经颅磁刺激治疗对抑郁症患者杏仁核及海马亚区体积的影响

doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.04.005

经颅磁刺激治疗对抑郁症患者杏仁核及海马亚区体积的影响

王思睿¹^,², 孔盖², 李惠², 钱禛颖², 崔慧茹², 唐莺莹^,¹^,²

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心影像数据中心，上海 200030

2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心脑电影像室，上海 200030

Impact of transcranial magnetic stimulation therapy on the volumes of amygdala and hippocampal subfields in patients with major depressive disorder

WANG Sirui¹^,², KONG Gai², LI Hui², QIAN Zhenying², CUI Huiru², TANG Yingying^,¹^,²

1.Neuroimaging Core, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200030, China

2.Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200030, China

通讯作者: 唐莺莹，研究员，博士；电子信箱：yytang@smhc.org.cn。

编委: 崔黎明

收稿日期: 2024-12-10 接受日期: 2024-12-31 网络出版日期: 2025-04-28

基金资助:

国家科技创新2030项目.  2022ZD0212800
上海市自然科学基金原创探索项目.  21ZR1481500
上海市教育委员会高峰高原学科建设计划.  20191836

Corresponding authors: TANG Yingying, E-mail:yytang@smhc.org.cn.

Received: 2024-12-10 Accepted: 2024-12-31 Online: 2025-04-28

作者简介 About authors

王思睿（1999—），女，硕士生；电子信箱：wangsr0305@163.com。。

摘要

目的·比较抑郁症患者接受经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）治疗前后杏仁核及海马亚区体积的纵向变化，并探讨其与TMS抗抑郁与抗焦虑疗效的相关性。方法·纳入2018年1月—2023年8月于上海交通大学医学院附属精神卫生中心门诊就诊的抑郁症患者58例，使用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评估患者基线及TMS治疗后的临床抑郁和焦虑症状。所有被试在基线磁共振扫描之后接受干预左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的TMS治疗，频率10 Hz，共20次。治疗结束当日进行1次磁共振随访。利用FreeSurfer v6.0.0软件对采集到的杏仁核及海马图谱进行亚区分割并计算各亚区体积，使用双因素方差分析对亚区体积进行纵向比较。控制年龄、性别和颅内容积，对抑郁症患者杏仁核和海马亚区体积与基线临床量表（HAMD、MADRS和HAMA）得分进行偏相关分析，并分析体积变化显著的的脑区中体积变化率与TMS干预前后临床量表（HAMD、MADRS和HAMA）减分的相关性。结果·经过TMS治疗后，抑郁症患者右侧杏仁核中央核的体积增大，差异具有统计学意义（t=-2.441，P=0.018）；海马亚区除双侧海马伞体积下降外，部分海马亚区及总海马体积均有所增加（P<0.05）。基线时，未发现患者杏仁核及海马亚区体积与抑郁和焦虑症状存在显著相关性；仅在TMS治疗有效的患者中，发现左侧海马尾部的体积变化率与临床焦虑症状减分呈正相关（HAMA：r=0.334，P=0.044）。结论·TMS高频干预左侧DLPFC可能引起右侧杏仁核中央核及双侧部分海马亚区体积增大，并且TMS治疗有效者的左侧海马尾部体积变化率与TMS抗焦虑疗效之间存在联系，提示TMS高频干预左侧DLPFC可能引起右侧杏仁核中央核及双侧部分海马亚区的神经可塑性改变。

