上海交通大学学报（医学版）

上海交通大学学报(医学版), 2025, 45(11): 1432-1442 doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.11.003

前沿述评

CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的研究述评

王雪懿, 李本尚,

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科，上海 200127

Review of CAR-T cell therapy for autoimmune diseases

WANG Xueyi, LI Benshang,

Department of Hematology and Oncology, Shanghai Children′s Medical Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China

通讯作者: 李本尚，主任医师，博士；电子信箱：libenshang@scmc.com.cn。

编委: 崔黎明

收稿日期: 2025-05-07   接受日期: 2025-06-06  

Corresponding authors: LI Benshang, E-mail:libenshang@scmc.com.cn.

Received: 2025-05-07   Accepted: 2025-06-06  

摘要

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T细胞）治疗通过基因工程改造T细胞，使其能够特异性识别并高效清除靶细胞，在B细胞淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了突破性成就。基于该疗法独特的治疗原理，研究人员积极探索以拓展其在其他疾病领域的应用，其中，CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）的治疗中展现出巨大潜力并备受关注。目前，AID的传统治疗方案（如糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等）常面临疗效有限、缓解期短及长期毒性等诸多问题。相比之下，CAR-T细胞治疗凭借其精准靶向和可诱导持续无药物缓解的优势，成为AID极具前景的治疗策略。该文回顾CAR-T细胞治疗在多种AID中的临床前和临床研究进展，阐述该疗法清除致病性B细胞及重建免疫平衡的可行性。同时重点探讨CAR-T细胞治疗面临的主要挑战，包括不良反应、持久性不足及部分患者存在抵抗性等问题，并进一步从优化嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）结构、探索特异性靶点及开发通用型CAR-T细胞等方面提出应对策略，阐释其未来的发展方向，旨在为CAR-T细胞治疗在AID中的进一步开发和优化提供理论依据。

关键词： 嵌合抗原受体T细胞 ; 细胞免疫疗法 ; 自身免疫性疾病

Abstract

Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy, which involves genetically engineering T cells to specifically recognize and efficiently eliminate target cells, has achieved groundbreaking success in treating hematological malignancies such as B-cell lymphoma and leukemia. Driven by its unique mechanism of action, research into extending its applications to other disease areas is actively underway. In particular, CAR-T therapy has shown significant potential in treating autoimmune diseases (AIDs), attracting considerable attention. Current conventional treatments for AIDs, including glucocorticoids, immunosuppressants, and biologics, are often associated with limitations such as limited efficacy, short duration of remission, and long-term toxicity. In contrast, CAR-T therapy has emerged as a highly promising treatment strategy for AIDs, owing to its advantages of precise targeting and the capacity to induce sustained, drug-free remission. This article reviews recent preclinical and clinical advances in CAR-T therapy for various AIDs, demonstrating its feasibility in eradicating pathogenic B cells and reestablishing immune tolerance. It also examines the major challenges confronting this treatment approach, including adverse effects, limited persistence, and treatment resistance in some patients. Furthermore, strategies to address these challenges are discussed, focusing on the optimization of the chimeric antigen receptor (CAR) structure, the exploration of novel specific targets, and the development of universal CAR-T products. Finally, future research directions are outlined, with the aim of providing a rational foundation for the further development and refinement of CAR-T therapy for AIDs.

Keywords： chimeric antigen receptor T cell ; cellular immunotherapy ; autoimmune diseases

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王雪懿, 李本尚. CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的研究述评. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2025, 45(11): 1432-1442 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.11.003

WANG Xueyi, LI Benshang. Review of CAR-T cell therapy for autoimmune diseases. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2025, 45(11): 1432-1442 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.11.003

自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）是由异常的适应性免疫引起，由遗传易感性、感染或环境等因素诱发，导致全身或器官损伤的一类疾病。其包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）等，临床表现各异，但共同特点是存在自身反应性B细胞和多种自身抗体［1］。常规治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂和单克隆抗体。前两者不良反应大、缓解期短，并可广泛抑制免疫系统，增加感染风险。而靶向单克隆抗体（如抗CD20利妥昔单抗、抗CD25阿仑单抗）虽具疗效，但需长期用药且停药易复发，并存在部分患者反应不佳［2］、重复给药依从性差以及引发免疫原性［3］等缺点。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）虽可重建免疫系统，但HSCT前预处理会摧毁患者的造血和免疫系统，HSCT后可能发生的移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）等会对患者的生命构成威胁。迄今为止，许多AID缺乏根治手段，新的治疗方案亟待开发。

