上海交通大学学报（医学版） ›› 2022, Vol. 42 ›› Issue (8): 1053-1061.doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.010
• 论著 · 临床研究 • 上一篇
韩婷1(
), 吕纯鑫2(), 卓萌1(), 夏青1, 刘腾飞1, 吴秀奇1, 林晓琳1(), 肖秀英1()
收稿日期:2022-03-11
接受日期:2022-07-03
出版日期:2022-08-12
发布日期:2022-08-12
通讯作者:
林晓琳,肖秀英
E-mail:yyhanwh@163.com;chunxin@fudan.edu.cn;doc.zhuo6@163.com;renjilxl@163.com;xiaoxiuying2002@163.com
作者简介:韩 婷（1988—），女，住院医师，博士；电子信箱：yyhanwh@163.com基金资助:
HAN Ting1(), LÜ Chunxin2(), ZHUO Meng1(), XIA Qing1, LIU Tengfei1, WU Xiuqi1, LIN Xiaolin1(), XIAO Xiuying1()
Received:2022-03-11
Accepted:2022-07-03
Online:2022-08-12
Published:2022-08-12
Contact:
LIN Xiaolin,XIAO Xiuying
E-mail:yyhanwh@163.com;chunxin@fudan.edu.cn;doc.zhuo6@163.com;renjilxl@163.com;xiaoxiuying2002@163.com
Supported by:摘要：
目的·探索应用程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂行免疫治疗的进展期胃癌患者的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）的特征及预测因素，并分析irAEs与患者预后的相关性。方法·选择2018年6月—2021年10月于上海交通大学医学院附属仁济医院应用PD-1抑制剂治疗的进展期胃癌患者140例。根据患者有无irAEs发生，将其分为irAEs组和非irAEs组。收集并分析2组患者的临床特征、irAEs的表现及预后情况。采用多因素Logistic回归模型分析影响irAEs发生的相关因素，并建立irAEs的预测模型。运用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve，ROC曲线）对不同指标预测irAEs发生的能力进行评估。采用Kaplan-Meier生存曲线分析irAEs与预后的相关性。运用Cox比例风险模型分析影响患者预后的相关因素。结果·共计132例患者完成随访，其中有63例（47.7%）患者发生irAEs。比较2组患者的临床特征的结果显示，年龄≥65岁、Ki-67指数、白细胞计数、中性粒细胞计数、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）计数的组间差异具有统计学意义（均P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，Treg计数为影响irAEs发生的保护因素（P=0.030）。ROC曲线提示，Treg+Ki-67+年龄（≥65岁）联合指标可较好地预测irAEs的发生（AUC=0.753，95% CI 0.623~0.848，P=0.000）。Kaplan-Meier生存曲线的结果显示，irAEs组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）较非irAEs组有所延长（P=0.001）。Cox比例风险回归分析提示，irAEs是患者PFS的独立影响因素（P=0.006）。结论·Treg计数是行PD-1抑制剂免疫治疗的进展期胃癌患者发生irAEs的独立影响因素，且irAEs的发生可延长患者的PFS；Treg+Ki-67+年龄（≥65岁）联合指标可对该不良反应的发生进行较好的预测。
中图分类号:
韩婷, 吕纯鑫, 卓萌, 夏青, 刘腾飞, 吴秀奇, 林晓琳, 肖秀英. 进展期胃癌免疫治疗不良反应的相关因素及预后分析[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2022, 42(8): 1053-1061.
HAN Ting, LÜ Chunxin, ZHUO Meng, XIA Qing, LIU Tengfei, WU Xiuqi, LIN Xiaolin, XIAO Xiuying. Related factors and prognostic analysis of adverse events of immunotherapy in advanced gastric cancer[J]. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science), 2022, 42(8): 1053-1061.
