IgG4相关性疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一种罕见的，由免疫细胞介导的慢性炎症性伴纤维化疾病，以受累脏器肿胀、硬化，组织中IgG4阳性的浆细胞浸润及血清中IgG4水平增高为临床特点，可累及多个脏器^［1］。当IgG4相关性疾病累及泪腺、巩膜、眼眶软组织和眼外肌等组织时，称之为IgG4相关性眼病（IgG4-related ophthalmic disease，IgG4-ROD）^［2］。2015年颁布的IgG4-RD国际专家共识^［3］，为IgG4-RD的诊断及规范化治疗提供了依据。2021年发布的中国专家共识^［4］中也提出，有症状的活动性IgG4-RD患者均需治疗（特别是有胰腺、胆道、肾脏、肺、中枢神经系统等重要脏器受累时），治疗一般以激素口服为主。然而，这些共识并没有对IgG4-ROD的药物治疗提出具体的治疗方案。由于IgG4-ROD大多进展缓慢，不会出现IgG4相关性胰腺炎、胆管炎、肾炎、硬脑膜炎等可能造成重要脏器功能衰竭的情况，因此对于IgG4-ROD的治疗方式和药物剂量是可以酌情调整的。国外有研究者^［5］采用眶内注射激素治疗IgG4-ROD，个别患者仅注射一针就获得长期缓解。因此，本研究旨在探讨眶内注射糖皮质激素技术治疗IgG4-ROD患者的效果，并对患者的长期疗效进行报道。

纳入2016年9月—2021年8月在上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科接受眶内注射复方倍他米松治疗、随访的IgG4-ROD患者。纳入标准：符合2019年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism，ACR/EULAR）IgG4-RD分类标准^［6］，且患者均有泪腺受累。排除标准为含有以下任意一种情况：①甲状腺功能异常，存在其他免疫相关性疾病或实验室指标检测为阳性，如抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）、抗双链DNA抗体、抗核糖核蛋白抗体等阳性。②血液学异常，如白细胞减少症和血小板减少、外周血嗜酸性粒细胞增多等。③肿瘤患者。④埃德海姆-切斯特病（Erdheim-Chester disease）等其他可能模拟IgG4-RD的疾病。⑤凝血功能异常，或接受抗凝治疗。⑥感染。⑦严重的心理疾病或无法配合注射治疗的患者。

采用回顾性的方法，收集患者的基线资料，如性别、年龄、体质量、简要病史、眼眶及眼外受累部位、眼科常规检查结果（视力、眼底、眼球突出度、眼压、裂隙灯下眼前节检查等），眼部B超、计算机断层扫描术（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以及腹部超声等影像检查结果，血清IgG、IgG4等实验室检测指标。收集患者治疗后1、3、6个月等每次随访时的眼科检查结果，影像学检查结果和血清IgG、IgG4等实验室检测指标。收集患者疾病维持缓解时间和末次随访时间等。

每周患侧眼眶注射0.5 mL复方倍他米松（商品名：得宝松，上海先灵葆雅制药有限公司；含丙酸倍他米松5 mg/mL，倍他米松磷酸钠2 mg/mL），连续6周；然后改为每月1次，连续3个月。

患者取平卧位，注视脚尖方向。用不锈钢长OT针头于眼眶颞上方贴近骨壁处缓慢进针，当进入病变的泪腺及其周围眼眶浅层组织时，开始缓慢注射药液。注射前必须回抽，确保无回血；如果有回血，则抽出针头，局部按压止血，止血后更换位置重新注射或改日注射。病例1因存在肌肉和视神经的病变，除了泪腺周围，还在眶缘外下1/3处进针、深入约1 cm将部分药液注射到球旁。眶内注射均由同一位有经验的医师专门负责操作。

根据临床表现、血清IgG4水平、泪腺影像学表现计算患者IgG4-RD反应指数（IgG4-RD responder index，IgG4-RD RI）^［7］。疾病活动状态的定义为IgG4-RD RI≥3分；完全缓解定义为IgG4-RD RI<3分，且治疗后与基线评分相比下降≥2分；部分缓解定义为IgG4-RD RI下降≥2分，但评分仍≥3分；复发定义为临床表现、影像学表现和血清IgG4水平的恶化，IgG4-RD RI表现为分值上升；病变大小和/或临床表现无明显变化且IgG4-RD RI下降<2的患者被认为治疗无效。维持治疗定义为需要糖皮质激素治疗维持缓解。

如果判定为复发，则再次在患侧眶内注射复方倍他米松注射液0.5 mL，每月1次，持续6个月。然后根据医师的判断，可改为每2个月进行1次注射，直到B超或CT检查泪腺无肿大且2次血清IgG4水平不持续升高（每3个月检查1次）。