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T细胞）治疗通过改造T细胞使其表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR），以主要组织相容性复合体非依赖的方式发挥靶向毒性。目前该疗法主要应用于复发难治性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病［4-6］，展现出持续应答及具有治愈性的优势，对实体瘤亦具初步疗效［7］。近年来，CAR-T细胞治疗已被引入多种AID中，在临床前和临床试验中均取得显著成效。与现有疗法相比，CAR-T细胞诱导循环自身反应性B细胞的快速耗竭及在体内持续扩增的能力使其在治疗AID中更有前景。

本文总结CAR-T细胞治疗AID的研究进展，评估其疗效、安全性和临床应用的可行性，并探讨其不良反应、挑战和未来发展方向，以提升该疗法在AID治疗中的安全性与临床效能。

1 CAR-T细胞的基本结构和治疗步骤

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）由4个基本结构组成，分别是细胞外抗原识别结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域和细胞内信号激活结构域。细胞外抗原识别结合结构域通常为抗体的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv）。scFv由免疫球蛋白的重链和轻链可变区连接而成，并通过铰链结构域和跨膜结构域在功能上与细胞内信号激活结构域相偶联。CAR结构使用病毒或非病毒载体的方式转染T细胞，从而形成CAR-T细胞。

当前CAR的结构经历了5代变化（图1）。一代CAR-T细胞胞内结构域包含CD3ζ链，但由于缺少共刺激结构域，其扩增能力和持久性欠佳、抗癌活性不足。二代CAR-T细胞在一代基础上增加了1个共刺激结构域（CD28、4-1BB或OXO40等），增殖能力、持久性和细胞毒性均显著提高。三代CAR-T细胞包含2种共刺激结构域以进一步增强其信号激活、靶向毒性并延长增殖，但由于其活性增加且不可控，可能导致细胞因子风暴、多器官衰竭甚至死亡等严重不良反应，临床上与二代CAR-T细胞相比不具优势［8-10］。四代CAR-T细胞添加白细胞介素-2（interleukin-2，IL-12）等免疫调节因子以激活先天性免疫细胞并增强T细胞活化，一定程度上克服肿瘤微环境中的免疫抑制因素，更有力地攻击实体肿瘤。五代CAR-T细胞涉及对传统CAR结构进行改造，如添加IL-2受体β链触发细胞因子Janus激酶-信号转导与转录激活因子3/5（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription 3/5，JAK-STAT3/5）信号转导以增强CAR-T细胞活性［11］，以及使用CRISPR-Cas9技术敲除T细胞中的人类白细胞抗原Ⅰ类分子（human leukocyte antigen class Ⅰ，HLA-Ⅰ）和内源性T细胞受体制备通用型CAR-T细胞，降低CAR-T细胞被排斥和GVHD的风险［12］。

图1

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图1   5代CAR基本结构

Note： VH—variable heavy chain; VL—variable light chain; TM—transmembrane domain; IL-2Rβ—Interleukin-2 receptor β.

Fig 1   Basic structure of five generations of CARs


CAR-T细胞治疗步骤如图2所示。从患者外周血中采集分离T淋巴细胞，经基因工程改造导入CAR基因，形成CAR-T细胞。该细胞在含IL-2、IL-7、IL-15等生长因子的培养基中扩增，并于淋巴细胞清除（清淋）预处理（通常使用环磷酰胺和氟达拉滨）后静脉回输至患者体内。CAR-T细胞进血液循环后，特异性识别表达靶抗原的目的细胞，通过释放颗粒酶、穿孔蛋白和多种细胞因子来杀死靶细胞，同时使自身得以大量扩增。

图2

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图2   CAR-T细胞治疗的步骤

Note： IFN-γ—interferon-γ; TNF-α—tumor necrosis factor-α.

Fig 2   Steps of CAR-T cell therapy


2 CAR-T细胞治疗AID的研究现状

2.1 SLE

SLE是以自身抗体-免疫复合物介导的多器官损伤为特征的一种慢性系统性AID［13］。现行疗法中，糖皮质激素和免疫抑制剂难以实现无药物缓解。利妥昔单抗虽对部分患者有效，但由于无法充分耗竭B细胞且不能清除CD20-长寿命浆细胞与浆母细胞，因此无法实现治愈［14］。现多采用CD19靶点以覆盖B细胞谱系，更能有效地消除自身反应性成浆细胞并治疗SLE。

抗CD19 CAR-T细胞在SLE治疗中展现出双重突破。临床前研究表明（表1），该疗法通过B细胞深度耗竭可显著改善实验小鼠蛋白尿、脾肿大和皮肤损伤等临床表现，降低抗DNA自身抗体滴度并显著延长生存期［15］。JIN等［16］进一步证实，相比抗体治疗，CAR-T细胞可使B细胞耗竭期延长，发病前行预防性治疗还可延迟发病并改善远期症状。