| Clinical characteristic | irAEs group （n=63） | Non-irAEs group （n=69） | P value |
|---|---|---|---|
| Age≥65 years/n | 22 | 37 | 0.030 |
| Gender （male/female）/n | 43/20 | 46/23 | 0.847 |
| Treatment line （first line/posterior line）/n | 46/17 | 40/29 | 0.071 |
| TNM staging （Ⅲ/Ⅳ）/n | 6/57 | 4/65 | 0.421 |
| Ki-67 index/% | 49.4±23.3 | 58.9±20.8 | 0.049 |
| Her-2 expression （positive/negative）/n | 9/54 | 11/58 | 0.791 |
| PD-1/PD-L1 expression （positive/negative）/n | 22/21 | 16/17 | 0.818 |
| MMR （pMMR/dMMR）/n | 28/2 | 32/4 | 0.535 |
| Tumor marker | |||
| AFP/（ng·mL-1） | 3.3 （2.1， 7.0） | 3.3 （2.5， 4.7） | 0.209 |
| CEA/（ng·mL-1） | 6.0 （2.5， 68.5） | 6.3 （2.3， 21.7） | 0.280 |
| CA19-9/（U·mL-1） | 20.6 （8.4， 122.9） | 30.0 （9.9， 301.0） | 0.254 |
| CA125/（U·mL-1） | 31.1 （13.3， 143.5） | 23.3 （10.6， 114.0） | 0.116 |
| CA153/（U·mL-1） | 12.8 （9.4， 21.2） | 10.9 （7.4， 15.8） | 0.165 |
| CA724/（U·mL-1） | 5.7 （2.1， 49.7） | 9.1 （4.7， 48.0） | 0.549 |
| CYFRA21-1/（ng·mL-1） | 5.1 （2.6， 12.4） | 6.7 （3.5， 9.6） | 0.648 |
| CA50/（U·mL-1） | 17.6 （5.2， 115.6） | 24.6 （6.4， 191.6） | 0.153 |
| CA242/（U·mL-1） | 6.4 （3.0， 16.4） | 9.9 （4.4， 96.3） | 0.262 |
| SCC/（ng·mL-1） | 1.0 （0.8， 1.7） | 1.2 （0.8， 1.5） | 0.933 |
| NSE/（ng·mL-1） | 11.4 （9.4， 14.6） | 11.5 （9.3， 15.3） | 0.693 |
| PSA/（ng·mL-1） | 0.7 （0.5， 1.5） | 0.8 （0.5， 1.6） | 0.712 |
| Endocrine indicator | |||
| Sex hormone six | |||
| Neohombreol/（nmol·L-1） | 7.8 （1.2， 12.0） | 8.5 （1.2， 13.6） | 0.942 |
| Progestin/（nmol·L-1） | 2.0 （0.9， 2.8） | 2.1 （1.4， 3.4） | 0.381 |
| Estradiol/（pmol·L-1） | 84.0 （55.1， 105.0） | 92.0 （72.3， 124.8） | 0.274 |
| Drosophila prolactin/（ng·mL-1） | 13.6 （9.7， 19.0） | 13.7 （9.2， 19.7） | 0.812 |
| Folkopoietin/（U·L-1） | 12.8 （7.4， 20.7） | 20.1 （8.1， 39.2） | 0.256 |
| Luteinizing hormone/（U·L-1） | 5.0 （2.8， 11.4） | 6.3 （4.5， 23.3） | 0.456 |
| Cortisol hormone/（nmol·L-1） | 369.5 （313.1， 456.5） | 414.5 （298.6， 465.4） | 0.668 |
| Somatotropic hormone/（ng·mL-1） | 1.5 （0.7， 2.0） | 0.8 （0.2， 2.4） | 0.647 |
| ACTH/（pg·mL-1） | 28.5 （23.5， 39.3） | 29.1 （21.3， 51.7） | 0.269 |
| Amylase/（U·L-1） | 83.5 （63.8， 99.3） | 63.5 （54.8， 75.2） | 0.058 |
| ANA （positive/negative）/n | 22/24 | 11/17 | 0.477 |
| Blood routine index | |||
| Leukocyte count/（×109·L-1） | 5.7 （4.4， 8.3） | 5.4 （4.1， 6.2） | 0.044 |
| Neutrophil count/（×109·L-1） | 3.8 （2.4， 5.4） | 3.3 （2.3， 4.0） | 0.039 |
| Monocyte count/（×109·L-1） | 0.5 （0.4， 0.6） | 0.5 （0.4， 0.7） | 0.656 |
