上海交通大学学报(医学版) ›› 2021, Vol. 41 ›› Issue (11): 1436-1445.doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.11.006
Ben YUE(), Gao-ming WANG, Lu-di YANG, Ran CUI, Feng-rong YU(
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摘要:
目的·通过生物信息学方法建立胃癌患者预后相关微RNA(microRNA,miRNA)的预测模型并探讨其应用价值。方法·收集癌症和肿瘤基因图谱计划(TCGA)数据库中397例胃癌患者的临床病理资料,其中356例临床病理资料完整。397例患者中,男258例,女139例;中位年龄为67岁。将397例患者采用随机抽样法,按7∶3比例分为训练集278例和测试集119例。另从基因表达数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中下载包含20对胃癌及对应癌旁正常组织的miRNA测序数据集GSE93415,从癌组织和癌旁正常组织差异表达的miRNA中筛选出候选差异表达miRNA。基于训练集患者的信息,利用LASSO回归分析,将候选差异表达miRNA拟合成一个可以预测胃癌患者生存率的预后相关miRNA模型。对构建的预后相关miRNA模型的预测效能,分别在训练集和测试集中进行验证,以Log-Rank检验进行生存分析来验证模型的可靠性;以受试者操作特征曲线下面积(area under curve,AUC)分析该模型的预测效能。使用基因表达数据和pRRophetic包中的算法预测患者对化学治疗药物的敏感性。使用Calibration曲线验证恩诺图的准确性。使用一致性指数(consistency index,C-index)检测恩诺图和其他因素建模的一致性。使用决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)推测候选因素对于临床决策的帮助。结果·①训练集与测试集患者的临床资料和总体生存率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。②差异表达miRNA筛选结果:从GSE93415测序数据集中计算得到111个候选差异表达miRNA,其中20个在癌组织中上调,91个在癌组织中下调。对111个候选差异表达miRNA进行过滤后,得到59个候选差异表达miRNA。③构建预后相关miRNA模型:从59个候选miRNA中,筛选出5个与生存相关的miRNA,分别为let-7i-5p、let-7f-5p、miR-708-5p、miR-135b-5p、miR-100-5p,差异表达模式(癌组织对比癌旁组织)均为降低,差异表达倍数分别2.55、2.78、2.17、3.08、3.26倍。由5个与生存相关miRNA构建的预后表达方程为:风险分数=(-0.049×let-7i-5p表达量-0.033 2×let-7f-5p表达量+0.202 9×miR-708-5p表达量-0.088 9×miR-135b-5p表达量+0.016 3×miR-100-5p表达量)。④预后相关miRNA模型的验证:在训练集和测试集中,高风险组患者的总体生存率低于低风险组患者,差异均有统计学意义(均P<0.05)。在训练集中,预后相关miRNA模型的1年、3年、5年生存时间预测概率AUC值分别为0.640、0.763、0.853;在测试集中,则分别为0.631、0.735、0.750。⑤影响胃癌患者预后的相关因素分析:单因素分析结果显示年龄、肿瘤病理分期、T分期、N分期、M分期和预后相关miRNA模型评分是胃癌患者预后的相关因素(HR=1.017、1.633、1.353、1.346、2.652、15.874,95%CI为1.002~1.033、1.333~2.001、1.109~1.650、1.169~1.548、1.553~4.529、5.729~43.985,P<0.05)。多因素分析结果显示年龄、M分期和预后相关miRNA模型评分是胃癌患者预后的独立危险因素(HR=1.03、2.27、18.72,95%CI为1.01~1.05、1.09~4.70、5.96~58.77,P<0.05)。⑥预后相关miRNA模型与临床病理因素预测效能的比较:在356例临床资料完整的胃癌患者中,预后相关miRNA模型对胃癌患者5年生存时间预测的AUC值为0.818,高于年龄、性别、肿瘤病理分期、T分期、N分期、M分期的预测效能。⑦预后相关恩诺图的评估:Calibration验证曲线、C-index以及DCA分析均提示,胃癌患者从预后相关恩诺图中的获益程度高于年龄、性别和肿瘤病理分期。结论·由5个差异表达的miRNA构建了可用于预测胃癌患者生存的预后相关miRNA模型;该模型对胃癌患者的生存状态和预后具有一定的区分预测能力,可为胃癌患者的临床治疗提供参考。
中图分类号: