上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2023, 43(5): 631-640 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.05.015

综述

ZNF384融合亚型急性白血病的发病机制及预后研究进展

李瑛,1,2, 谭阳霞2, 尹虹心2, 蒋雁翎1,2, 陈立1, 蒙国宇,2

1.昆明理工大学医学院基础医学系，昆明 650500

2.上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所，医学基因组学国家重点实验室，国家转化医学研究中心（上海），上海 200025

Research progress in the pathogenesis and prognosis of ZNF384 fusion subtype acute leukemia

LI Ying,1,2, TAN Yangxia2, YIN Hongxin2, JIANG Yanling1,2, CHEN Li1, MENG Guoyu,2

1.Department of Basic Medicine, School of Medicine, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China

2.Shanghai Institute of Hematology, State Key Laboratory of Medical Genomics, National Research Center for Translational Medicine(Shanghai), RuiJin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

通讯作者: 蒙国宇，电子邮箱：guoyumeng@shsmu.edu.cn。

编委: 张慧俊

收稿日期: 2022-12-19   接受日期: 2023-02-24  

基金资助: 国家自然科学基金.  81970132

Corresponding authors: MENG Guoyu, E-mail:guoyumeng@shsmu.edu.cn.

Received: 2022-12-19   Accepted: 2023-02-24  

作者简介 About authors

李　瑛（1994—），女，硕士生；电子信箱：3258414023@qq.com。 E-mail：3258414023@qq.com。

摘要

由染色体易位引起的融合基因已成为白血病的主要致病因素。锌指蛋白384（zinc finger protein 384，ZNF384）融合作为急性白血病（acute leukemia，AL）中的非典型融合亚型，在不同的年龄群体中广泛发生。ZNF384具有丰富的融合伴侣，其中E1A结合蛋白p300（E1A binding protein p300，EP300）、转录因子3（transcription factor 3，TCF3）、TATA-box binding protein associated factor 15（TAF15）的融合频率最高。这些融合蛋白均保留了完整的ZNF384结构，但融合伴侣则有不同程度的缺失，说明不同的ZNF384融合亚型之间具有相似的致AL发生发展机制。现有研究主要认为ZNF384融合蛋白通过染色质重塑调控下游蛋白的转录表达，在造血干细胞的分化、癌细胞的增殖凋亡和基因组修复中发挥潜在作用。ZNF384融合患者同时表达淋系和髓系特有的抗原，在疾病的进展中具有谱系转化特性，丰富的免疫表型给治疗方式带来了不确定性，并与融合亚型、发病年龄一起影响患者的临床结局。该文通过对近10年已发表的案例和大型队列研究进行统计归纳分析，进一步确认了ZNF384融合及其各亚型AL在现有研究背景下的发生频率，总结了已有的机制信息，并对不同治疗方式下ZNF384融合患者的预后作了简要分析，以期为后续针对这一独特亚型AL的诊疗和研究提供参考。

关键词： ZNF384融合 ; 急性白血病 ; 免疫表型 ; 机制 ; 诊断 ; 预后

Abstract

Gene fusions caused by chromosomal translocations have become the main pathogenic factors that initiate leukemogenesis. Zinc finger protein 384 (ZNF384) fusion, as an atypical fusion gene in acute leukemia (AL), has widely been identified in different age groups. ZNF384 rearranged 18 genes, with E1A binding protein p300 (EP300), transcription factor 3, (TCF3), and TATA-box binding protein-associated factor 15 (TAF15) being the most common fusion partners. These fusion proteins maintain the complete structure of ZNF384, but the fusion partners are missing in varying degrees, indicating that the mechanisms behind different subtypes of carcinogenesis have similarities. The mechanism of ZNF384-rearranged AL is also being actively investigated. It is mainly believed that the fusion protein regulates the transcription and expression of downstream proteins through chromatin remodeling, and plays a potential role in the differentiation of hematopoietic stem cells, the proliferation and apoptosis of cancer cells and genome repair. Patients with ZNF384 fusions express both lymphoid and myeloid-specific antigens, which have lineage-transforming properties during disease progression. The diversity of immunophenotypes leads to ambiguity in treatment options and diverse outcomes in prognosis studies, and affects the clinical outcome of patients together with fusion subtype and age of onset. Through the statistical analysis of published cases and large-scale cohort studies in the past 10 years, the incidence of ZNF384 fusion in AL and the frequency of each fusion subtype in the context of existing research were further confirmed. The impact of different treatment methods on the prognosis of patients was analyzed, and the identified mechanisms were summarized in order to provide reference for subsequent diagnosis, treatment and research of this unique AL subtype.