| Lymphocyte count/（×109·L-1） | 1.4 （1.1， 1.6） | 1.3 （1.0， 1.6） | 0.634 |
| CRP/（mg·L-1） | 2.9 （0.5， 11.5） | 1.6 （0.5， 10.3） | 0.569 |
| Neutrophil count/lymphocyte count | 2.8 （2.0， 3.9） | 2.1 （1.6， 3.6） | 0.100 |
| Neutrophil count/CRP | 1.7 （0.4， 4.7） | 2.0 （0.4， 5.0） | 0.712 |
| Leukocyte count/CRP | 2.4 （0.5， 8.5） | 3.3 （0.6， 8.3） | 0.800 |
| Lynphocyte subsets | |||
| CD19/% | 6.5 （4.4， 10.9） | 6.8 （3.9， 9.8） | 0.527 |
| CD3/% | 69.9 （60.6， 76.4） | 67.9 （57.8， 72.8） | 0.175 |
| CD4/% | 37.8±9.1 | 36.1±11.9 | 0.384 |
| CD8/% | 26.1±8.9 | 24.7±10.0 | 0.404 |
| CD4/CD8 | 1.4 （1.1， 2.2） | 1.5 （1.2， 2.4） | 0.370 |
| CD56/% | 19.9 （12.9， 27.1） | 21.0 （14.1， 32.4） | 0.183 |
| Cytokine level | |||
| Treg count/% | 8.3±2.5 | 9.8±3.0 | 0.016 |
| IFN-α/（pg·mL-1） | 1.8 （1.2， 2.3） | 1.5 （0.9， 2.4） | 0.783 |
| IL-17/（pg·mL-1） | 6.0 （1.3， 9.4） | 3.5 （1.3， 10.0） | 0.666 |
| TNF-α/（pg·mL-1） | 1.8 （1.3， 2.5） | 1.6 （1.0， 3.0） | 0.806 |
| IL-2/（pg·mL-1） | 1.2 （0.8， 1.5） | 1.2 （0.8， 1.8） | 0.240 |
| IL-4/（pg·mL-1） | 1.8 （1.0， 3.0） | 1.6 （0.9， 2.5） | 0.349 |
| IL-6/（pg·mL-1） | 8.1 （4.4， 16.2） | 6.9 （3.8， 12.2） | 0.083 |
| IL-8/（pg·mL-1） | 46.6 （22.4， 67.3） | 40.0 （19.0， 74.2） | 0.829 |
| IL-10/（pg·mL-1） | 3.4 （2.2， 4.6） | 2.9 （2.0， 3.9） | 0.299 |
表 1 2组患者的临床特征比较
Tab 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups
| Clinical characteristic | irAEs group （n=63） | Non-irAEs group （n=69） | P value |
|---|---|---|---|
| Age≥65 years/n | 22 | 37 | 0.030 |
| Gender （male/female）/n | 43/20 | 46/23 | 0.847 |
| Treatment line （first line/posterior line）/n | 46/17 | 40/29 | 0.071 |
| TNM staging （Ⅲ/Ⅳ）/n | 6/57 | 4/65 | 0.421 |
| Ki-67 index/% | 49.4±23.3 | 58.9±20.8 | 0.049 |
| Her-2 expression （positive/negative）/n | 9/54 | 11/58 | 0.791 |
| PD-1/PD-L1 expression （positive/negative）/n | 22/21 | 16/17 | 0.818 |
| MMR （pMMR/dMMR）/n | 28/2 | 32/4 | 0.535 |
| Tumor marker | |||
| AFP/（ng·mL-1） | 3.3 （2.1， 7.0） | 3.3 （2.5， 4.7） | 0.209 |
| CEA/（ng·mL-1） | 6.0 （2.5， 68.5） | 6.3 （2.3， 21.7） | 0.280 |
| CA19-9/（U·mL-1） | 20.6 （8.4， 122.9） | 30.0 （9.9， 301.0） | 0.254 |
| CA125/（U·mL-1） | 31.1 （13.3， 143.5） | 23.3 （10.6， 114.0） | 0.116 |
| CA153/（U·mL-1） | 12.8 （9.4， 21.2） | 10.9 （7.4， 15.8） | 0.165 |
| CA724/（U·mL-1） | 5.7 （2.1， 49.7） | 9.1 （4.7， 48.0） | 0.549 |
| CYFRA21-1/（ng·mL-1） | 5.1 （2.6， 12.4） | 6.7 （3.5， 9.6） | 0.648 |