表1   CAR-T细胞治疗AID的临床前试验

Tab 1  Preclinical trials of CAR-T cell treatment for AIDs

DiseaseTarget antigenCAR-T cell typeExperimental modelReference
SLECD19anti-CD19 CAR-TMRL/lpr mice, (NZB×NZW) F1 mice[15]
CD19anti-CD19 CAR-TMRL/lpr mice[16]
RAantigenic FITC peptideanti-FITC CAR-TCIA mice[22]
CⅡ-specific autoimmune CD4+ T cellsDR1-CII CAR-TCIA mice[23]
T1DMI-Ag7-B:9-23(R3) antigen complexmAb287 CAR-TNOD mice[27]
Insulin or IGPR-specific CD8⁺ T cellsInsulin/IGPR-reactive CAR-TNOD mice[28]
Pancreatic β cell-specific CD4⁺ T cells5MCAR-CTLsNOD mice[29]
InsulinInsulin-specific CAR-TregNOD mice[30]
HPi2HPi2 CAR-Treg

Human pancreatic β cell line,

mouse β cell line

[31]
PVDsg3-specific B cellsDsg3 CAAR-TNSG-PV hybridoma model[32]
Dsg3-specific B cellsDsg3 CAAR-T

Active immune PV mice,

NSG-PV hybridoma model

[33]
UCCEACEA CAR-TregCEA-transgenic mice, AOM-DSS-CRC model[34]
TNPTNP-TPCR Treghapten-COL model[35]
FliCFliC CAR-TregDNBS-COL NSG model[36]
MSMOGCARαMOG-FoxP3-TregEAE mice[37]
MOG and MBPMOG/MBP CAR-TregsEAE mice[38]
CD19anti-CD19 CAR-TEAE mice[39]
CD19anti-CD19 CAR-TOSE mice[40]
GVHDHLA-A2HLA-A2 CAR-TregGVHD mice[41]
ANCA-AVVCD19anti-CD19 CAR-TMPO-AVV mice[42]
MGanti-MuSK B cellsMuSK CAAR-T

NSG Nalm-6 xenografted mice,

syngeneic MuSK EAMG mice

[43]
NMDAR encephalitisNMDAR autoantibodiesNMDAR CAAR-TNSG xenograft model[44]

Note: CIA—collagen-induced arthritis; mAb—monoclonal antibody; 5MCAR—five-module chimeric antigen receptor; CTL—cytotoxic T lymphocyte; CAR-Treg—chimeric antigen receptor regulatory T cell; Dsg3—desmoglein 3; BCR—B cell receptor; CAAR-T—chimeric autoantibody receptor T cell; NSG—NOD-scid-gamma; UC—ulcerative colitis; CEA—carcinoembryonic antigen; AOM—azoxymethane; DSS—dextran sodium sulfate; CRC—colorectal cancer mice; TNP—2, 4, 6-trinitrophenol; TPCR—tripartite chimeric receptor; COL—colitis; FliC—flagellin derived from escherichia coli; DNBS—2, 4-dinitrobenzenesulfonic acid; MS—multiple sclerosis; MOG—myelin oligodendrocyte glycoprotein; MBP—myelin basic protein; EAE—experimental autoimmune encephalomyelitis; OSE—opticospinal encephalomyelitis; ANCA—anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody; AVV—associated vasculitis; MPO—myeloperoxidase; MG—myasthenia gravis; MuSK—muscle-specific tyrosine kinase; EAMG—experimental autoimmune myasthenia gravis; NMDAR—anti-N-methyl-D-aspartate receptor.

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基于CAR-T细胞深度耗竭B细胞的治疗策略，临床研究也取得了重要进展（表2）。MOUGIAKAKOS等［17］首次应用抗CD19 CAR-T细胞治疗多药耐药SLE患者，给药后其血清抗体水平下降、临床症状改善，SLE疾病活动指数（SLE disease activity index，SLEDAI）降低。该研究扩展至5例患者，所有受试者在CAR-T输注3个月内均实现无药物缓解，且未发生高级别细胞因子释放综合征（cytokine-release syndrome，CRS）。值得一提的是，CD19+ B细胞在耗竭后又重建，而在5~17个月的随访时间内所有患者均未复发，新生B细胞多为CD27-幼稚B细胞亚群，提示B细胞区室重置［18］。此外，同时靶向CD19和B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）的双靶点CAR-T细胞在SLE合并弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中实现23个月双重无药物缓解［19］，标志着该疗法从单病种治疗向共病管理的跨越。