Keywords： ZNF384 fusion ; acute leukemia (AL) ; immunophenotype ; mechanism ; diagnosis ; prognosis

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李瑛, 谭阳霞, 尹虹心, 蒋雁翎, 陈立, 蒙国宇. ZNF384融合亚型急性白血病的发病机制及预后研究进展. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2023, 43(5): 631-640 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2023.05.015

LI Ying, TAN Yangxia, YIN Hongxin, JIANG Yanling, CHEN Li, MENG Guoyu. Research progress in the pathogenesis and prognosis of ZNF384 fusion subtype acute leukemia. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2023, 43(5): 631-640 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2023.05.015

急性白血病（acute leukemia，AL）是造血干细胞恶性增殖的克隆性疾病，包括急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）、混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL）。染色体易位已成为许多血液系统恶性肿瘤的基因组标志，异常融合基因编码的产物主要与造血分化、细胞增殖和细胞周期等机制的转录因子有关［1］。二代测序揭示了AL中存在的多种染色体易位，如肌细胞增强因子2D（myocyte enhancer factor 2D，MEF2D）融合、T细胞因子3（T cell factor 3，TCF3）-前B淋巴细胞白血病转录因子（pre-B-cell leukemia transcription factor1，PBX1）、ETS variant transcription factor 6（ETV6）-RUNX家族相关转录因子1（RUNX family transcription factor 1，RUNX1）阳性/ETV6-RUNX1样、Double homeobox 4（DUX4）融合、ZNF384融合、BCR-ABL1/Ph样和Lysine methyltransferase 2A （KMT2A）融合相关等［1-7］。其中ZNF384融合的存在较为特殊，迄今为止，已报道了18个与ZNF384发生融合的伴侣基因：E1A结合蛋白p300（E1A binding protein p300，EP300）、转录因子3（transcription factor 3，TCF3）、TATA-box binding protein associated factor 15（TAF15）、cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element-binding protein，CREB）结合蛋白（CREB-binding protein，CREBBP）、EWS RNA binding protein 1（EWSR1）、转录因子AT富集区1B（AT-rich interaction domain 1B，ARID1B）、SWI/SNF related，matrix associated，actin dependent regulator of chromatin，subfamily a，member 2（SMARCA2）、SMARCA4、骨形态发生蛋白2诱导型激酶（bone morphogenetic protein 2 inducible kinase，BMP2K）、Synergin gamma（SYNRG）、cell division cycle and apoptosis regulator 1（CCAR1）、DUX4、SEC24 homolog B（SEC24B）、泛素特异性蛋白酶25（ubiquitin specific peptidase 25，USP25）、Nipped-B-like protein（NIPBL）、Testis expressed 41（TEX41）、TCF4和网格蛋白重链（clathrin heavy chain，CLTC）［4，6-11］。各融合亚型在AL中的发生频率具有显著差异，EP300-ZNF384的发生率最高。ZNF384融合在ALL中被描述为G5亚型，具有临床相关性，可扰乱B细胞分化并显示JAK-STAT通路的显著激活，因此使用该通路抑制剂治疗应对患者有潜在益处［2，6］。除此外，融合蛋白的主转录活性相较独立的ZNF384发生显著的变化，这些高表达的基因涉及干细胞分化、细胞周期、氧化磷酸化和DNA修复等多种生物学过程［1，2，12-15］。

ZNF384融合AL具有伴CD10弱且髓系标志物CD13和/或CD33表达的特征性免疫表型［12］，多在ALL中进行研究，但也有一些病例表现为MPAL［12，16-17］或AML［18］。最新的研究报告显示有5%的儿童B-ALL、约10%的成人B-ALL和48%的B/髓样MPAL病例具有ZNF384融合［5，12-13］，它们具有相似的协同遗传学变化和转录表达谱［19］，治疗方式也可能趋同。基于患者在疾病进展中表现出的谱系可塑性［19］，ZNF384融合已逐渐被定义为一种新的AL亚型［12］。