| CA50/（U·mL-1） | 17.6 （5.2， 115.6） | 24.6 （6.4， 191.6） | 0.153 |
| CA242/（U·mL-1） | 6.4 （3.0， 16.4） | 9.9 （4.4， 96.3） | 0.262 |
| SCC/（ng·mL-1） | 1.0 （0.8， 1.7） | 1.2 （0.8， 1.5） | 0.933 |
| NSE/（ng·mL-1） | 11.4 （9.4， 14.6） | 11.5 （9.3， 15.3） | 0.693 |
| PSA/（ng·mL-1） | 0.7 （0.5， 1.5） | 0.8 （0.5， 1.6） | 0.712 |
| Endocrine indicator | |||
| Sex hormone six | |||
| Neohombreol/（nmol·L-1） | 7.8 （1.2， 12.0） | 8.5 （1.2， 13.6） | 0.942 |
| Progestin/（nmol·L-1） | 2.0 （0.9， 2.8） | 2.1 （1.4， 3.4） | 0.381 |
| Estradiol/（pmol·L-1） | 84.0 （55.1， 105.0） | 92.0 （72.3， 124.8） | 0.274 |
| Drosophila prolactin/（ng·mL-1） | 13.6 （9.7， 19.0） | 13.7 （9.2， 19.7） | 0.812 |
| Folkopoietin/（U·L-1） | 12.8 （7.4， 20.7） | 20.1 （8.1， 39.2） | 0.256 |
| Luteinizing hormone/（U·L-1） | 5.0 （2.8， 11.4） | 6.3 （4.5， 23.3） | 0.456 |
| Cortisol hormone/（nmol·L-1） | 369.5 （313.1， 456.5） | 414.5 （298.6， 465.4） | 0.668 |
| Somatotropic hormone/（ng·mL-1） | 1.5 （0.7， 2.0） | 0.8 （0.2， 2.4） | 0.647 |
| ACTH/（pg·mL-1） | 28.5 （23.5， 39.3） | 29.1 （21.3， 51.7） | 0.269 |
| Amylase/（U·L-1） | 83.5 （63.8， 99.3） | 63.5 （54.8， 75.2） | 0.058 |
| ANA （positive/negative）/n | 22/24 | 11/17 | 0.477 |
| Blood routine index | |||
| Leukocyte count/（×109·L-1） | 5.7 （4.4， 8.3） | 5.4 （4.1， 6.2） | 0.044 |
| Neutrophil count/（×109·L-1） | 3.8 （2.4， 5.4） | 3.3 （2.3， 4.0） | 0.039 |
| Monocyte count/（×109·L-1） | 0.5 （0.4， 0.6） | 0.5 （0.4， 0.7） | 0.656 |
| Lymphocyte count/（×109·L-1） | 1.4 （1.1， 1.6） | 1.3 （1.0， 1.6） | 0.634 |
| CRP/（mg·L-1） | 2.9 （0.5， 11.5） | 1.6 （0.5， 10.3） | 0.569 |
| Neutrophil count/lymphocyte count | 2.8 （2.0， 3.9） | 2.1 （1.6， 3.6） | 0.100 |
| Neutrophil count/CRP | 1.7 （0.4， 4.7） | 2.0 （0.4， 5.0） | 0.712 |
| Leukocyte count/CRP | 2.4 （0.5， 8.5） | 3.3 （0.6， 8.3） | 0.800 |
| Lynphocyte subsets | |||
| CD19/% | 6.5 （4.4， 10.9） | 6.8 （3.9， 9.8） | 0.527 |
| CD3/% | 69.9 （60.6， 76.4） | 67.9 （57.8， 72.8） | 0.175 |
| CD4/% | 37.8±9.1 | 36.1±11.9 | 0.384 |
| CD8/% | 26.1±8.9 | 24.7±10.0 | 0.404 |
| CD4/CD8 | 1.4 （1.1， 2.2） | 1.5 （1.2， 2.4） | 0.370 |
| CD56/% | 19.9 （12.9， 27.1） | 21.0 （14.1， 32.4） | 0.183 |
| Cytokine level | |||
| Treg count/% | 8.3±2.5 | 9.8±3.0 | 0.016 |
| IFN-α/（pg·mL-1） | 1.8 （1.2， 2.3） | 1.5 （0.9， 2.4） | 0.783 |
| IL-17/（pg·mL-1） | 6.0 （1.3， 9.4） | 3.5 （1.3， 10.0） | 0.666 |
| TNF-α/（pg·mL-1） | 1.8 （1.3， 2.5） | 1.6 （1.0， 3.0） | 0.806 |
| IL-2/（pg·mL-1） | 1.2 （0.8， 1.5） | 1.2 （0.8， 1.8） | 0.240 |