关键词： 抑郁症 ; 经颅磁刺激 ; 杏仁核亚区 ; 海马亚区

Abstract

Objective ·To investigate the longitudinal changes in amygdala and hippocampal subfield volumes before and after transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment in patients with major depressive disorder (MDD) and explore their correlation with the antidepressant and anxiolytic efficacy of TMS. Methods ·A total of 58 patients diagnosed with MDD at Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, were included in this study between January 2018 and August 2023. Clinical depressive and anxiety symptoms were assessed by using the Hamilton Depression Scale (HAMD), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), and Hamilton Anxiety Scale (HAMA) at baseline and post-TMS treatment. Patients underwent a baseline magnetic resonance imaging (MRI) scan followed by TMS treatment targeting the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) at a frequency of 10 Hz, totaling 20 sessions. A follow-up MRI scan was conducted on the same day the TMS treatment concluded. Amygdala and hippocampal subfield volumes were segmented and calculated by using FreeSurfer v6.0.0 software. Longitudinal changes in the subfield volumes were analyzed with two-way analysis of variance. Controlling for age, sex, and intracranial volume, partial correlation analysis was conducted between subfield volumes and baseline clinical scores. The association between the rate of volume change in brain regions with significant volume changes and symptom improvement (reduction in HAMD, MADRS, and HAMA scores) was evaluated. Results ·Following TMS treatment, a significant increase in the volume of the right amygdala central nucleus was observed (t=-2.441, P=0.018). While the volumes of bilateral hippocampal fimbria decreased, the volumes of most hippocampal subfield and the total hippocampus increased (P<0.05). No significant correlations were found between baseline amygdala or hippocampal subfield volumes and clinical depressive and anxiety symptoms. However, only in patients who responded effectively to TMS treatment, a positive correlation was found between the volume change rate of the left hippocampal tail and reductions in anxiety symptoms (HAMA: r=0.334, P=0.044). Conclusion ·High-frequency TMS targeting the left DLPFC may induce volume increases in the right amygdala central nucleus and specific hippocampal subfields. Additionally, the volume change rate of the left hippocampal tail is associated with anti-anxiety effects in TMS responders, suggesting that high-frequency TMS targeting the left DLPFC may induce neuroplastic changes in the central nucleus of the right amygdala and key subfields of the hippocampus.

Keywords： major depressive disorder ; transcranial magnetic stimulation ; amygdala subfield ; hippocampal subfield

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本文引用格式

王思睿, 孔盖, 李惠, 钱禛颖, 崔慧茹, 唐莺莹. 经颅磁刺激治疗对抑郁症患者杏仁核及海马亚区体积的影响. 上海交通大学学报(医学版)[J], 2025, 45(4): 434-442 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.04.005

WANG Sirui, KONG Gai, LI Hui, QIAN Zhenying, CUI Huiru, TANG Yingying. Impact of transcranial magnetic stimulation therapy on the volumes of amygdala and hippocampal subfields in patients with major depressive disorder. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science)[J], 2025, 45(4): 434-442 doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2025.04.005