ZNF384融合亚型AL的预后差异显著，受融合伴侣、年龄特征、治疗方式和免疫表型等多重因素的影响［2，6-7，11，20-23］，尤其是ZNF384融合亚型在儿童患者中较高的复发率使得其备受关注［13］。由此，对ZNF384融合AL研究案例的进一步分析和综述，有助于我们确定ZNF384融合及其各亚型在AL不同免疫表型中最新的发生频率，并了解ZNF384融合在诱发以及维持AL可能的分子机制，为后续针对此种融合的基础研究提供一个得以快速了解的通道；对患者在不同ZNF384融合亚型、年龄以及治疗方式下的预后结果的分析，也能为具有ZNF384融合遗传学异常患者的诊断以及治疗方式的选择提供参考，从而帮助患者获得最长的生存期。

1 ZNF384融合及各亚型在急性白血病中的发生情况

ZNF384融合亚型常作为ALL中的一种中等预后亚型被广泛研究［24］。随着此种亚型在不同类型AL中反复发生，将其作为AL中的一个独特亚类来研究将赋予它更深层次的临床价值［12］。因此，我们统计了近10年已发表的与ZNF384融合相关的各类队列研究数据，将ZNF384融合在AL中不同年龄段、不同亚型、不同免疫表型中的发病率进行统计和分析。

本次数据统计分析我们汇总了14篇文献共6 099名病例，患者数据来自多个国家种族，被鉴定为ZNF384融合的患者共计232例，其中ALL病例207例，而MPAL有25例；ZNF384融合在所有AL患者中的发生频率约4%，在ALL中占约89%，在MPAL中占约11%（表1）。有研究表明MPAL在儿童急性白血病中占2%~3%［25］，我们此次统计的数据中，也只发现1名成年的MPAL患者，其余24名皆为儿童患者，初步认为ZNF384融合好发于MPAL的儿童患者中。在确定的ZNF384融合患者中，MPAL也占到11%。基于MPAL的罕见特性，可知ZNF384融合的确好发于MPAL，尤其是B/M MPAL，发病率高达48%［12］。ZNF384与18个基因发生融合，EP300、TCF3、TAF15融合的频率最高，TCF3-ZNF384在儿童及青少年群体中的发生率显著高于成年人，EP300-ZNF384则在研究群体中分布较为平衡，CREBBP-ZNF384也呈现同样的分布趋势（图1）。总之，ZNF384融合在青少年和成年人中的发生率相近，青少年患者居多；各亚型有偏好的发生年龄段，TCF3/TAF15-ZNF384多发现于青少年患者，在MPAL中则好发于儿童患者。考虑到ZNF384融合患者在初发和复发中频繁的免疫表型转换特性［12］，其实际发生频率还需要在更宽泛的免疫表型背景中评估。除此外，ZNF384不同融合亚型在不同谱系或是年龄段中是否具有统计学意义上的偏好性也需更详实的数据作为支撑。

表1   ZNF384 融合在AL中不同年龄段、不同免疫表型中的发生情况（n）

Tab 1  Frequency of ZNF384 fusion in different age groups and different immune phenotypes in AL （n）

NumberTotalChild (≤18 years)Adult (>18 years)ZNF384 fusionALLMPALPublication year
11734‒44‒2022[26]
2652‒111111‒2022[27]
364317‒17982021[28]
4242‒474747‒2021[7]
51 229‒999‒2021[29]
65986177‒2021[30]
7561910912020[22]
837‒333‒2020[31]
911515‒15‒152018[12]
10274461010‒2018[15]
111 22339226161‒2018[2]
1221625‒2525‒2017[13]
132407‒7612016[32]
144016‒66‒2015[8]
Summary6 09912410823220725

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图1

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图1   ZNF384 融合各亚型在不同年龄群体中发生的频数分布