共纳入4例患者，其发病以来的相关临床情况如表1所示。

患者眼部B超、CT或MRI均可见泪腺明显增大，但是双侧泪腺改变并不都是对称的。病例1和3双侧泪腺增大明显，病例1同时存在部分眼外肌肿大明显，病例2左泪腺和病例4右泪腺肿大明显（图1）。

尽管4例患者基线病情差别较大，特别是病例1病情活动性最显著，但所有病例在注射第一针1~2周后眼睑肿胀迅速消退，2~4周时达到稳定（图2）。病例1视物模糊、眼球突出、眼球运动受限及结膜充血迅速改善（图2A、表2）。

治疗1个月后所有患者眼睑肿胀、眼球突出度改善（图2、表2），3个月时血清IgG4水平下降（表3），IgG水平也下降；根据IgG4-RD RI评价病情达到完全缓解。但是所有病例在第一次治疗结束后4~6个月内均复发（表3），因此，再次进行维持治疗。病例2拒绝再治疗，停止治疗后4个月再次出现泪腺肿大，6个月左右肿大至治疗前水平，在47个月的随访期中，IgG和IgG4水平明显增高（最后一次检测分别为54.0 g/L和42.9 g/L），但泪腺没有继续增大，状态稳定。

病例1、3和4的随访时间分别为50、45和27个月，在维持治疗下均处于缓解状态。眼球突出度、眼压、眼前节（晶状体）等眼部检查结果以及血糖、血压、体质量基本平稳，没有出现其他器官受累；血清IgG4水平虽有轻微波动，但IgG4-RD RI评分较为稳定，未超出3分（表3）。4例患者除注射时偶有轻微疼痛、不适外，没有出现其他严重的注射相关并发症。患者眼压始终稳定，没有出现激素性青光眼，也没有出现晶状体混浊加重情况。

IgG4-ROD可单独发生，也可作为IgG4-RD的一部分，与其他系统病变同时或不在同一时间发生^［8］。虽然几乎所有的眼副器、组织都可能受到影响，但泪腺是IgG4-ROD最常见的受累部位^［1-2］。本研究中纳入的病例均排除了内脏器官的病变，可以归类为头颈部腺体受累型^［9］。

一项观察性研究^［10］报道了18例未接受治疗的IgG4-ROD患者，患者90%的病灶在27个月的中位观察期中保持休眠状态。然而，自发的改善是非常罕见的，并且大多数病例表现出缓慢、无痛性进展，肿大的组织可以对邻近组织产生压迫。因此，为防止纤维化进展和机械性压迫，有必要在不可逆变化发生之前进行早期治疗。

糖皮质激素被公认为是治疗IgG4-RD的有效药物，患者的治疗反应一般都比较好。诱导缓解治疗通常使用中等剂量的糖皮质激素，相当于泼尼松（强的松）30~40 mg/d，是目前最常推荐的起始用量。初始剂量治疗2~4周，病情得到有效控制后可规律减量，每1~2周减5 mg。如果在减量期间发生疾病加重，则增加剂量，控制病情后再重新减量，整个治疗过程较慢，通常超过10周，甚至会超过12周^［4］。由于复发率高，大多数情况下糖皮质激素治疗还需要低剂量维持治疗或补充其他药物。维持治疗的时间可长达3年，特别是对于复发风险较高的患者^［4］。因此，常规口服糖皮质激素治疗IgG4-RD的患者摄入的激素总量还是比较大的，而大量的激素治疗常常导致体液潴留、糖耐量受损等不良反应。事实上，IgG4-ROD有别于其他类型的IgG4-RD，究竟多低剂量的激素可以治疗及维持IgG4-ROD的缓解尚无定论。因此，我们希望通过眶内注射的方式给予尽可能低的激素来治疗局限于眼眶部位的病变。

眶内注射糖皮质激素是许多眼科疾病的常见治疗方式，如葡萄膜炎、特发性眼眶炎症、甲状腺相关眼病等。眶内注射的优势是可以使病灶附近的药物浓度达到最高，在局部达到最佳的抗炎效果，而对全身影响相对较小。采用单一眶内注射糖皮质激素治疗IgG-ROD的报道非常少。ANDREW等^［5］采用曲安奈德眶内注射治疗10例IgG4-ROD，有3位患者仅注射1针，即在随访的41个月中维持缓解状态。由于曲安奈德可以形成更多直径100 μm以上的聚集颗粒^［11］，有引起血管堵塞的风险，因此我们采用了风险相对较小的复方倍他米松注射液。不同制剂的糖皮质激素当量剂量计算如下：5 mg泼尼松的作用分别相当于5 mg强的松龙、4 mg曲安奈德、0.75 mg地塞米松、0.60 mg倍他米松。复方倍他米松注射液是一种常用的类固醇化合物。1 mL该制剂含有2 mg的速效复方倍他米松磷酸钠和5 mg的长效复方倍他米松二丙酸。1 mL该制剂约为60 mg泼尼松当量（5 mg/片，共12片）。参考IgG4-RD口服激素的用量、大部分患者眼部病变的缓慢进展及局部注射糖皮质激素治疗眼眶炎症性病变的常用剂量，本研究中采用了每次患侧眼眶注射0.5 mL的治疗剂量。鉴于治疗初始阶段糖皮质激素不足可能与复发有关，我们在治疗初始阶段采用每周1次，共6次注射复方倍他米松的强化治疗；患者除偶有注射时的短暂轻微疼痛、不适外，无其他注射相关并发症。