抑郁症是一种以心情低落为主要症状的精神科常见疾病，具有患病率高、复发率高及致残率高等显著特点^［1］。该疾病的发病机制不仅局限于单一大脑区域，还与大脑皮层-边缘系统环路的结构和功能异常有关。在这一环路中，杏仁核和海马这2个皮层下结构在抑郁症的发病过程中至关重要^［2-3］。既往大部分研究^［3-4］受限于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）分析技术，仅分析杏仁核或海马的整体结构。较一致地发现，抑郁症患者相较于健康对照，其海马总体积显著偏小。杏仁核体积的相关研究结果则呈现出不一致性^［5-7］，可能归因于杏仁核内部多个亚区结构的功能上存在差异性。随着高分辨率MRI和脑区分割技术的发展，研究人员得以对杏仁核进行更为细致的亚区划分，发现抑郁症患者中杏仁核外侧核及杏仁核前区的体积出现显著减小^［8］。但这一发现并未在所有研究中得到完全一致的结果^［9-11］。研究者^［12-13］通过对海马亚结构分割发现，仅在伴有快感缺失症状的抑郁症患者中，海马的某些特定亚区体积减小，提示海马的不同亚区可能与抑郁症的不同症状群相关联。其他针对海马亚结构体积的研究^［14-15］也指出，与抑郁症相关的海马结构改变仅限于其部分亚区。因此，对杏仁核和海马亚区进行更为精细的分割，将有助于更深入地探索抑郁症的发病机制。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种无创的神经调控手段，目前被广泛应用于临床抑郁症患者的治疗^［16］。既往研究^［17-18］表明，TMS对大脑结构与功能的改变并不局限于刺激部位，还能影响皮层下核团，但其对大脑结构和功能的作用方式及其起效机制仍有待探索。目前有关TMS治疗前后杏仁核及海马体积变化的研究较少，得出的结论较不一致，且未细化至其对亚区的影响。在DALHUISEN等^［19］的研究中未观察到抑郁症患者接受TMS治疗后海马或杏仁核体积的纵向变化。另一项抑郁症患者纵向队列研究^［20］观察到左侧海马体积增加，杏仁核体积无变化。一项针对青少年抑郁症人群的研究^［21］则发现患者杏仁核总体积较同龄健康人群减小，在接受TMS治疗后杏仁核总体积增大。因此，本研究利用MRI自动分割技术，分析抑郁症患者TMS干预前后杏仁核及海马亚区体积的纵向变化，期冀为揭示杏仁核及海马亚区相关的抑郁症发病机制及TMS的抗抑郁作用机制提供证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2018年1月—2023年8月于上海交通大学医学院附属精神卫生中心门诊就诊的抑郁症患者58例。抑郁症患者纳入标准包括：年龄18~65岁，符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，5th ed.，DSM-Ⅴ）中抑郁症的诊断标准，首次发病或复发患者，初中及以上文化程度。排除标准包括：近3个月有药物成瘾或酒精依赖者；有严重躯体疾病、心脏起搏器或植入药物泵等；有严重消极观念和行为；孕妇及哺乳期妇女；国际神经精神简明障碍交谈检查表（Mini International Neuropsychiatric Interview，MINI）诊断有精神分裂症、强迫症、创伤后应激障碍、焦虑障碍、任何人格障碍等；接受过电抽搐治疗且治疗无效者；任何神经系统疾病，包括颅内伤、癫痫、帕金森病等；颅内有金属植入物；使用抗惊厥药物；有MRI检查禁忌证；有幽闭恐惧；拒绝签署知情同意书者。

1.2 方法

1.2.1 受试者评估

对所有患者在接受第1次治疗前以及接受20次TMS治疗后，均进行1次全面的临床抑郁和焦虑症状评估。用汉密尔顿抑郁量表24项（Hamilton Depression Scale，HAMD）和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）评估患者的抑郁症状；用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评估患者的焦虑症状。TMS治疗有效定义为接受20次治疗后HAMD量表减分率≥50%。减分率为治疗后量表得分与治疗前量表得分之差除以治疗前量表得分。临床抑郁和焦虑症状评估由同一名工作5年以上的精神科医师完成。

1.2.2 TMS治疗

由具有TMS经验的操作人员在上海交通大学医学院附属精神卫生中心完成患者的TMS治疗。使用经颅磁刺激仪（型号Magpro X100，丹麦MagVenture公司），采用8字形线圈（型号MCF-B65）。治疗方案：设定治疗部位为左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），刺激频率为10 Hz，每个刺激串包含50个刺激脉冲，整体包含60个刺激串。刺激串之间设有10 s的间隔时间。单次治疗总脉冲数为3 000个。刺激强度设定为110%的运动阈值。治疗前，通过肌电图诱发电位仪测量确定运动阈值，即能够至少5次在10次尝试中引出峰-峰波幅超过50 μV的运动诱发电位所需的最低刺激强度。所有患者于工作日接受治疗，每日1次，每周5 d，连续4周，总计完成20次治疗。

1.2.3 MRI扫描

数据采集在上海交通大学医学院附属精神卫生中心放射科完成，采用Siemens 3T Verio磁共振系统和32通道头部线圈采集。T1结构像采用磁化准备容积成像快速梯度回波（magnetization prepared-rapid gradient echo，MP-RAGE）序列，重复时间=2 300 ms，回波时间=2.96 ms，翻转角为9°，视野=256 mm×256 mm，体素大小为1 mm×1 mm×1 mm，矢状位连续扫描192层，扫描时间约9 min。