Fig 1   Occurrence frequency of ZNF384 fusion subtypes in different age groups


2 ZNF384蛋白的结构与功能

AL中ZNF384融合主要发生在ZNF384的第二个剪接变体［33］。在ZNF384融合各亚型中，除ZNF384外，其融合伴侣在融合中皆发生不同程度的结构域缺失，说明ZNF384在融合蛋白致白血病事件中具有极为关键的功能。因此，我们首先对ZNF384的功能作一定程度的阐述。

ZNF384编码一种C2-H2型锌指转录因子，属于锌指蛋白384/核基质转录因子4基因家族［34］，蛋白由4个不同的氨基酸富集结构域及串联6锌指结构域组成，锌指区可与富A/T的DNA的小凹槽结合。ZNF384作为转录因子可在核质间穿梭，通过改变DNA结构以响应细胞形状和细胞骨架结构的变化［35］。它与多种疾病相关，如在骨关节炎中，ZNF384可促进骨关节炎细胞在不同病理状态中转换［36］，也通过影响核糖体的生物发生以及内质网应激期间蛋白合成相关的基因表达调控骨形成的多个方面［37-39］。除此外，ZNF384在肺癌，肝细胞癌、结直肠癌和骨肉瘤中皆表现出一致的高表达，与不良的预后具有显著的临床相关性［40-43］。虽然ZNF384与癌症之间的直接分子机制尚未阐明，但很大程度上与DNA修复活性、细胞形态的维持以及基因组完整性相关［44-45］。在多项关于ZNF384的功能研究中，最值得注意的一项是，研究者将ZNF384比作c-Myc蛋白，在核糖体生物合成、代谢和蛋白质合成有关的大量基因的表达中发挥负调控的作用［37，46］。最新的研究认为ZNF384是银屑病和阿尔茨海默病潜在的治疗靶点，并将其与过度炎症和代谢紊乱联系起来，进一步证明了ZNF384在代谢重编程中的关键作用［47］。上述研究结果认为ZNF384系一种顶级的调节因子，具有丰富的转录调控功能，可影响多种细胞过程，其特有的结合基序似乎有助于ZNF384蛋白及其合作伙伴对基因组进行组织包装，进而影响染色质的拓扑结构，从而起到调控疾病相关基因表达的作用。鉴于ZNF384在细胞内广泛的生物作用，将其作为潜在的药物靶点似乎并不合适，但其丰富的蛋白互作结构域也暗示了其具有庞大的共调节因子，或许针对ZNF384的互作蛋白进行相关的药物靶点研究会获得意想不到的结果。

3 ZNF384不同融合亚型急性白血病的发病机制研究

迄今为止，已报道了18种ZNF384的融合伴侣。除1例患者的融合发生在C端，其余伴侣基因均在ZNF384的N端融合。融合基本发生在ZNF384的第二、第三外显子，而融合伴侣基因的断点则相对多样化（图2）。虽然研究显示不同的融合亚型患者具有相似的基因表达谱，但不同融合亚型AL患者的预后存在较大差异［2，15，22，48］，且在AL中复发的频率也有所不同。因此各融合伴侣在AL中的贡献是有差别的，有必要对ZNF384的各融合伴侣的功能及各亚型的融合机制作系统的阐述，这将有助于进一步阐明ZNF384融合亚型AL中伴侣多样性、致癌机制相通性和预后差异性的分子基础，使ZNF384融合AL实现更加细致的分子分型，尤其是可为AL药物的研发提供更多的潜在靶点。

图2

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图2   ZNF384 部分融合亚型的断点统计以及融合蛋白结构图

Note： The exon6/6-exon2/3 on the left side of the figure indicates that there are two types of fusion breakpoints between EP300 and ZNF384, exon6-exon2 and exon6-exon3. The small colored squares below the figure represent protein domains. TAZ1—transcriptional adapter zinc binding 1.

