，血清OGN水平与肾功能指标eGFR无显著相关性；在肾功能下降的患者中，血清OGN水平的相关因素为平均动脉压、年龄及吸烟，血清OGN水平升高与较高的诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压独立相关。

OGN最初在骨组织中分离，作为普遍存在于细胞外基质的小分子蛋白聚糖，也在许多组织中表达，参与多种疾病的病理过程，包括心血管病及慢性肾病等［14］。以往有研究报道了血液循环［4，6，8，15］或组织［16-19］中OGN水平与心血管病的关系。有meta分析［8］显示，心血管病患者血液循环中OGN水平较高；而在高血压患者中进行的研究［15］显示，高血压患者有无颈动脉斑块与血清OGN无关联。一项在冠状动脉造影群体中进行的研究［6］纳入了88例1年内发生主要心血管事件的患者及176例性别、年龄及病变血管数匹配的未发生相关事件者，结果显示事件组的基线血浆OGN浓度显著高于对照组，对数转换的血浆OGN浓度每增加1个标准差，主要心血管事件风险增加53%。OGN对心血管系统作用的不确定性也体现在组织OGN的研究中。有动物实验结果提示，经血管紧张素Ⅱ灌注的高血压小鼠的心肌组织中OGN表达上调，而OGN缺失显著促进心肌成纤维细胞的增殖和迁移，OGN过表达通过减少表皮生长因子的激活抑制心肌成纤维细胞增殖和迁移［17］。然而，一项蛋白质组学研究［18］则显示，OGN在纤维钙化的粥样硬化斑块中表达增加。另有研究［19］分析了约200人的颈动脉斑块，斑块中剪切OGN（斑块组织匀浆中OGN）水平较高的患者心血管事件风险显著降低。免疫组织化学分析结果显示，斑块组织中OGN水平与易损斑块特征呈正相关，可预测心血管死亡风险（HR为3.388，95% CI 1.055~10.886，P=0.040）［16］。这些看似矛盾的研究结果是由斑块破裂后剪切的OGN释放到循环中引起的，还是斑块形成不同阶段OGN表达/剪切的差异调节引起的，目前尚不清楚［20］。其机制若能在后续研究中明确，或许能解释SEKI等［4］报道的研究结果；该研究发现，冠状动脉粥样硬化患者血清OGN虽增加，但OGN水平与疾病严重性无关联。

本研究在不伴糖尿病的高血压患者中探讨血清OGN与肾功能的关系，结果显示肾功能下降组与正常组之间的血清OGN水平并无显著差异。血液循环中OGN水平与肾病的关系，以往仅在糖尿病患者中有报道。在90例2型糖尿病患者中进行的研究显示，糖尿病肾病患者血液中的OGN水平显著升高［9］；在男性糖尿病患者中的研究显示，血清OGN水平与蛋白尿发生率呈正相关［21］。这些结果与本研究结果不一致，可能因为受研究人群相关危险因素的影响。在147例2型糖尿病患者中进行的横断面研究［22］显示，肾功能下降患者血清OGN水平高于肾功能正常患者（19.59 ng/mL与16.14 ng/mL，P=0.002）。但该项研究根据不同肾功能状态分成的2组在年龄等相关因素方面并未匹配，肾功能下降组年龄较大；当调整相关因素后，多元线性回归分析显示血清OGN水平与eGFR并无显著相关性。

本研究结果显示：在肾功能下降者中，血清OGN水平与诊室及24 h平均血压呈独立正相关；而在肾功能正常者中，血清OGN水平与血压并无关联。一项在116例高血压患者和54例正常对照者中进行的研究［7］显示：高血压患者血清OGN水平显著高于血压正常组；血清OGN水平升高与更高的血管硬化程度相关，并且与内皮素1（endothelin-1，ET-1）呈正相关（r=0.2，P=0.035）。ET-1为明确的血管收缩因子，已有大量研究证实其与血压及血管硬化等有关，并有针对ET-1及其受体的降压新靶点的研究［23-24］。随着肾功能下降，ET-1水平升高［25-27］，内皮素受体拮抗剂可改善肾功能，预防肾功能恶化［23］。血清OGN水平在肾功能下降者中与血压呈显著正相关，可能是在肾功能下降的情况下，血管收缩因子ET-1等OGN相关因素的协同作用导致。有必要进一步开展机制研究，进一步明确高血压尤其是肾性高血压的发生机制，并发现可能的高血压治疗新靶点，为临床实践提供新的诊疗方法。

本研究有一定的局限性。首先，尽管在不同肾功能分组时，采用病例对照设计，对2组的性别、年龄、血压等基本因素进行了匹配，但研究样本量较小；需要在后续研究中扩大样本量以提高研究的外部有效性，并考虑生活方式及遗传等更多因素。其次，本研究仅分析了基线血清OGN与血压的关系，并不能阐明两者的因果关系，有待在进一步的前瞻性研究中探讨。另外，本研究中肾功能下降组患者的慢性肾病程度较轻，还需在肾功能下降程度较重的慢性肾病（4~5期）患者中进一步明确。

总之，在不伴糖尿病的高血压患者中，OGN作为普遍存在于细胞外基质并可剪切进入循环的小分子蛋白聚糖，其循环中水平与肾功能指标eGFR无显著相关性。然而，在肾功能下降者中，血清OGN水平升高与较高的诊室收缩压、诊室舒张压、24 h平均收缩压及24 h平均舒张压独立相关。有必要进一步探讨OGN在肾功能下降情况下对血压产生影响的具体机制，为寻找新的高血压治疗靶点提供依据。

作者贡献声明

翟文慧参与了样本整理及检测；翟文慧和黄绮芳参与了数据分析和文章撰写；陈怡琳负责患者招募和数据录入；黄绮芳、李晓东和王继光参与研究设计指导和论文审阅。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

The serum samples were collected and tested by ZHAI Wenhui. The data analysis and manuscript drafting were performed by ZHAI Wenhui and HUANG Qifang. The patient recruitment and data entry were performed by CHEN Yilin. The study design and manuscript reviewing were performed by HUANG Qifang, LI Xiaodong and WANG Jiguang. All authors have read the last version of paper and consented to submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

All authors declare no relevant conflict of interests.

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