1.2.4 MRI数据处理

使用FreeSurfer v6.0.0软件“recon-all”命令预处理图像，步骤包括颅骨剥离、组织分割、表面重建、配准和亚区分割。进一步根据SAYGIN等^［22］利用超高分辨率MRI数据构建的杏仁核亚区概率图谱，自动分割杏仁核亚区，将左右杏仁核分别划分为9个亚区：外侧核、基底核、附基底核、中央核、内侧核、皮质核、皮质-杏仁核过渡区、杏仁核前区和背内侧核。根据IGLESIAS等^［23］的海马亚区概率图谱，对海马亚区结构进行自动分割，分别得到左右海马的19个亚区：CA（cornu Ammonis）1头部、CA1体部、CA3头部、CA3体部、CA4头部、CA4体部、下托头部、下托体部、傍下托、前下托头部、前下托体部、分子层头部、分子层体部、齿状回颗粒细胞层头部、齿状回颗粒细胞层体部、海马裂、海马伞部、海马杏仁核过渡带和海马尾部。分割后检查分割质量以确保准确性，并提取每例被试的颅内容积、杏仁核及海马总体积与亚区体积数据。

1.3 统计学分析

所有统计分析均使用SPSS 29软件完成。符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布的定量资料用中位数（最小值，最大值）表示。定性资料用频数（百分率）表示。采用配对样本Wilcoxon符号秩和检验比较患者治疗前后临床量表得分的变化，包括HAMD、MADRS和HAMA的总分。为了避免因个体整体脑体积差异引起的偏倚且使结果在不同年龄和性别间更具可比性，在控制年龄、性别和颅内容积后，对抑郁症患者杏仁核和海马亚区体积与基线临床量表得分（HAMD、MADRS和HAMA总分）进行偏相关分析。利用双因素方差分析探讨时间（TMS干预前后）和侧别（左右脑）因素对杏仁核及海马亚区体积变化的主效应和交互作用影响，以η²反映因变量变异程度在所有变异程度中所占的比值；η²值介于0和1之间，值越大表示某因素对因变量的影响越大。对差异有统计学意义的区域进行配对t检验的事后比较。针对TMS干预前后体积显著变化的脑区，计算其体积变化率（干预后体积与基线体积之差与基线体积的比值），并评估其与TMS干预后HAMD、MADRS和HAMA减分的Spearman相关性。多重比较校正采用错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究对象的人口学信息

本研究共纳入58例抑郁症患者，平均年龄为（30.34±8.98）岁，其中女性42例（72.4%），教育年限为（14.84±2.67）年。经过TMS治疗之后，抑郁症患者的临床量表得分均降低，差异有统计学意义（HAMD：T=3.0，P<0.001。MADRS：T=1.5，P<0.001。HAMA：T=28.0，P<0.001）。根据TMS干预前后HAMD的得分变化，在58例患者中判定有37例（63.8%）经过TMS治疗有效。临床抑郁和焦虑症状评估结果详见表1。

表1 被试TMS治疗前后临床抑郁和焦虑量表得分变化

Tab 1 Clinical assessment scores of depressive and anxiety symptoms before and after TMS treatment

Clinical scale	Before TMS	After TMS	T value	P value
HAMD-24	27 (12, 40)	10 (0, 27)	3.0	<0.001
MADRS	27 (16, 36)	7 (0, 26)	1.5	<0.001
HAMA	19 (9, 39)	10 (0, 27)	28.0	<0.001

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2.2 抑郁症患者TMS治疗前后杏仁核、海马亚区体积纵向变化

2.2.1 抑郁症患者TMS治疗前后杏仁核亚区体积纵向变化

杏仁核、海马亚区MRI自动化分割示意图如图1所示。双因素方差分析（时间和侧别）结果显示：杏仁核亚区的侧别主效应均有统计学意义。时间主效应仅在右侧中央核（F=4.204，P=0.045；η²=0.069）有统计学意义。时间×侧别交互效应在左侧外侧核（F=5.533，P=0.022；η²=0.088）和左侧总杏仁核（F=4.825，P=0.032；η²=0.078）有统计学意义。结果见表2。

图1

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图1 右侧杏仁核、海马亚区分割示意图

Note： A. Subfields of the right amygdala. B. Subfields of the right hippocampus.