| IL-4/（pg·mL-1） | 1.8 （1.0， 3.0） | 1.6 （0.9， 2.5） | 0.349 |
| IL-6/（pg·mL-1） | 8.1 （4.4， 16.2） | 6.9 （3.8， 12.2） | 0.083 |
| IL-8/（pg·mL-1） | 46.6 （22.4， 67.3） | 40.0 （19.0， 74.2） | 0.829 |
| IL-10/（pg·mL-1） | 3.4 （2.2， 4.6） | 2.9 （2.0， 3.9） | 0.299 |
| Variable | OR | 95% CI | P value |
|---|---|---|---|
| Age≥65 years | 0.489 | 0.153‒1.558 | 0.227 |
| Ki-67 index | 0.985 | 0.958‒1.013 | 0.305 |
| Leukocyte count | 0.796 | 0.346‒1.799 | 0.574 |
| Neutrophil count | 1.583 | 0.603‒4.154 | 0.351 |
| Treg count | 0.796 | 0.647‒0.977 | 0.030 |
表 2 影响irAEs发生的多因素Logistic回归分析
Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of the occurrence of irAEs
| Variable | OR | 95% CI | P value |
|---|---|---|---|
| Age≥65 years | 0.489 | 0.153‒1.558 | 0.227 |
| Ki-67 index | 0.985 | 0.958‒1.013 | 0.305 |
| Leukocyte count | 0.796 | 0.346‒1.799 | 0.574 |
| Neutrophil count | 1.583 | 0.603‒4.154 | 0.351 |
| Treg count | 0.796 | 0.647‒0.977 | 0.030 |
图 1 不同irAEs发生的时间分布
Fig 1 Occurrence time of different irAEs
| irAEs | Incidence/n（%） | Severity/n | |
|---|---|---|---|
| Grade 1‒2 | Grade 3‒4 | ||
| 17 （27.0） | 15 | 2 | |
| 15 （23.8） | 10 | 5 | |
| 8 （12.7） | 4 | 4 | |
| 8 （12.7） | 4 | 4 | |
| 3 （4.8） | 3 | 0 | |
| Others | 12 （19.0） | 7 | 5 |
表 3 irAEs组患者的不良反应谱及分级（ n=63）
Tab 3 Adverse reaction spectrum and classification of patients in the irAEs group （n=63）
| irAEs | Incidence/n（%） | Severity/n | |
|---|---|---|---|
| Grade 1‒2 | Grade 3‒4 | ||
| 17 （27.0） | 15 | 2 | |
| 15 （23.8） | 10 | 5 | |
| 8 （12.7） | 4 | 4 | |
| 8 （12.7） | 4 | 4 | |
| 3 （4.8） | 3 | 0 | |
| Others | 12 （19.0） | 7 | 5 |
图2 2个联合指标预测irAEs发生的ROC曲线
Fig 2 ROC curve of predicting irAEs with two combined indexes
| Therapeutic effect | irAEs group （n=63）/n（%） | Non-irAEs group （n=69）/n（%） | χ2/t value | P value |
|---|---|---|---|---|
| PR | 19（30.1） | 10（14.5） | 4.679 | 0.031 |
| SD | 35（55.6） | 39（56.5） | 0.012 | 0.913 |
| PD | 9（14.3） | 20（29.0） | 4.120 | 0.042 |
表 4 2组患者的疗效比较
Tab 4 Comparison of therapeutic effects between the two groups
| Therapeutic effect | irAEs group （n=63）/n（%） | Non-irAEs group （n=69）/n（%） | χ2/t value | P value |
|---|---|---|---|---|
| PR | 19（30.1） | 10（14.5） | 4.679 | 0.031 |
| SD | 35（55.6） | 39（56.5） | 0.012 | 0.913 |
| PD | 9（14.3） | 20（29.0） | 4.120 | 0.042 |
图3 2组患者PFS（A）、OS（B）的Kaplan-Meier曲线分析
Fig 3 Kaplan-Meier analysis of PFS (A) and OS (B) of patients in the two groups