治疗反应通常由以下3个方面来判断：临床症状改善、血清IgG4浓度降低，以及影像学表现改善^［3］。治疗1个月后，所有患者上睑肿胀、眼球突出情况明显改善。病例1、2、3和4停止初始治疗后的缓解期分别为4、4、6和5个月，其后眼睑再次出现轻微肿胀，眼睑的改变晚于IgG4水平的再次升高，B超/CT提示泪腺轻度肿大。有研究^［12］提出一旦开始治疗，血清IgG4就会下降，随后的升高几乎都与复发有关。本研究中血清IgG4水平的改变与此研究一致。在本研究中，眶内注射后患者血清IgG4浓度迅速下降，病例1、2、4的IgG4水平虽然未降至正常范围内，但在诱导缓解治疗期间，IgG4水平表现出持续下降的趋势，这种情况在口服激素治疗的IgG4-RD患者中也经常见到^［13］。病例3的血清IgG4水平降至正常，但停止治疗6个月后IgG4水平再次升高，其后出现眼睑轻度肿胀，维持治疗后又降至正常。

本研究中，虽然所有患者都采用了每周1次的初始强化治疗方案，但在停止注射4~6个月后，均出现了复发，与ANDREW等^［5］使用曲安奈德眶内注射的效果有所不同，原因可能为不同的药物制剂、病情差异、样本量少及我国患者体质等不同等引起偏差有关。据报道，与治疗前血清IgG4水平正常的IgG4-RD患者相比，治疗前血清IgG4水平高的患者似乎更容易耐药，出现复发的时间间隔更短^［13-14］。也有研究提出，较长的诊断到治疗时间间隔和过敏史是复发的危险因素^［15］。本研究观察发现，初始治疗前结膜充血等炎症活动性表现高和/或血清IgG4水平更高的患者，治疗结束后复发相对更早，如病例1和2。尽管患者复发，但在维持治疗下，病例1、3和4分别在随访的50、45和27个月中都处于缓解状态，没有出现血糖增高、满月脸等明显药物不良反应，这与激素的累积使用剂量与口服剂量相比较低有关。另外，病例2停止糖皮质激素治疗后，病变恢复到原来的大小，但在47个月的随访中泪腺没有进一步增大，也没有出现其他部位的病变，提示眶内激素干预撤退后不会加重病情发展。

需要注意的是，眶内注射如果操作不当，有可能会出现严重的注射相关并发症，如眼球穿通、眼外肌损伤、视力丧失等。大部分并发症与注射位于Tenon囊下、贴近眼球、注射位置过深有关^［16］。在我们的随访中，4例患者除在注射时偶有轻微疼痛、不适外，并未出现严重的注射相关并发症，这与注射位置大多位于眼眶外侧浅层、避开了一些重要的解剖结构，同时操作者经验丰富有关。而局部激素治疗的相关不良反应常包括眼压升高、白内障等^［16］。随访中4例患者眼压始终维持在正常范围（低于21 mmHg），也没有出现白内障发展加速。因此，本研究中的眶内注射是比较安全的。

本研究中仅1例患者有外院病理报告证实为IgG4-RD，另外3例患者缺乏病理诊断。2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准^［17］，除特征性临床表现外，较为强调血清IgG4水平升高和病理特征，其敏感度和特异度并不十分理想。而2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD国际分类标准^［6］中，诊断依赖于常见器官受累的特征性临床表现，并强调排除模拟IgG4-RD的多种疾病。ACR/EULAR标准与2011年日本的诊断标准相比，其优势在于，即使在缺乏病理诊断或血清IgG4不升高时，仍可以将临床表现典型的患者归类为IgG4-RD^［4］。因此，根据2019年ACR/EULAR标准，本研究另外3例患者也可以归类为IgG4-RD。

本研究的不足之处在于，IgG4-ROD是罕见病，样本量少，所以未能进行统计学分析，也没能进行对照研究。由于研究病例过少，需要更多的病例以及进一步的研究来确定IgG4-ROD的最佳治疗方案。

综上所述，眶内注射糖皮质激素可能是一种有效缓解IgG4-ROD的选择，在经验丰富的医师的操作下及患者的配合下可以安全进行。虽然患者需要重复注射，但累积的激素剂量比口服方式明显减少，从而可以减少激素累积所造成全身不良反应。