弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常见的病理亚型，占所有NHL的30%~40%^［1］。DLBCL在临床特点、实验室指标、免疫表型、对治疗方案的反应性等方面具有很强的异质性，影响疗效及预后。R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱/长春地辛+泼尼松）是目前治疗DLBCL的标准方案^［2］；然而，仍有30%~40%的患者存在耐药和复发等问题^［3］。复发/难治性DLBCL通过包括自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）在内的二线或三线治疗也许能够缓解疾病进展，但整体预后仍不佳^［4］，这使得该部分患者成为DLBCL治疗的难点。本研究旨在通过回顾性分析DLBCL患者的临床特征，分析这些临床指标对患者疗效及生存的影响，同时分析挽救性ASCT、巩固性ASCT及利妥昔单抗巩固维持治疗对患者总生存（overall survival，OS）的影响。

收集上海交通大学医学院附属新华医院血液科2015年1月—2020年1月收治的198例经病理及免疫分型确诊的DLBCL患者的临床资料。除外原发中枢神经系统DLBCL 10例、合并第二肿瘤6例、基础情况差而无法耐受化学治疗（化疗）10例、临床及病理信息不完善12例，最终入组160例患者。

分析性别、B组症状、原发部位、年龄、免疫分型、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）、临床分期、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、白蛋白、血红蛋白、淋巴细胞绝对值等对患者疗效及生存的影响。中期疗效评估依据CHESON等^［5］提出的Lugona标准，包括完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。同时，收集初次诊疗后2年内复发/难治的54例患者的临床数据，分析其临床特征，并评估ASCT对DLBCL患者预后的影响，54例复发/难治性患者中有4例接受了ASCT。目前，对复发/难治性DLBCL尚无明确定义。在本研究中满足以下任何一项即可诊断：①在4个或4个以上R-CHOP周期后未达到PR状态。②经过2个或2个以上周期的挽救治疗后未达到PR状态。③ASCT后12个月内疾病进展^［6］。

将患者IPI评分≥3分定义为高危。近期疗效指中期评估时的疗效，一般指规律化疗4~6周期后的系统评估。中期评估时疾病达到CR状态的患者有93例，其中高危组45例、低危组48例。高危组患者中接受ASCT的患者6例，接受利妥昔单抗维持治疗的患者3例，未接受进一步巩固治疗的患者36例。本研究中患者随访的截止日期为2021年12月31日，通过电话和医疗文书获得患者随访记录。总有效率定义为CR率+PR率。通过电话和医疗文书获得患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS资料。

用SPSS 26.0软件分析数据。定性资料采用χ²检验或Fisher精确概率法。单因素及多因素分析采用 COX比例风险模型，PH（proportional hazards）假定用以检验各变量能否纳入COX比例风险模型。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。在分组分析前，对基线变量进行差异分析；如果变量的分布有显著差异，进行倾向评分匹配。P<0.05表示差异有统计学意义。

160例DLBCL患者的临床特征见表1。男性患者共有88例（55.0%），中位年龄是62（25~88）岁。根据IPI评分的年龄截点，将患者初治年龄分为2组，其中年龄>60岁的患者有87例（54.4%）。初治时存在发热、盗汗、消瘦等B组症状者73例（45.6%），经Hans分型为非生发中心B细胞（non germinal center B cells，Non-GCB）者104例（65%），初治时ECOG评分<2分者117例（73.1%），Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期63例（39.4%），IPI评分0~2分70例（43.8%），初治LDH水平升高者109例（68.1%），低白蛋白者37例（23.1%），淋巴细胞绝对值计数降低者56例（35.0%），贫血患者54例（33.8%），初次化疗方案以R-CHOP方案为主的患者147例（91.9%）。

160例DLBCL患者中，年龄≤60岁组患者近期总有效率为94.5%，年龄>60岁组患者为79.3%（P=0.005）；IPI评分0~2分组患者近期总有效率为92.9%，IPI评分3~5分组患者为81.1%（P=0.032）；白蛋白正常组患者近期总有效率为91.1%，低白蛋白组为70.3%（P=0.001）；非贫血组近期总有效率为91.5%，贫血组为75.9%（P=0.007）。该结果提示，初治年龄>60岁、IPI评分3~5分、低白蛋白水平及贫血患者近期疗效不佳，而性别、初治时有无B组症状、Hans分型、ECOG评分、临床分期、LDH水平、淋巴细胞绝对值、化疗方案等因素的组间近期总有效率比较，差异无统计学意义（表2）。

将单因素COX回归分析中P<0.05的变量经过PH假定后纳入多因素分析中。结果显示：患者初治年龄>60岁（HR=2.788，95%CI 1.575~4.936，P=0.000），non-GCB亚型（HR=2.230，95%CI 1.150~4.324，P=0.018），LDH水平升高（HR=2.064，95%CI 1.006~4.234，P=0.048），低白蛋白水平（HR=2.052，95%CI 1.169~3.602，P=0.012）是影响患者PFS的独立危险因素（表3）。患者初治年龄>60岁（HR=2.269，95%CI 1.060~4.860，P=0.035），IPI评分3~5分（HR=2.557，95%CI 1.132~5.778，P=0.024）是影响患者OS的独立危险因素（表4）。