Fig 1 Illustrations of the segmentation of the right amygdala and hippocampal subfields

表2 TMS干预前后双侧杏仁核亚区体积双因素方差分析

Tab 2 Two-way ANOVA of bilateral amygdala subfield volumes before and after TMS treatment

Subfield	Time			Laterality			Time × Laterality
Subfield	F value	P value	η²	F value	P value	η²	F value	P value	η²
La	0.897	0.347	0.015	18.151	<0.001	0.242	5.533	0.022	0.088
Ba	0.352	0.556	0.006	59.562	<0.001	0.511	3.425	0.069	0.057
AB	0.075	0.785	0.001	108.26	<0.001	0.655	2.702	0.106	0.045
AAA	3.796	0.056	0.062	89.549	<0.001	0.611	1.767	0.189	0.030
Ce	4.204	0.045	0.069	44.796	<0.001	0.440	2.440	0.124	0.041
Me	2.307	0.134	0.390	29.001	<0.001	0.337	3.143	0.082	0.052
Co	0.242	0.625	0.004	102.340	<0.001	0.642	0.914	0.343	0.016
CAT	0.410	0.525	0.007	59.627	<0.001	0.511	0.281	0.598	0.005
PL	0.446	0.507	0.008	6.263	0.015	0.099	0.030	0.863	0.001
Whole amygdala	0.170	0.681	0.003	83.962	<0.001	0.596	4.825	0.032	0.078

Note: La—lateral nucleus; Ba—basal nucleus; AB—accessory basal nucleus; AAA—anterior amygdala area nucleus; Ce—central nucleus; Me—medial nucleus; Co—cortical nucleus; CAT—cortico-amygdaloid transition area; PL—paralaminar nucleus.

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事后配对样本t检验显示，右侧中央核体积在TMS干预后增大，差异有统计学意义（t=-2.441，P=0.018），结果见图2；左侧外侧核体积在TMS干预后减小（t=2.127，P=0.038），但未能通过多重比较校正。

图2

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图2 TMS干预后右侧杏仁核中央核体积改变

Fig 2 Change in the volumes of the right amygdala central nucleus after TMS treatment

2.2.2 抑郁症患者TMS治疗前后海马亚区体积纵向变化

对于海马亚区，除了下托头部、下托体部、海马伞、齿状回颗粒细胞层体部和CA4体部外，大多数区域体积变化的侧别主效应有统计学意义。下托头部（F=17.011，P<0.001；η²=0.230）、前下托头部（F=6.277，P=0.015；η²=0.099）、分子层体部（F=20.469，P<0.001；η²=0.264）、CA3体部（F=12.769，P<0.001；η²=0.183）、齿状回颗粒细胞层体部（F=6.720，P=0.012；η²=0.105）、CA4体部（F=6.293，P=0.015；η²=0.099）、海马伞（F=15.254，P<0.001；η²=0.211）、海马尾部（F=26.765，P<0.001；η²=0.320）、海马体部（F=14.750，P<0.001；η²=0.206）及总海马（F=10.728，P=0.002；η²=0.158）的时间主效应有统计学意义。此外，CA1体部（F=4.673，P=0.035；η²=0.067）、分子层体部（F=7.873，P=0.007；η²=0.121）和CA3体部（F=7.449，P=0.008；η²=0.166）的时间×侧别交互作用有统计学意义。结果见表3。

表3 TMS干预前后双侧海马亚区体积双因素方差分析

Tab 3 Two-way ANOVA of bilateral hippocampal subfield volumes before and after TMS treatment