Fig 2   Breakpoint statistics and fusion protein structure diagram of some ZNF384 fusion subtypes


3.1 EP300和CREBBP

3.1.1 EP300和CREBBP的结构和功能

EP300和CREBBP是后生动物中普遍表达的转录共激活因子和赖氨酸乙酰转移酶，它们的HAT和溴结构域与乙酰化作用相关［22］，二者具有功能上的重叠性，通过充当桥接序列特异性DNA结合因子和基础转录机制的支架来调节转录［49］。EP300和CREBBP具有多个功能域，可适应不同的蛋白质-蛋白质相互作用，这使得大量不同的转录因子能够使用EP300和CREBBP作为辅助因子来调控基本上所有细胞类型中数千个基因的表达［50］，包括参与基本代谢过程以及DNA的损伤修复途径的蛋白，它们的缺失突变可能降低DNA修复的效力并使免疫检查点失活，进而导致基因组完整性的丧失和肿瘤发生［51］。EP300和CREBBP与多种癌症的发展有关，但二者对癌症表型的特定贡献尚未确定，这部分归因于EP300和CREBBP参与多种相互拮抗的细胞通路，如肿瘤抑制和促癌过程［52］。

3.1.2 EP300-ZNF384和CREBBP-ZNF384在AL中的致癌机制研究

EP300-ZNF384在AL中发生频率最高。患者的RNA-seq和融合蛋白的染色质免疫共沉淀的测序结果分析显示，其抑制干细胞分化活性及与B细胞发育相关的基因的转录活性被显著提高［1，53-56］。除此之外，EP300/CREBBP-ZNF384蛋白的异位表达强化了ZNF384与EP300之间的相互作用，改变了小鼠造血干/祖细胞的分化方向，改变了表观遗传修饰，并在体外增强了致癌转化［1］。DNA修复能力的降低以及JAK-STAT通路和B细胞调节因子的激活可能是EP300-ZNF384亚型B-ALL的标志特征［15］。

最近的一项针对EP300-ZNF384亚型的小鼠模型实验证明了融合蛋白在促进造血干细胞扩增、骨髓谱系偏斜和自我更新中的能力［9］。QIAN等［1］人的研究结果也表明，EP300/CREBBP-ZNF384的确改变了造血干/祖细胞的分化潜力，但ZNF384融合并未在一系列再移植实验中改善造血干/祖细胞的持续生长。因此研究者认为ZNF384融合本身可能并不致癌，而是增加了其他致癌突变的转化潜力，这可能是EP300-ZNF384具有差异性预后的原因。由上可知，EP300/CREBBP-ZNF384主要通过影响造血干/祖细胞分化相关基因的转录潜力影响AL的发生发展［9］，但诱发的分子机制具有一定的个体差异性，详细机制以及是否能够引起其他的致癌突变还有待进一步探索。

3.2 TAF15和EWSR1

3.2.1 TAF15和EWSR1的结构和功能

TAF15和EWSR1是人类FUS/EWSR1/TAF15（FET）蛋白家族成员，以参与基因融合闻名，其致癌机制与FET蛋白氨基端的转录激活域与转录因子的DNA结合域的融合相关［57］。这类蛋白的反式激活域在调控基因表达以及影响RNA剪接功能中具有重要的作用［58］。

3.2.2 TAF15/EWSR1-ZNF384在AL中的致癌机制研究

FET蛋白与多种转录因子的融合已在多种恶性肿瘤中被发现［57］。TAF15-ZNF384可显著上调Ba/f3细胞中的B、T淋巴细胞衰减因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）和心肌营养蛋白样细胞因子1（cardiotrophin-like cytokine factor 1，CLCF1）的表达并增强其致癌转化作用，在体外具有转化活性［1，18］。基于TAF15以及EWSR1之间的同源性，研究者认为TAF15-ZNF384和EWSR1-ZNF384之间可能存在类似的导致MPAL的遗传机制［16］，但其详细分子机制尚待进一步阐明。除此之外，TAF15-ZNF384病例显示出高度的生物学和临床异质性，TAF15融合的断点位置从外显子4延伸到外显子10、其更广泛的基因突变状态、额外的染色体异常、CD10的表达以及发病年龄段和临床特征的多样性，为这类融合的致癌机制研究带来了更大的挑战［18，48，59］。

3.3 TCF3

3.3.1 TCF3的结构和功能

TCF3属于E蛋白家族，在B/T淋巴细胞的发育中起着关键作用。TCF3蛋白的bHLH结构域与肿瘤的发生相关，通常以二聚体的形式与共转录因子一起调控表观遗传修饰，影响基因的表达［60］。最近的研究揭示TCF3在多能细胞的神经谱系定型中起着至关重要的作用［61］，也影响乳腺癌细胞基因组的完整性并与化疗耐药性的产生相关［62］。

