伊马替尼治疗慢性髓系白血病达无治疗缓解的效果观察

doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2022.10.006

上海交通大学学报（医学版） ›› 2022, Vol. 42 ›› Issue (10): 1413-1419.doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.10.006

• 论著 · 临床研究 • 上一篇

伊马替尼治疗慢性髓系白血病达无治疗缓解的效果观察

徐天雪¹(), 钱樱¹, 刘占云², 蔡刚¹, 吴英理³, 李军民¹, 沈志祥¹, 周励¹()

^1.上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，上海血液学研究所，上海 200025
^2.上海静安区北站医院血液科，上海 200070
^3.上海交通大学基础医学院病理生理学系，细胞分化与凋亡教育部重点实验室，上海 200025

收稿日期:2022-06-14 接受日期:2022-09-18 出版日期:2022-10-28 发布日期:2022-12-02
通讯作者: 周励 E-mail:673575915@qq.com;zl10677@rjh.com.cn
作者简介:徐天雪（1996—），女，硕士生；电子信箱：673575915@qq.com。
基金资助:
国家自然科学基金(81570112)

Treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia

XU Tianxue¹(), QIAN Ying¹, LIU Zhanyun², CAI Gang¹, WU Yingli³, LI Junmin¹, SHEN Zhixiang¹, ZHOU Li¹()

^1.Shanghai Institute of Hematology, Department of Hematology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
^2.Department of Hematology, Shanghai Beizhan Hospital, Shanghai 200070, China
^3.Key Laboratory of Cell Differentiation and Apoptosis of the Chinese Ministry of Education, Department of Pathophysiology, Shanghai Jiao Tong University College of Basic Medical Sciences, Shanghai 200025, China

Received:2022-06-14 Accepted:2022-09-18 Online:2022-10-28 Published:2022-12-02
Contact: ZHOU Li E-mail:673575915@qq.com;zl10677@rjh.com.cn
Supported by:
National Natural Science Foundation of China(81570112)

摘要/Abstract

摘要：

目的·总结接受伊马替尼治疗后符合停药标准的慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）慢性期（chronic phase， CP）患者在规范监测下尝试无治疗缓解（treatment-free remission，TFR）的结局，并分析可能影响TFR的预后因素和微滴式数字聚合酶链式反应（droplet digital polymerase chain reaction，ddPCR）在TFR监测中的作用。方法·对入组CML-CP患者在停药后定期进行规范监测。通过定量聚合酶链式反应（quantitative polymerase chain reaction，QPCR）检测BCR-ABL转录本评估分子学反应和复发；采用流式细胞仪检测淋巴细胞亚群，分析其对TFR的影响；采用ddPCR检测BCR-ABL，分析其在TFR中的预示作用。结果·① 42例符合停药标准的CML-CP患者，中位随访时间41（5~93）个月；32例（76.2%）患者仍维持TFR状态。12、24和48个月的预期TFR率分别为85.1%、75.1%和70.1%。中位TFR时间为41（2~93）个月。停药后最常见的不良反应为肌肉关节疼痛（31.0%），均为Ⅰ~Ⅱ级。可评估的8例重启治疗患者100%达深层次分子学反应（deep molecular response，DMR）。②停药后持续ddPCR阳性的患者中，7例（58.3%）出现分子学复发，而ddPCR结果为阴性的患者均未出现复发（P<0.01）。③停药前复发组的CD8⁺CD28^-细胞百分比低于TFR组（6.2% vs 12.6%，P=0.026），停药后复发组CD4⁺CD25⁺细胞百分比高于TFR组（3.2% vs 2.1%，P=0.021）。结论·长期持续接受伊马替尼治疗，并符合停药标准的CML-CP患者可以获得持续的TFR；ddPCR有助于提示TFR的预后，并更早识别可能发生分子学复发的患者；不同的T细胞亚群可能在TFR过程中参与了免疫调节以防止CML疾病复发。

关键词: 无治疗缓解, 伊马替尼, 预后因素, 慢性髓系白血病, 微滴式数字聚合酶链式反应, 淋巴细胞亚群

Abstract:

Objective ·To analyze the outcomes of treatment-free remission (TFR) after imatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) who meet the criteria for TFR and are willing to monitor the disease regularly, the prognostic factors and the application of droplet digital polymerase chain reaction (ddPCR) technique in monitoring TFR. Methods ·The patients with CML-CP enrolled in this study were monitored regularly after imatinib discontinuation. Molecular response and relapse were analyzed by quantitative polymerase chain reaction (QPCR) for detection of BCR-ABL transcripts. The lymphocytes subsets pre- and post-imatinib discontinuation were evaluated by flow cytometry. ddPCR was used to detect BCR-ABL and the predictive role in TFR was analyzed. Results ·① Forty-two CML-CP patients who met the criteria for TFR were assessed. With median follow-up time 41(5?93) months, 32 (76.2%) patients maintained TFR.The estimated TFR rate by 12, 24 and 48 months were 85.1%, 75.1% and 70.1%, respectively. Median TFR duration was 41 (2?93) months. The most common adverse event post-discontinuation was musculoskeletal pain of grade Ⅰ?Ⅱ (31.0%). Eight patients achieved deep molecular response (DMR) after restart of imatinib. ②58.3% of patients with continuous positive ddPCR developed molecular relapse after imatinib discontinuation, while none relapsed in those with negative detection (P<0.01). ③ The percentage of CD8⁺CD28^-cells pre-discontinuation was lower, while the percentage of CD4⁺CD25⁺ cells post-discontinuation was higher in relapsed patients than that in TFR patients (6.2% vs 12.6%, P=0.026; 3.2% vs 2.1%, P=0.021). Conclusion ·CML-CP patients who meet the criteria of TFR may successfully maintain TFR after TKI discontinuation. ddPCR may help to predict the outcome of TFR and detect the molecular relapse earlier. Immune regulation by different T cell subsets may play a role in TFR duration to prevent relapse of disease.

Key words: treatment-free remission (TFR), imatinib, prognostic factor, chronic myeloid leukemia (CML), droplet digital polymerase chain reaction (ddPCR), lymphocyte subset

中图分类号:

R557

徐天雪, 钱樱, 刘占云, 蔡刚, 吴英理, 李军民, 沈志祥, 周励. 伊马替尼治疗慢性髓系白血病达无治疗缓解的效果观察[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2022, 42(10): 1413-1419.

XU Tianxue, QIAN Ying, LIU Zhanyun, CAI Gang, WU Yingli, LI Junmin, SHEN Zhixiang, ZHOU Li. Treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia[J]. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science), 2022, 42(10): 1413-1419.

图/表 4

参考文献 16

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Prognostic factor	n	TFR rate/%	P value
Gender
Male	16	63.6±16.6	0.550
Female	26	74.5±9.2
Age
Age of diagnosis<40 years old^①	21	76.3±10.7	0.496
Age of diagnosis≥40 years old^①	21	65.3±12.3
Age of drug withdrawal <40 years old^②	12	60.8±15.8	0.436
Age of drug withdrawal ≥40 years old^②	30	74.2±9.8
Sokal score
Low risk	31	77.4±8.3	0.732
Medium risk	10	56.3±20.1
TKI treatment time^①
<85 months	20	77.3±10.1	0.578
≥85 months	22	64.3±12.6
DMR duration^①
<65 months	21	66.9±11.4	0.578
≥65 months	21	72.6±13.2
Duration of BCR-ABL transcripts not detected^①
<56 months	19	69.7±11.6	0.825
≥56 months	23	70.3±12.2
Is there any fluctuation during DMR
Yes	15	55.0±14.1	0.070
No	27	79.4±9.8

Prognostic factor	n	TFR rate/%	P value
Gender
Male	16	63.6±16.6	0.550
Female	26	74.5±9.2
Age
Age of diagnosis<40 years old^①	21	76.3±10.7	0.496
Age of diagnosis≥40 years old^①	21	65.3±12.3
Age of drug withdrawal <40 years old^②	12	60.8±15.8	0.436
Age of drug withdrawal ≥40 years old^②	30	74.2±9.8
Sokal score
Low risk	31	77.4±8.3	0.732
Medium risk	10	56.3±20.1
TKI treatment time^①
<85 months	20	77.3±10.1	0.578
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DMR duration^①
<65 months	21	66.9±11.4	0.578
≥65 months	21	72.6±13.2
Duration of BCR-ABL transcripts not detected^①
<56 months	19	69.7±11.6	0.825
≥56 months	23	70.3±12.2
Is there any fluctuation during DMR
Yes	15	55.0±14.1	0.070
No	27	79.4±9.8