Subfield	Time			Laterality			Time × Laterality
Subfield	F value	P value	η²	F value	P value	η²	F value	P value	η²
CA1-body	3.910	0.053	0.064	67.705	<0.001	0.543	4.673	0.035	0.067
CA1-head	0.148	0.702	0.003	86.886	<0.001	0.604	1.217	0.275	0.021
CA3-body	12.769	<0.001	0.183	82.281	<0.001	0.591	7.449	0.008	0.166
CA3-head	0.261	0.611	0.005	21.449	<0.001	0.273	1.851	0.179	0.031
CA4-body	6.293	0.015	0.099	1.844	0.180	0.031	0.002	0.968	<0.001
CA4-head	0.026	0.872	0.0005	20.487	<0.001	0.264	3.107	0.083	0.052
Fimbria	15.254	<0.001	0.211	7.824	0.007	0.121	1.837	0.181	0.031
Fissure	0.874	0.354	0.015	1.970	0.166	0.033	0.247	0.621	0.004
GC-DG-body	6.720	0.012	0.105	1.966	0.166	0.033	0.125	0.725	0.002
GC-DG-head	0.001	0.973	<0.001	25.200	<0.001	0.307	2.654	0.109	0.044
HATA	0.370	0.546	0.006	6.398	0.014	0.101	0.684	0.412	0.012
Hippocampus tail	26.765	<0.001	0.320	65.029	<0.001	0.533	0.267	0.608	0.005
ML-body	20.469	<0.001	0.264	44.278	<0.001	0.437	7.873	0.007	0.121
ML-head	0.007	0.936	<0.001	34.724	<0.001	0.379	2.142	0.149	0.036
Parasubiculum	0.064	0.801	0.001	13.377	<0.001	0.190	0.279	0.599	0.005
Presubiculum-body	6.277	0.015	0.099	18.069	<0.001	0.241	1.514	0.224	0.026
Presubiculum-head	3.017	0.083	0.052	15.834	<0.001	0.217	0.637	0.428	0.011
SUB-body	17.011	<0.001	0.230	0.010	0.921	<0.001	1.019	0.317	0.018
SUB-head	0.278	0.600	0.005	1.118	0.295	0.019	0.166	0.685	0.003
Whole hippocampus	10.728	0.002	0.158	65.042	<0.001	0.533	2.941	0.092	0.049
Whole hippocampus-body	14.750	<0.001	0.206	12.169	<0.001	0.176	3.168	0.080	0.053
Whole hippocampus-head	0.034	0.855	0.001	33.231	<0.001	0.368	1.459	0.232	0.025

Note: CA—cornu Ammonis; GC-DG—granule cell layer of dentate gyrus; HATA—hippocampus-amygdala transition area; ML—molecular layer; SUB—subiculum.

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事后分析进一步表明，TMS干预后体积增大的区域包括：左侧分子层体部（t=-2.780，P=0.007）、左侧海马尾部（t=-4.850，P<0.001）、右侧下托体部（t=-3.733，P<0.001）、右侧CA1体部（t=-3.191，P=0.002）、右侧前下托体部（t=-2.648，P=0.010）、右侧分子层体部（t=-5.132，P<0.001）、右侧CA3体部（t=-4.006，P<0.001）、右侧海马尾部（t=-4.189，P<0.001）、右侧海马体部（t=-3.937，P<0.001）及右侧总海马（t=-3.718，P<0.001）。而双侧海马伞在TMS干预后体积减小，差异有统计学意义（左：t=2.797，P=0.007。右：t=4.278，P<0.001）。结果见图3。

图3

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图3 TMS干预前后双侧海马亚区体积比较

Note： A. Right CA1 body. B. Right CA3 body. C. Right subiculum body. D. Right presubiculum body. E. Left molecular layer body. F. Right molecular layer body. G. Right hippocampal tail. H. Right hippocampal body. I. Right total hippocampus. J. Left hippocampal tail. K/L. Bilateral hippocampal fimbria (K. Left. L. Right).