3.3.2 TCF3-ZNF384在急性白血病中的致癌机制研究

TCF3是AL中常见的融合靶点，已报道与TCF3融合的基因有：ZNF384、PBX1、hepatic leukemia factor（HLF）、TCF3 fusion partner（TFPT）［63-65］，表达产物除ZNF384外均发生不同程度的缺失。TCF3与ZNF384融合的断点涉及外显子11、13、16和17，保留了AD1和部分AD2结构域［13］。有研究［13］发现TCF3与ZNF384的融合可表达2种融合蛋白（即含6个锌指和8个锌指的ZNF384），这2种融合蛋白的染色体免疫共沉淀测序（chromatin immunoprecipitation followed by sequencing，ChIP-seq）结果显示，6锌指的TCF3-ZNF384即为AL中出现的亚型，该亚型的富集基因参与RNA稳定性的维持和淋巴细胞分化［9］。在TCF3-ZNF384阳性ALL中，基因表达谱与EP300/CREBBP-ZNF384阳性ALL相似，主要影响造血干细胞的分化。最近的一项研究［48］发现ZNF384融合蛋白通过与CTCF和RNA聚合酶Ⅱ相互作用介导染色质环形成，这种基于全基因组染色质的相互作用将FMS样酪氨酸酶3（FMS related receptor tyrosine kinase 3，FLT3）的启动子和增强子区相互连接激活，并增强了FLT3的表达；已知FLT3在所有携带ZNF384融合（EP300、TCF3、TAF15、ARID1B、CLTC、CREBBP、EWSR1、NIPBL和SMARCA2）的病例中始终过表达且常与其他致癌突变同时出现。因此在ZNF384融合的ALL中，似乎存在FLT3信号转导的依赖性，FLT3抑制剂的使用有可能改善患者的临床症状［66-67］。

3.4 ZNF384的其他融合伴侣

针对其他ZNF384融合亚型驱动白血病发生机制的研究极少，现有研究主要对它们的核型、融合位点进行了简单描述，所以我们关于这些融合基因的讨论集中其本身功能上。

这些融合伴侣中，除TEX41属于非编码RNA外，其余皆为蛋白编码基因。它们的转录翻译产物大多定位于细胞核。通过分析美国国家生物技术信息中心（National Center of Biotechnology Information，NCBI）以及蛋白质组学数据库（UniProt Protein Resource，UniPort）［68］对这些融合伴侣的功能注释，我们了解到，大多数融合伴侣参与多种细胞过程，尤其是涉及组蛋白乙酰化的染色质重塑过程，常与其他转录因子协作以共调节干细胞分化、神经元的发育和迁移等过程。有趣的是，这些融合伴侣和ZNF384在睾丸和骨髓均高表达，说明ZNF384在选择融合伴侣方面是有规律的，二者之间在生理功能上可能存在一定的联系，融合后则实现了某些功能的强化，打破了原有的调控平衡，使细胞癌变。因此通过研究融合伴侣功能及它们之间的相关性，将对我们研究ZNF384融合致白血病的分子机制带来新的见解。

综上所述，ZNF384融合蛋白主要通过表观遗传修饰以及与其他转录因子或者支架蛋白组分之间相互作用改变基因组的三维结构，影响基因组稳定性，最终导致与造血干/祖细胞分化障碍、DNA修复障碍、癌细胞增殖等功能相关的蛋白表达失调，从而诱发并维持AL（图3）。同时针对各亚型的分子机制详细研究也将帮助我们进一步了解亚型之间预后差异的分子基础，并且可能作为预后的评价指标来指导ZNF384融合AL患者的治疗。