Cell subset	Relapse group （n=4）	TFR group （n=14）	P value
NK/%	30.0 （17.5‒39.0）	25.5 （6.0‒45.0）	0.609
CD10⁺/%	0.6 （0‒2.1）	0.1 （0‒0.3）	0.142^①
CD3⁺/%	61.5 （52.3‒72.6）	64.5 （45.0‒87.4）	0.650
CD3⁺CD4⁺/%	43.6 （34.1‒47.3）	31.9 （18.9‒44.7）	0.066
CD3⁺CD8⁺/%	17.8 （11.5‒20.8）	24.1 （12.6‒33.2）	0.167
CD19⁺/%	10.0 （4.1‒11.7）	8.3 （4.3‒15.1）	0.964
CD20⁺/%	9.3 （3.5‒13.0）	8.6 （4.0‒15.8）	0.985
CD4⁺CD45^RA+/%	14.2 （1.4‒16.5）	7.8 （2.3‒23.9）	0.389
CD4⁺CD45^RO+/%	25.3 （23.3‒29.1）	18.8 （13.8‒30.6）	0.056
CD4⁺CD25⁺/%	1.9 （0.6‒3.7）	1.0 （0.4‒2.2）	0.613
CD4⁺CD25⁺CD127^low+/%	0.7 （0.4‒1.4）	0.7 （0.1‒1.6）	0.863
CD3⁺HLA^-DR⁺/%	2.2 （1.6‒10.6）	3.7 （0.6‒10.5）	0.785
CD3⁺CD69⁺/%	2.3 （1.5‒4.0）	1.6 （0.3‒12.3）	0.327^①
CD4⁺CD28⁺/%	39.1 （32.6‒44.6）	25.6 （14.0‒38.7）	0.007
CD8⁺CD28⁺/%	10.3 （5.9‒17.1）	10.8 （5.7‒19.8）	0.808
CD8⁺CD28^-/%	6.2 （3.7‒8.2）	12.6 （2.8‒21.6）	0.026^①
CD3⁺cell/（μL^-1）	701 （549‒1 372）	1 154 （293‒2 088）	0.924^①
CD4⁺ cell/（μL^-1）	504 （358‒894）	521 （159‒1 214）	0.774^①
CD8⁺ cell/（μL^-1）	180 （152‒393）	402 （130‒858）	0.098

Cell subset	Relapse group （n=4）	TFR group （n=14）	P value
NK/%	30.0 （17.5‒39.0）	25.5 （6.0‒45.0）	0.609
CD10⁺/%	0.6 （0‒2.1）	0.1 （0‒0.3）	0.142^①
CD3⁺/%	61.5 （52.3‒72.6）	64.5 （45.0‒87.4）	0.650
CD3⁺CD4⁺/%	43.6 （34.1‒47.3）	31.9 （18.9‒44.7）	0.066
CD3⁺CD8⁺/%	17.8 （11.5‒20.8）	24.1 （12.6‒33.2）	0.167
CD19⁺/%	10.0 （4.1‒11.7）	8.3 （4.3‒15.1）	0.964
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CD4⁺ cell/（μL^-1）	504 （358‒894）	521 （159‒1 214）	0.774^①
CD8⁺ cell/（μL^-1）	180 （152‒393）	402 （130‒858）	0.098

Cell subset	Relapse group （n=7）	TFR group （n=22）	P value
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CD20⁺/%	10.2 （3.1‒15.8）	9.3 （6.0‒30.4）	0.599
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CD4⁺CD25⁺CD127^{low +}/%	1.7 （0.1‒3.2）	1.2 （0.1‒3.4）	0.158
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CD3⁺CD69⁺/%	2.1 （0.6‒6.4）	2.1 （0.2‒6.5）	0.404
CD4⁺CD28⁺/%	32.4 （14.1‒41.6）	26.2 （15.9‒43.1）	0.278
CD8⁺CD28⁺/%	10.0 （5.0‒18.1）	10.6 （4.1‒18.9）	0.622
CD8⁺CD28^-/%	11.8 （0.5‒17.8）	9.0 （0.8‒19.4）	0.862
CD3⁺ cell/（μL^-1）	1 176 （465‒1 995）	1 055 （472‒3 355）	0.886
CD4⁺cell/（μL^-1）	604 （325‒1 205）	547 （244‒1 970）	0.768
CD8⁺cell/（μL^-1）	455 （108‒634）	350 （145‒1 083）	0.694^①

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