Fig 3 Comparison of volumes of bilateral hippocampal subfields before and after TMS treatment

2.3 抑郁症患者杏仁核、海马亚区体积与临床症状的相关性

2.3.1 抑郁症患者基线杏仁核、海马亚区体积与临床症状的相关性

控制了性别、年龄和颅内容积，进行基线双侧杏仁核及海马亚区体积与基线临床量表得分偏相关分析，发现抑郁症患者基线双侧杏仁核及海马亚区体积与基线HAMD、MADRS及HAMA量表无相关性（均P>0.05）。

2.3.2 抑郁症患者TMS干预前后杏仁核、海马亚区体积变化率与临床症状变化的相关性

将TMS干预前后体积显著改变的杏仁核及海马亚区体积变化率与TMS干预前后抑郁症患者临床抑郁和焦虑量表减分进行Spearman相关分析的结果显示，各亚区与临床量表减分无相关性（均P>0.05）。

进一步对TMS治疗有效的人群进行分析，发现该抑郁症人群的左侧海马尾部体积变化率与TMS干预后的HAMA量表减分呈正相关（r=0.334，P=0.044），即体积变化率越大，焦虑症状改善越明显。但该结果未通过多重比较校正，因此该结果需要在未来研究中进一步验证。而其他亚区体积变化率与TMS干预后临床抑郁和焦虑量表减分无相关性（均P>0.05）。

图4

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图4 TMS干预前后左侧海马尾体积变化率与焦虑症状减分在TMS治疗有效者中的相关性

Fig 4 Correlation between the rate of left hippocampal tail volume change and reduction scores in anxiety symptoms in TMS responders

3 讨论

本研究运用MRI自动分割技术，检测了抑郁症患者接受TMS干预后杏仁核、海马亚区体积的纵向变化，并探索了这些变化与临床症状改善的关系。结果显示，TMS治疗后抑郁症患者右侧杏仁核中央核体积增大；海马亚区除双侧海马伞体积下降外，部分海马亚区及总海马体积均有所增加。在体积变化显著的脑区中，接受TMS治疗有效的患者左侧海马尾部的体积变化率与焦虑症状减分呈正相关。提示TMS高频干预左侧DLPFC可能引起右侧杏仁核中央核及双侧部分海马亚区的神经可塑性改变。

目前，有关TMS干预对杏仁核总体积影响的研究较少。有纵向研究^［19-20］发现TMS治疗后抑郁症患者的杏仁核总体积未发生显著变化。本研究也未观察到双侧杏仁核总体积的显著变化。另一项研究^［21］发现青少年抑郁症患者的杏仁核总体积增大，这可能与青少年脑发育过程中神经可塑性较高等特点相关。目前尚缺乏对杏仁核亚区的TMS效应研究。本研究观察到抑郁症患者TMS治疗后右侧中央核体积增大。该亚区是杏仁核信息输出关键脑区，与关键皮质及皮质下核团高度连接，是调节情绪反应的一个中心节点^［24-26］。基于脑网络的研究^［2］提示，杏仁核中央核的聚类系数与抑郁症状得分高度相关。因此，本研究观察到右侧中央核体积增大可能与TMS调节杏仁核网络连接功能有关，TMS干预对杏仁核的影响也可能在局部亚区。

关于TMS治疗前后海马总体积的变化，目前的研究结果尚不一致^［19-20］。本研究发现，抑郁症患者TMS干预后右侧海马总体积显著增大。经过对亚区的分析，海马的下托、分子层、CA1和CA3等亚区同样观察到在TMS干预后体积增大。这些亚区在既往研究^［14］中被证实在抑郁症患者中体积下降。这一结果与既往关于抗抑郁疗法（如抗抑郁药物、认知行为疗法和电休克疗法）可引起灰质体积增加的结论一致^［27-28］，提示灰质体积增大可能对抑郁症治疗具有积极意义。本研究中发现双侧海马伞是唯一经过TMS治疗后体积下降的脑区。作为连接海马与边缘系统其他结构的主要白质通路^［29］，其体积下降可能反映了海马与其他脑区突触连接的重塑。