160例初次诊断及治疗的DLBCL患者，2年内复发/难治患者有54例（33.8%），至随访终止时出现死亡事件的有34例。54例复发/难治性患者中位年龄为64岁（29~88岁），初治年龄>60岁（70.4%）、non-GCB亚型（81.5%）、Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期（77.8%）、IPI评分3~5分（77.8%）及LDH升高者（85.2%）居多。其中，初治年龄>60岁患者中死亡病例25例（65.8%），non-GCB亚型患者中死亡病例26例（59.1%），Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期患者中死亡病例26例（61.9%），IPI评分3~5分患者中死亡病例27例（64.3%），初治LDH水平升高患者中死亡病例30例（65.2%）。不同临床指标水平的患者间比较，死亡率的差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

在病情复发进展的患者中，有4例接受了挽救性ASCT，随访3年内未出现死亡事件，提示接受ASCT是复发/难治性DLBCL患者死亡事件发生的保护性因素（P=0.030），见表5。

160例初次诊断及治疗的DLBCL患者中，2年内复发或快速进展的患者有54例（33.8%），经过CHOP/R-CHOP为主的规律化疗，中期经PET-CT评估达到CR的患者有93例（58.1%），其中IPI评分≥3分的高危患者有45例。为了进一步了解ASCT和利妥昔单抗维持巩固治疗对高危患者生存的影响，我们对复发/难治性患者接受和未接受挽救性ASCT与患者OS的关系进行分析。结果显示：至随访结束，接受挽救性ASCT的患者尚未出现死亡事件；而未接受ASCT的患者3年OS率为35.1%，5年OS率为12.3%，中位生存期18个月；2组间差异有统计学意义（P=0.019），见图1A。同时分析中期评估达到CR的高危组患者中接受巩固性ASCT的患者（n=6）、接受利妥昔单抗维持巩固治疗患者（n=3）和未接受ASCT及利妥昔单抗维持治疗的患者（n=36）的OS，结果显示：接受巩固性ASCT及利妥昔单抗维持治疗的患者，至随访结束尚未出现死亡事件；未接受巩固治疗组患者3年OS率为82.8%，5年OS率为60.2%；3组间差异无统计学意义（图1B）。

DLBCL患者在临床特征、基因表型、对治疗方案的反应性等方面具有很强的异质性。虽然R-CHOP方案的使用极大改善了患者的总体预后，但仍有部分复发/难治性患者预后不佳，是目前DLBCL治疗的难点。影响DLBCL预后的因素很多，本研究发现患者初治年龄>60岁和IPI评分3~5分是影响患者OS的独立危险因素。这些危险因素在复发/难治性DLBCL患者的临床特征中也得到验证；但对于复发/难治性患者，这些临床指标的预后价值明显下降。

对于复发/难治性DLBCL患者，后续治疗方案的选择是延长这类患者生存期的重点和难点。研究表明，在复发/难治性DLBCL患者中，ASCT治疗后4年PFS率在40%~50%^［7-8］。本研究至随访结束，接受挽救性ASCT组患者尚未出现死亡事件；而未接受ASCT组患者中位生存期18个月，3年OS率35.1%，5年OS率12.3%。挽救性化疗和ASCT是这些患者可行且有效的治疗方法。

近年来，随着基因测序与细胞免疫的发展，越来越多的治疗方法应用于复发/难治性DLBCL患者。CART（chimeric antigen receptor T-cell）疗法基于自体 T 细胞的基因修饰，以表达嵌合受体，靶向CD19等在DLBCL中高度表达的抗原，可使部分的复发/难治性DLBCL患者达到CR，有效提高患者总生存率^［9-11］。WANG等^［12］研究发现ASCT联合CART组与ASCT组相比，表现出更好的3年PFS，但3年OS未见明显差异。细胞免疫疗法是目前针对复发/难治性DLBCL患者较有前景的新型疗法，多项免疫治疗相关临床试验均取得较好的结果^［13-16］。因本研究是回顾性分析，采用新型疗法的复发/难治性DLBCL患者较少，故暂未评估CART疗法及细胞免疫疗法在复发/难治性DLBCL患者中的治疗效果。这也是本研究的不足之处。

巩固性ASCT与利妥昔单抗维持治疗，哪种方法对DLBCL患者的治疗效果更好，尚未明确。有研究表明：与复发性DLBCL中ASCT治疗的患者相比，一线ASCT治疗的套细胞淋巴瘤或原发中枢神经系统DLBCL患者的OS和PFS更好^［17］；对于侵袭性DLBCL患者，一线治疗接受ASCT的患者与单独接受化疗患者比较，在OS与PFS方面均无明显差异^［18］。在本研究中，中期评估达到CR的高危组患者（45例）中有6例患者随后接受了ASCT，其中2例在移植后1年内出现复发进展，但至随访终点时间尚未出现死亡病例；与仅接受化疗组患者相比，巩固性移植组在OS方面暂未表现出优越性（P=0.511）。

利妥昔单抗维持治疗可改善滤泡性淋巴瘤患者预后^［19-20］，而利妥昔单抗维持治疗在DLBCL中的相关研究较少。一项meta分析^［21］结果显示，与不接受任何巩固治疗的DLBCL患者相比，接受利妥昔单抗维持治疗的患者的PFS明显提高，但OS没有显著差异。本研究中，中期评估达到CR状态的高危组DLBCL患者中，3例接受利妥昔单抗维持治疗，与未接受利妥昔单抗维持治疗的患者相比，OS同样没有显著差异。但因本研究纳入病例较少，研究结果可能存在一定偏差，巩固性ASCT及利妥昔单抗维持治疗的临床效果仍需大量、前瞻性临床数据证实。