| Variable | PFS | OS | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Univariate Cox analysis | Multivariate Cox analysis | Univariate Cox analysis | Multivariate Cox analysis | |||||
| HR （95% CI） | P value | HR （95% CI） | P value | HR （95% CI） | P value | HR （95% CI） | P value | |
| Age≥65 years | 0.907 （0.646‒1.286） | 0.586 | 0.805 （0.557‒1.164） | 0.250 | 1.205 （0.852‒1.705） | 0.293 | 1.142 （0.795‒1.640） | 0.473 |
| Gender | 0.977 （0.677‒1.408） | 0.899 | 0.823 （0.560‒1.209） | 0.320 | 0.927 （0.643‒1.338） | 0.687 | 0.869 （0.523‒1.443） | 0.588 |
| TNM staging | 1.371 （0.715‒2.625） | 0.342 | 0.945 （0.651‒1.374） | 0.769 | 1.614 （0.816‒3.194） | 0.169 | 1.372 （0.666‒2.826） | 0.391 |
| Treatment line | 0.794 （0.552‒1.141） | 0.213 | 1.591 （0.794‒3.186） | 0.190 | 0.992 （0.686‒1.433） | 0.965 | 0.924 （0.636‒1.341） | 0.677 |
| Her-2 expression | 1.001 （0.620‒1.617） | 0.996 | 1.045 （0.634‒1.723） | 0.863 | 0.815 （0.495‒1.341） | 0.421 | 0.988 （0.678‒1.439） | 0.949 |
| irAEs | 0.609 （0.431‒0.863） | 0.005 | 0.608 （0.431‒0.863） | 0.006 | 0.735 （0.520‒1.039） | 0.081 | 0.761 （0.535‒1.083） | 0.129 |
表 5 影响肿瘤预后因素的Cox比例风险回归分析
Tab 5 Cox proportional hazards regression analysis of prognostic factors of cancer
| Variable | PFS | OS | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Univariate Cox analysis | Multivariate Cox analysis | Univariate Cox analysis | Multivariate Cox analysis | |||||
| HR （95% CI） | P value | HR （95% CI） | P value | HR （95% CI） | P value | HR （95% CI） | P value | |
| Age≥65 years | 0.907 （0.646‒1.286） | 0.586 | 0.805 （0.557‒1.164） | 0.250 | 1.205 （0.852‒1.705） | 0.293 | 1.142 （0.795‒1.640） | 0.473 |
| Gender | 0.977 （0.677‒1.408） | 0.899 | 0.823 （0.560‒1.209） | 0.320 | 0.927 （0.643‒1.338） | 0.687 | 0.869 （0.523‒1.443） | 0.588 |
| TNM staging | 1.371 （0.715‒2.625） | 0.342 | 0.945 （0.651‒1.374） | 0.769 | 1.614 （0.816‒3.194） | 0.169 | 1.372 （0.666‒2.826） | 0.391 |
| Treatment line | 0.794 （0.552‒1.141） | 0.213 | 1.591 （0.794‒3.186） | 0.190 | 0.992 （0.686‒1.433） | 0.965 | 0.924 （0.636‒1.341） | 0.677 |
| Her-2 expression | 1.001 （0.620‒1.617） | 0.996 | 1.045 （0.634‒1.723） | 0.863 | 0.815 （0.495‒1.341） | 0.421 | 0.988 （0.678‒1.439） | 0.949 |
| irAEs | 0.609 （0.431‒0.863） | 0.005 | 0.608 （0.431‒0.863） | 0.006 | 0.735 （0.520‒1.039） | 0.081 | 0.761 （0.535‒1.083） | 0.129 |
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