表2   CAR-T细胞治疗AID的临床实验

Tab 2  Clinical trials of CAR-T cell treatment for AIDs

DiseaseTarget antigen

CAR-T cell

source

Sample size/nDisease statusEfficacyReference
SLECD19Autologous1RefractoryDrug-free remission in 44 d[17]
CD19Autologous5RefractoryDrug-free remission within 3 months[18]
CD19Allogeneic3RefractoryClinical remission in 12 months[45]
BCMA & CD19Autologous1RefractoryDrug-free remission in 23 months[19]
BCMA & CD19Autologous13

Relapsed/refractory: 2.

Refractory: 11

11 cases: drug-free remission in 12‒46 months[46]
ASSCD19Autologous1RefractoryDrug-free remission in 180 d[24]
CD19Autologous1RefractoryDrug-free remission in 150 d[25]
CD19Autologous1RefractoryClinical and serological remission in 240 d[26]
SScCD19Autologous1RefractoryClinical and serological remission in 6 months[47]
CD19Autologous3RefractoryDrug-free remission in 15 months[48]
CD19Autologous1RefractoryClinical and serological remission in 11 months[49]
CD19Allogeneic2RefractoryDrug-free remission in 6 months[50]
MSCD19Autologous2RefractoryClinical remission in 100 and 28 d[51]
NMOSDBCMAAutologous12Relapsed/refractory11 cases: Drug-free remission in 5.5 months[52]
MGBCMAAutologous14RefractoryClinical remission within 6‒12 months[53]
CD19Autologous2RefractoryClinical remission in 4 and 6 months[54]
MMNCD19Autologous1RefractoryClinical and serological remission in 6 months[55]

Note: SSc—systemic sclerosis; NMOSD—neuromyelitis optica spectrum disorder; MMN—multifocal motor neuropathy.

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以上研究提示CAR-T细胞治疗SLE安全有效，可一定程度重置免疫系统。BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞虽在靶向CD19-长寿命浆细胞及双致病细胞池中具备治疗前景，但需综合评估双靶点结构对CAR-T细胞效能的削弱、脱靶风险及浆细胞过度清除引发的体液免疫损伤，以平衡临床风险和收益。研究局限性在于SLE小鼠经治疗后仍残留B细胞亚群及血浆总IgM水平未完全降低［15］，需优化靶点设计或修饰CAR结构以增强清除效能。同时，后续需开展多中心临床试验并积累长期随访数据以明确该疗法远期的无药物缓解作用和免疫系统重置的机制，进一步挖掘其治疗潜力。

2.2 RA

RA是以滑膜炎为主要特征的慢性全身性AID。其免疫学机制涉及CD4+ T细胞活化、致病性B细胞分泌自身抗体及免疫细胞异常激活。甲氨蝶呤等常规药物治疗存在显著个体疗效差异和不良反应；利妥昔单抗虽能有效清除CD20+ B细胞，但也会增加感染和肿瘤发生风险，甚至影响免疫记忆的效果［20-21］。

CAR-T细胞治疗凭借靶向特异性和持续无药物缓解能力为RA治疗提供新方向（表1）。ZHANG等［22］开发了抗异硫氰酸荧光素（fluorescein isothiocyanate，FITC）通用型CAR-T细胞治疗，通过识别FITC标记的RA抗原肽表位靶向清除自身反应性B细胞亚群。实验结果显示该疗法可以有效清除RA小鼠模型和患者体外样本中的致病性B细胞。值得注意的是，即使在巨噬细胞等多种表达FcγR的细胞存在的干扰环境中，CAR-T细胞也未显示明显的脱靶效应，且细胞毒性呈现剂量依赖性的特征，并可通过调整输注剂量有效控制毒性水平，保证治疗的安全性。WHITTINGTON等［23］则基于人类白细胞抗原D相关抗原1（human leukocyte antigen-DR isotype，HLA-DR1），构建了Ⅱ型胶原蛋白（type Ⅱ collagen，CⅡ）特异性CAR-T细胞，其可靶向攻击自身免疫性CD4+ T细胞。在RA小鼠中，该疗法能显著降特异性T细胞活化及自身抗体水平，减轻关节损伤程度，并使疾病发生延迟。