图3

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图3   ZNF384融合蛋白诱发AL的可能机制

Fig 3   Possible mechanism of ZNF384 fusion protein-induced AL


4 ZNF384融合亚型急性白血病的治疗方式及预后

ZNF384融合亚型对不同治疗方式的响应情况已有多项研究报道。ZNF384融合亚型患者通常诊断为ALL或AML进行治疗，常用的治疗方案包括：异体干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）、化学治疗（VDLP、VDCLP方案等）。一项基于UKALL14的研究［27］中，12例ZNF384融合的患者选择进行化疗或者是异体干细胞移植治疗，患者除1例复发外，其余均得到完全缓解且3年复发率为0。2021年的一项回顾性研究［11］分析了218例ZNF384融合的ALL病例，年龄范围从1岁到25岁不等，所有患者的5年无事件生存期为85%，5年总生存率为91%。而一项涉及1 223例患者的大型队列研究［2］同样报告了ZNF384融合各亚型的良好预后。其中EP300-ZNF384的临床结局在不同的研究报告中显著不同，但多与良好的预后相关，而TCF3-ZNF384则与高复发率和不良预后相关。ZNF384融合MPAL的预后也显著差于B-ALL［19，22］。儿童ZNF384融合患者的复发率较高，超过2%［13］。研究最多的EP300/TCF3/TAF15-ZNF384患者均有不同的预后报告，虽然大多倾向于中等，但部分却伴随极差的预后，尤其是CAR-T治疗后CD19阴性的患者［8，15，20，22-23，59］。

由上述结果可知，ZNF384融合的儿童或青少年的预后或许优于成年人，但也不乏一些临床结局较差的患者。ZNF384融合的预后与治疗方式有关，单独化疗对无复发生存率没有影响，但接受同种异体干细胞移植的患者与较高的无复发生存率相关［7］。ZNF384融合各亚型的预后差异可能取决于融合基因融合断点的差异性，尤其是存在于基因表达谱中的差异支持了这一可能性［15］，当然也不排除患者本身存在的其他未知突变对融合蛋白的影响。因此，我们将ZNF384融合看作独特的AL亚型进行更加细致且系统的研究是必要的，可以多角度分析造成这种差异预后的影响因子，为患者的预后及治疗方案的选择提供更多的参考依据。

5 总结和展望

ZNF384融合以其独特的生物学和临床特征成为AL中的一种独特亚型。患者免疫表型的多样性提示该融合蛋白的致癌作用可能表现在造血干/祖细胞阶段。ZNF384融合的发病群体广泛，多发于儿童及青少年，但这类人群相较成年患者具有更好的预后，尤其是对化疗的响应优于成人，且经异体干细胞移植的患者具有更长的生存期，提示该法可能是ZNF384融合患者最佳的治疗方案。ZNF384融合致白血病的分子机制尚未完全阐明，但已有一些进展，关键在于转录因子活性的增益，而且不同亚型的预后结果也指出特定融合伴侣基因驱动的差异效应，因此ZNF384融合致白血病更多的分子机制还有待进一步探索。

未来基于此种亚型的AL的研究，我们可以尝试从以下几个方面展开：首先明确ZNF384在AL中是如何参与调控的？其次是融合蛋白在调控过程中如何形成复合体，这个蛋白复合体是否只作用于转录过程？融合伴侣是如何协助ZNF384增强功能的？希望未来通过以上研究，理清ZNF384融合蛋白在AL细胞中的作用机制，为临床用药提供依据并发现潜在的治疗靶点，促进新型药物的研发。除此之外，我们还需要确定，基因融合断点的不同是否随机出现以及不同融合断点下的同一亚型是否确实造成治疗方式响应与预后上的区别？由于ZNF384融合的预后结果受到发病年龄、治疗方式以及表型等多重因素的影响，因此，对预后的评估还需要更翔实的患者数据以便进行分组研究并在不同亚型之间作交叉对比研究，进而明确青少年预后更优的原因，为该亚型患者提供更详细的诊断及预后风险分级依据，从而制订更加完善和个性化的诊疗体系，使患者的临床获益最大化。

作者贡献声明

李瑛提出构思并负责论文初稿的撰写，蒙国宇和陈立指导了文章的撰写思路，谭阳霞、尹虹心、蒋雁翎参与了论文的审阅和修订。所有作者均阅读并同意最终稿件。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

LI Ying conceived the idea and drafted the original manuscript. MENG Guoyu and Chen li supervised the writing of the article. TAN Yangxia, YIN Hongxin, and JIANG Yanling participated in the reviewing and editing. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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