本研究未发现抑郁症患者基线杏仁核及海马亚区体积与临床症状的相关性有统计学意义，这一结果与部分既往研究结果相符。一些研究^［8，11］表明抑郁症患者的杏仁核亚区体积和疾病严重程度并无显著相关性。而与上述结论不同，有部分研究^［30-31］发现抑郁症患者右侧杏仁核外侧核、杏仁核前区、左侧皮质核和左侧副基底核等亚区等体积与抑郁严重程度呈负相关。针对抑郁症患者的焦虑症状，既往研究^［9］发现左侧杏仁核基底核体积与焦虑呈负相关，而左侧杏仁核副基底核体积与焦虑呈正相关。对于海马及其亚区体积，既往研究^{［13-14，32-33］}发现其与抑郁量表得分无显著相关性，与本研究的结果一致。尽管有研究^［34-35］表明海马及亚区体积可能与抑郁症患者的认知和记忆功能变化相关。但本研究未涉及认知评估，因此无法验证这一观点。结合既往研究结果，部分研究结论不一致或许和抑郁症固有的疾病个体异质性以及各研究纳入人群的临床特征等因素有关。

本研究发现，TMS治疗有效的患者的左侧海马尾部体积变化率与临床焦虑症状减分之间存在正相关。在既往研究^［19-20］中未发现杏仁核或海马总体积变化与TMS治疗反应之间的相关性。类似地，尽管电休克疗法能显著增加海马体积且具有较好临床疗效，其总体积变化与临床改善并无直接联系^［36］。既往研究^［37-38］中发现抑郁症患者的海马体积减小，尤以海马尾部为主。并且抗抑郁药物治疗研究^［39-40］显示，较大的海马尾部体积与症状缓解呈正相关，提示海马尾部体积可能是抗抑郁治疗的潜在生物标志物。本研究中，双侧海马尾部在TMS治疗后体积增大，且前后对比的统计效应量高于其他海马亚区。综上，海马尾部体积变化可能提示对抗抑郁治疗高度敏感，并与个体症状改善存在潜在关联。

本文利用MRI自动化分割技术，对58例TMS干预前后的抑郁症患者杏仁核和海马亚区进行分割。研究发现TMS高频干预左侧DLPFC可能引起右侧杏仁核中央核及双侧海马亚区体积增大，并且TMS治疗有效者的左侧海马尾部体积变化率与TMS抗焦虑疗效之间存在联系。这些结果提示TMS高频干预左侧DLPFC可能引起右侧杏仁核中央核及双侧部分海马亚区的神经可塑性改变。但本研究仍存在以下局限性：缺乏伪刺激组对照，无法排除其他因素对杏仁核及海马亚区体积变化的影响；样本量相对较小，可能导致统计效能降低，研究结果有待多中心大样本验证；仅基于结构影像的分析尚显局限，结合脑功能的多模态成像研究将有助于深入探讨杏仁核和海马的结构异常及其功能状态对全脑功能网络的影响。

作者贡献声明

王思睿负责数据整理、数据分析和撰写论文；孔盖、李惠、钱禛颖和崔慧茹负责数据采集；唐莺莹指导课题设计，并修改论文。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

The data were organized and analyzed by WANG Sirui. The data were collected by KONG Gai, LI Hui, QIAN Zhenying and CUI Huiru. The study was designed by TANG Yingying. The manuscript was written by WANG Sirui and revised by TANG Yingying. All authors have read the final version of paper and consented to its submission.

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

COMPETING INTERESTS

All authors declare no relevant conflict of interests.

参考文献

原文顺序

文献年度倒序

文中引用次数倒序

被引期刊影响因子

[1]

LU J, XU X F, HUANG Y Q, et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. Lancet Psychiatry, 2021, 8(11): 981-990.