上述研究表明CAR-T细胞治疗RA可行且有效，其中通用型CAR-T细胞不仅适用于RA，还可拓展至多种致病靶点明确的AID。该类疾病的特点是，不同患者体内异常激活的B细胞所识别的自身抗原存在差异，而通用型CAR-T平台恰好能够通过适配不同抗原谱实现个性化治疗。但该疗法也存在一些不足，比如自身抗原与FITC构成的偶联介质（即连接靶向B细胞与CAR-T细胞的双功能分子）在体内稳定性不佳，以及抗DR1-CⅡ CAR-T细胞在体内扩增不足，可能影响长期疗效等。针对前者，可通过增加介质分子量（如将抗原肽与抗体Fc片段偶联）来增强其稳定性，减缓体内清除，增强CAR-T细胞的靶向效率；针对后者，则可通过优化CAR信号域（如选择合适的共刺激分子）等方式改善。同时，当前研究局限于动物实验，后续需推进临床转化以验证CAR-T细胞的应用潜力。

2.3 抗合成酶综合征

抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome，ASS）是由抗氨酰-tRNA合成酶自身抗体（如抗Jo-1抗体）介导的特发性炎症性肌病，典型表现包括肌痛无力、间质性肺病和雷诺现象。目前标准治疗方案以糖皮质激素为基础，重症者可加用免疫抑制剂和利妥昔单抗。但由于部分患者疗效不佳且药物不良反应较大，ASS仍然难治。

多项临床研究显示CAR-T细胞治疗ASS有效（表2）。MÜLLER和TAUBMANN等［24-25］用抗CD19 CAR-T细胞各治疗1例重度难治性ASS患者，治疗后患者肌炎、肺功能和肌外病变明显改善，肌酶水平与抗Jo-1抗体滴度持续下降，并分别维持180 d和150余日的无药物缓解。安全性方面，2例患者均仅出现1级CRS；1例患者［25］还伴轻度头晕，可解释为潜在的1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS），但经对症处理后迅速缓解。PECHER等［26］通过抗CD19 CAR-T细胞清除B细胞联合吗替麦考酚酯抑制CD8+ T细胞，使1例利妥昔单抗和硫唑嘌呤耐药患者获得持续8个月的临床和血清学缓解，全程仅发生1级CRS。

综上所述，CAR-T细胞治疗作为单药或联合疗法均可显著缓解难治性ASS且安全性可控。但现有研究存在两大问题：其一，免疫细胞相互作用机制尚未明确。PECHER等［26］的研究中患者在CAR-T细胞输注后7 d病情反复，伴随外周血CD8+终末分化效应记忆T细胞扩增；该细胞在ASS发病机制中的作用未知，且无法确定病理核心是致病性B细胞驱动T细胞活化还是致病性T细胞诱导自身反应性B细胞生成，这直接关系到是否需要联合靶向双免疫细胞亚群以确保疗效的问题。其二，现有研究的样本量较小，后续还需扩大研究规模并延长随访时间以验证CAR-T细胞治疗的长期疗效及安全性。

2.4 1型糖尿病

1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）是一种由多种自身抗体介导的胰岛β细胞进行性自身免疫损伤导致胰岛素绝对缺乏的代谢性疾病。典型症状包括多饮、多食、多尿和体质量减轻等。目前治疗主要依赖长期胰岛素注射，但面临低血糖风险以及患者依从性差等挑战。

多项研究表明CAR-T细胞治疗可作为治疗T1DM的潜在疗法（表1）。ZHANG等［27］通过整合靶向致病性CD4+ T细胞相关抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）的单克隆抗体构建新型CAR-T细胞，实验结果表明该疗法可延缓非肥胖型糖尿病（non-obese diabetes，NOD）小鼠疾病进展并抑制胰岛素自身抗体产生。FISHMAN等［28］采用信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）转染T细胞使其表达抗原肽/β2微球蛋白/CD3ζ复合物，构建出的CAR-T细胞创新变体可靶向清除致病性CD8+ T细胞，显著降低NOD小鼠发病率并减轻胰岛炎症。

上述研究表明CAR-T细胞治疗可延缓T1DM发病，mRNA载体策略不仅能维持细胞活性，还可避免基因整合而引发的细胞转化风险，为非病毒载体转染技术的优化提供了有益借鉴。然而，ZHANG等［27］构建的CAR-T细胞的疗效随细胞耗竭逐渐减弱且无法实现疾病根治；除CAR-T细胞活性不足外，核心问题在于持续活化的自身反应性T细胞具备独立于APC的自我扩增能力，仅通过阻断APC抑制新细胞生成的策略难以奏效。FISHMAN等［28］发现仅靶向胰岛素反应性T细胞可降低发病率，而靶向胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白肽（islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein，IGRP）则无保护作用，这可能与IGPR反应性T细胞主要在疾病晚期扩增有关。后续研究需聚焦于建立清除终末分化自身反应性T细胞的新方法，依据疾病分期动态筛选靶点以及优化给药时机与频次等以进一步增强疗效。

