上海交通大学医学院附属仁济医院上海风湿病研究所沈南研究组发现，细胞内的环状RNA（circularRNA，circRNA）可通过调控先天免疫因子蛋白激酶R（protein kinase R，PKR）的活化来实现对先天免疫通路的调控作用。该研究成果以“Structure anddegradation of circular RNAs regulate PKR activation ininnate immunity”为题于2019年4月在线发表于国际著名学术期刊Cell。博士后刘楚霄、博士研究生李响和南芳是论文的共同第一作者，上海交通大学医学院附属仁济医院沈南教授、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究员及计算生物学研究所杨力研究员是论文的共同通信作者。上海交通大学医学院附属仁济医院上海风湿病研究所、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所及计算生物学研究所为论文的共同通信单位。沈南研究组主攻系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus，SLE）的发病机制研究。近年来该研究组在一系列研究中发现，SLE患者体内异常活化的关键致病通路与人体先天免疫通路高度重叠。该发现的前期相关研究不仅在国际上得到了同行的证实与肯定，也受到了国际学术界的广泛关注。目前，国际学术界普遍认为先天免疫通路的异常活化是SLE的重要发病机制之一，因此针对该异常活化机制的研究是SLE发病机制研究的热点，也是治疗药物开发的重要研究方向。随着科研人员在非编码RNA领域的深入探索，也逐渐为SLE发病机制的研究揭开了神秘的面纱。作为非编码RNA的成员之一，circRNA参与了许多疾病的发生与发展。沈南研究组对SLE患者免疫细胞中的circRNA的表达水平检测时发现，与健康对照者相比，SLE患者的circRNA的表达出现异常下降；经进一步研究发现，胞内的circRNA倾向于形成16～26 bp的RNA双链茎环结构，且该circRNA以此结构为基础与先天免疫因子PKR结合来阻止其在先天免疫通路中的过度活化。而当细胞被病毒入侵时，病毒RNA可激活体内的核糖核酸酶L（RNase L），后者可对circRNA进行切割、降解并释放出PKR参与到细胞的抗病毒免疫过程中。而SLE患者体内异常降低的circRNA水平导致了SLE先天免疫通路的异常激活。SLE是一种复杂的全身性的慢性自身免疫性疾病，以育龄期女性多见，可造成患者多脏器受累，严重者甚至危及生命。由于SLE病因较为复杂，具体发病机制尚不明确，因此目前仍缺乏高效的生物学标志物及有效的治疗手段，给患者及其家庭乃至社会带来了较为沉重的负担。此次突破性研究发现SLE患者免疫细胞中circRNA的大量降解可导致先天免疫因子PKR的异常活化，其不仅可以解释SLE患者发病过程中先天免疫通路异常激活以及干扰素分子的异常高表达，还有望为SLE患者的个体化精准治疗技术的开发、RNA干预治疗药物的研究、指导治疗及判断预后的疾病标志物的探索与应用等提供新的靶点及线索。该项工作由上海交通大学医学院附属仁济医院、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所及计算生物学研究所的科研人员合作完成。此次研究成果是在前期有关SLE关键致病通路中非编码RNA的作用等方面已取得的一系列创新性和系统性发现的基础上的又一突破性进展，取得了国际领先的成果并得到了国际学术界的好评。该项目得到了国家重点研发计划和多项国家自然科学基金的支持。