在其他各类AID中，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、多发性硬化、重症肌无力、PV、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、溃疡性结肠炎、GVHD、视神经脊髓炎谱系疾病、多灶性运动神经病，CAR-T细胞治疗相关的临床前试验和临床试验汇总见表1及表2。

3 CAR-T细胞治疗AID的相关挑战及应对方案

综合以上临床前和临床研究，CAR-T细胞治疗AID潜力巨大，但在其广泛应用于临床前还需解决安全性、持久性和抵抗性等方面的问题。

3.1 不良反应

3.1.1 CRS

CRS是CAR-T细胞治疗中常见的不良反应，是由免疫细胞过度释放细胞因子引发的全身炎症反应。在血液肿瘤中，CRS发病率超过70%且级别较高［56］，重症者甚至可发展为致命性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症［57］。而AID患者因靶细胞负荷较低尚未有高级别CRS的报道（表3），但该病多系统受累的特征可能增加CRS的管理难度［58］。现行治疗以糖皮质激素和IL-6受体阻断剂托珠单抗为主。糖皮质激素对CAR-T细胞功能的影响尚不明确，尽管其在肿瘤患者中未见负面影响［59］，但在AID中的适应性有待验证。新型疗法如细胞因子抑制剂伊他替尼［60］和激酶抑制剂达沙替尼［61］等虽在临床前研究中显示出一定的潜力，但长期抑制细胞因子可能削弱CAR-T细胞疗效，未来还需探索更精准的靶向干预。

表3   CAR-T细胞治疗AID的相关不良反应

Tab 3  Adverse reactions related to CAR-T cell therapy for AIDs

DiseaseCo-stimulatory moleculeSample size/nCRSICANS/n (%)Hematologic toxicity/n (%)

Infection/

n (%)

Reference
Incidence/n (%)GradeDuration/d
SLE4-1BB10 (0)——0 (0)0 (0)UTI: 1 (100)[17]
4-1BB53 (60)Grade 1

Median:

2 (2‒3)

0 (0)0 (0)

URTI: 3 (60).

Otitis: 1 (20)

[18]
CD2830 (0)——0 (0)

Thrombocytopenia:

1 (33)

URTI: 1 (33)[45]

CD28 (anti-BCMA),

4-1BB (anti-CD19)

109 (90)<grade 3Not reported0 (0)

Leucopenia: 5 (50).

Neutropenia: 4 (40).

Anemia: 5 (50).

Lymphocytopenia:

4 (40)

COVID-19 infection: 8 (80).

UTI: 1 (10)

[46]
ASS4-1BB11 (100)Grade 130 (0)0 (0)Enteritis: 1 (100)[24]
4-1BB11 (100)Grade 1Not reported1 (100)0 (0)Herpes simplex: 1 (100)[25]
4-1BB11 (100)Grade 170 (0)0 (0)0 (0)[26]
SSc4-1BB11 (100)Grade 110 (0)0 (0)0 (0)[47]
4-1 BB32 (67)Grade 1

Median:

5 (2‒7)

0 (0)0 (0)

Cellulitis:

1 (33).

URTI: 1 (33)

[48]
CD28 & 4-1BB11 (100)Grade 1Not reported0 (0)0 (0)0 (0)[49]
CD2820 (0)——0 (0)0 (0)0 (0)[50]
MSCD2821 (50)Grade 160 (0)0 (0)0 (0)[51]
NMOSD4-1BB1212 (100)

Grade 1: 11.

Grade 2: 1

Median:

3.5 (1‒8)

0 (0)

Leukopenia: 12 (100).

Neutropenia: 12 (100).

Anemia: 6 (50).

Lymphocytopenia:

12 (100).

Thrombocytopenia:

3 (25)

7 (58)[52]
MGUnknown140 (0)——0 (0)0 (0)0 (0)[53]
CD2822 (100)

Grade 1: 1.

Grade 2: 1

Patient 1: 10.

Patient 2: 9

1 (50)0 (0)

Tooth pulpitis:

1 (50)

[54]
MMNCD2811 (100)Grade 231 (100)Neutropenia: 1 (100)0 (0)[55]

Note: UTI—urinary tract infection; URTI—upper respiratory tract infection; COVID-19—corona virus disease 2019.

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3.1.2 ICANS

ICANS的发生与细胞因子渗透血脑屏障导致神经毒性以及CAR-T细胞的中枢脱靶效应有关。临床表现为头痛、意识障碍和癫痫发作等，严重者可进展为致死性脑水肿。在AID的临床试验中，ICANS较少见但仍需警惕。低级别ICANS以对症支持治疗为主，高级别可联合皮质类固醇干预，同时还需强化神经功能监测并预防癫痫发作［62］。

3.1.3 感染

感染的发生与患者免疫抑制治疗背景、清淋强度、CAR-T细胞介导B细胞耗竭及继发性低丙种球蛋白血症等有关。早期感染（<30 d）主要由清淋后中性粒细胞减少引起，以细菌感染为主，而晚期感染（>30 d）则源于体液免疫缺陷，病毒感染风险增加［63］。虽然AID的总体感染率和严重程度低于血液肿瘤［64］（表3），但仍需警惕。预防方面，可优化预处理方案［65］、调整CAR-T细胞输注剂量，并依据CD4⁺ T细胞计数、IgG水平和中性粒细胞计数等实施个体化干预，必要时行免疫球蛋白替代治疗［66］。虽然目前无统一预防标准，但研究［67］显示约90%的患者接受了抗生素、抗病毒或抗真菌药物预防。感染一旦发生，须立即启动经验性治疗，并依据病原学结果调整方案。核心原则是避免广谱抗生素滥用，兼顾疗效和安全性。

3.1.4 其他不良反应

中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等血液毒性已有部分报道（表3）。治疗上可依据严重程度分级采用粒细胞集落刺激因子、输血、干细胞回输或免疫调节等措施。脱靶毒性及病毒载体相关的继发肿瘤等发生率较低，有待长期随访监测。预防方面，优化靶点选择至关重要，可借助多种组学技术对比病变和正常组织细胞表面蛋白的表达差异，挖掘高特异性靶点以降低脱靶风险，并探索转座子和mRNA等非病毒转染方式消除转化风险。还需建立针对潜在毒性的精确靶向策略和分层管理方案，以提高治疗的安全性和有效性。

3.2 持久性

CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的初治缓解率高，但因持久性不足、极易耗竭致抗癌活性下降，最终复发率可达40%~60%［68］。AID虽暂未有复发案例，但该病异质性强，CAR-T细胞靶向抗原有限，易致抗原逃逸、病变残留和复发；且研究［52］发现该病患者体内CAR-T细胞的持久性不及肿瘤患者，可能与靶抗原表达量低、前期免疫抑制致内源性T细胞质量差有关，故增强持久性至关重要。可以考虑使用冷冻保存的即用型CAR-T细胞再注射，或创新优化CAR结构如添加IL-2等细胞因子以增强其扩增能力、持久性和活性。

3.3 抵抗性

虽然CAR-T细胞治疗对难治性AID有效，但仍有部分患者反应不佳。如在MACKENSEN等［18］的研究中，1例患者在接受抗CD19 CAR-T细胞治疗后3个月时出现一过性蛋白尿，其SLEDAI评分为2，其余患者评分为0。早期疗效不佳多与治疗前器官累积损伤有关，晚期复发则归因于靶抗原丢失、靶抗原密度低于阈值或CAR-T细胞耗竭。为此，需在治疗前精准评估脏器损伤程度以优化患者筛选标准；治疗中采取多靶点策略并延长CAR-T细胞活性；治疗后加强监测并制定个性化巩固方案以提升疗效。

4 CAR-T细胞治疗AID的未来发展方向

CAR-T细胞治疗相关挑战的存在以及现有研究的稀缺凸显了改进技术和扩展研究的必要性。可借鉴已有的肿瘤治疗经验，持续优化传统CAR-T细胞结构，增强其安全性和持久性，进而改善临床治疗结局。

4.1 CAR结构改进

针对现有研究中CAR-T细胞活性和持久性不足、安全性欠缺等问题，可从CAR的功能域入手进行改进改良。① 适当降低scFv亲和力以平衡靶细胞识别与正常细胞保护，最大限度减少健康组织损害［69］。② 依据靶抗原和靶细胞距离特点灵活调整铰链结构域长度，实现最佳细胞毒性［70］。③ 深入研究共刺激分子的生物学机制，结合AID特点选择最合适者以优化治疗应答并确保安全性（表3）。④ 增加胞内结构域中CD3多样性，可引入CD3ε链以减少细胞因子释放并改善信号转导［71］，提升安全性和持久性。

4.2 靶点探索和精准免疫调控

除BCMA外，CD138和CD38作为长寿浆细胞的核心表面标志物，可成为治疗AID的潜在靶点。CD138对浆细胞特异性高［72］。抗CD38单抗通过清除病理性浆细胞，已在多种AID中发挥疗效［73-74］，但需考虑CD38在活化T细胞的广泛表达可能引发淋巴细胞耗竭。同时，深入挖掘病理细胞特异性抗原至关重要。如靶向成纤维细胞激活蛋白的CAR-T细胞可减轻实验动物纤维化［75］，为SSc提供新方向，但需规避其在正常组织中的脱靶毒性。针对异质性强的AID，整合逻辑门控的多靶点设计可降低抗原逃逸风险，同时配合诱导型胱天蛋白酶9等自杀开关或雷帕霉素诱导的二聚化开关避免过度杀伤，平衡疗效和安全性。

4.3 通用型CAR-T细胞的革新

通用型CAR-T细胞通过改造健康供体T细胞成为现成可用型产品，可大幅缩短制备周期、降低成本并提高治疗可及性。我国在AID领域报道的该技术相关临床试验，显示出良好的疗效和安全性［50］。该研究采用多重基因编辑降低GVHD风险，联合低剂量清淋方案减少治疗并发症，为通用型CAR-T细胞在AID治疗中的研发提供新范式。但由于宿主免疫排斥，通用型CAR-T细胞的持久性不及自体CAR-T细胞，可能影响其长期疗效，且基因编辑的长期安全性尚不明确。未来可探索使用多诱导多能干细胞等替代细胞降低排斥风险［76］、修饰CAR-T细胞使其表达免疫检查点调节分子等，降低免疫原性以提升持久性，从而为难治性AID患者提供更有效的治疗选择。

4.4 基于CAR-T细胞的其他疗法

基于CAR-T细胞的基本原理，目前已经开发出嵌合自身抗体受体T细胞（chimeric autoantibody receptor T cell，CAAR-T细胞）和嵌合抗原受体调节性T细胞（chimeric antigen receptor regulatory T cell，CAR-Treg细胞）治疗，这两者在AID的治疗中各具优势。

CAAR-T细胞的抗原结合结构域由自身抗原构成，可以靶向产生自身抗体的自身反应性B细胞，同时避免杀伤非致病性免疫细胞以降低脱靶毒性。因此，该疗法比广泛靶向CD19+ B细胞的传统CAR-T细胞治疗更能针对性地治疗AID。ELLEBRECHT等［32］使用抗桥粒黏蛋白3 CAAR-T细胞成功控制PV且未发生脱靶效应（表1），证实其治疗的有效性、精准性和安全性。但CAAR-T细胞治疗的临床应用目前局限于明确单一致病靶点的疾病，对多靶点疾病的疗效有限。因此，随着CAAR-T细胞治疗的进一步研发，未来还需鉴定和表征更多特异性抗原，以推动该疗法更广泛地应用于多种AID。

调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）是具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群，对维持免疫耐受至关重要。与传统CAR-T细胞相比，CAR-Treg细胞不仅能诱导靶细胞死亡，还可通过多种机制抑制效应T细胞功能。目前该疗法已经在T1DM［30］、溃疡性结肠炎［34］和多发性硬化［37］等多种AID的临床前研究中取得显著成效（表1）。同时，MACDONALD等［41］发现HLA-A2 CAR-Tregs可以防止免疫缺陷小鼠发生GVHD（表1）。CAR-Treg细胞凭借其抗原特异性强、免疫抑制功能独特及潜在不良反应小等优势，尽管仍需克服体外扩增困难和体内持久性不足等挑战，未来仍有望通过联合疗法维持长期疗效，成为AID治疗领域的重要候选策略。

5 总结与展望

CAR-T疗法通过靶向清除异常免疫细胞实现长期无药物缓解，为难治性AID提供了新方向。然而当前技术仍存在不良反应、CAR-T细胞持久性不足和部分患者治疗应答性不佳等核心问题。未来需不断探索新靶点、创新优化传统CAR-T细胞结构以提高安全性和活性，同时推进通用型CAR-T细胞研发以增强治疗可及性。鉴于目前研究有限，后续亟需建立更大样本队列与长期随访体系以明确其长期疗效和潜在不良反应。相信随着技术迭代与临床前研究和临床研究的持续深入，这一疗法有望突破现有瓶颈，在AID的治疗中发挥更重要的作用。

作者贡献声明

王雪懿负责撰写论文及修改，李本尚负责论文审阅及修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

WANG Xueyi was responsible for writing and revising the paper. LI Benshang was responsible for reviewing and revising the paper. Both authors have read the final version of paper and consented to its submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

Both authors declare no relevant conflict of interests.

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