Value of combined perineural lymphovascular invasion and tumor-stroma ratio in guiding the prognosis of colorecatal cancer

doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2022.08.012

Abstract

Abstract:

Objective ·To explore the prognosis effects of tumor-stroma ratio(TSR), perineural invasion (PNI) and lymphovascular invasion (LVI) on patients with colorectal cancer (CRC). Methods ·Data of 948 patients diagnosed with CRC in Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January 2014 to December 2018 were retrospectively analyzed, and according to pathological risk factors TSR, PNI and LVI, patients were divided into high risk group (n=81) and low risk group (n=867). After 1∶1 matching with SPSS software, 67 patients of the high risk group and 67 patients of the low risk group were obtained. The overall survival (OS) time was compared between patients in the high risk group and low risk group. The results were validated by using tissue microarray (TMA) dataset of 106 CRC patients from our research group. The clinical characteristics of the high risk group and low risk group were compared. Kaplan-Meier curve was used for survival analysis, and COX regression model was used to analyze the prognosis factors. Results ·Patients in the high risk group had a worse prognosis with a short median OS (27.7 months) than patients in the low risk group (31.1 months, P=0.000). The worse OS in patients with high risk group was validated in matched data and TMA dataset. Conclusion ·CRC with positive perineural lymphovascular invasion combined with high TSR is a type of CRC with poor prognosis, which can effectively make up for the defect of tumor-node-metastasis (TNM) stage in prognosis and can be used to predict postoperative disease development of CRC patients and guide treatment.

Key words: colorectal cancer, prognosis, pathology, perineural invasion, lymphovascular invasion, tumor-stroma ratio

CLC Number:

R656.9

QIU Jiahui, CAI Qianqian, YANG Yan, CHENG Feichi, QIU Zhengjun, HUANG Chen. Value of combined perineural lymphovascular invasion and tumor-stroma ratio in guiding the prognosis of colorecatal cancer[J]. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science), 2022, 42(8): 1070-1080.

Figures/Tables 11

TrendMD

References 21

1	SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
2	ZHENG R S, ZHANG S W, ZENG H M, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9.
3	YUAN H, DONG Q J, ZHENG B A, et al. Lymphovascular invasion is a high risk factor for stage Ⅰ/Ⅱ colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Oncotarget, 2017, 8(28): 46565-46579.
4	JIANG H H, ZHANG Z Y, WANG X Y, et al. Prognostic significance of lymphovascular invasion in colorectal cancer and its association with genomic alterations[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(20): 2489-2502.
5	KNIJN N, MOGK S C, TEERENSTRA S, et al. Perineural invasion is a strong prognostic factor in colorectal cancer: a systematic review[J]. Am J Surg Pathol, 2016, 40(1): 103-112.
6	CONTE G A, QARI O, FASANO G A, et al. S100 staining adds to the prognostic significance of the combination of perineural invasion and lymphovascular invasion in colorectal cancer[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2020, 28(5): 354-359.
7	MESKER W E, JUNGGEBURT J M C, SZUHAI K, et al. The carcinoma-stromal ratio of colon carcinoma is an independent factor for survival compared to lymph node status and tumor stage[J]. Cell Oncol, 2007, 29(5): 387-398.
8	LUO Z, FU Z M, LI T F, et al. Development and validation of the individualized prognostic nomograms in patients with right- and left-sided colon cancer[J]. Front Oncol, 2021, 11: 709835.
9	李腾飞, 杨彦, 黄陈. 肿瘤间质比在Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者预后评估中的价值[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2021, 10(2): 158-163.
	LI T F, YANG Y, HUANG C. The prognostic value of tumor stroma ratio in patients with stageⅡand Ⅲ colorevtal caner[J]. Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), 2021, 10(2): 158-163.
10	NASO J R, YANG H M, SCHAEFFER D F. Variability in synoptic reporting of colorectal cancer pT4a category and lymphovascular invasion[J]. Arch Pathol Lab Med, 2021, 145(3): 343-351.
11	ALOTAIBI A M, LEE J L, KIM J, et al. Prognostic and oncologic significance of perineural invasion in sporadic colorectal cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2017, 24(6): 1626-1634.
12	LI T F, YU Z K, YANG Y, et al. Rapid multi-dynamic algorithm for gray image analysis of the stroma percentage on colorectal cancer[J]. J Cancer, 2021, 12(15): 4561-4573.
13	LIZARDO D Y, KUANG C Y, HAO S S, et al. Immunotherapy efficacy on mismatch repair-deficient colorectal cancer: from bench to bedside[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1874(2): 188447.
14	蔡建, 王磊. 回眸2018: 聚焦结直肠癌研究领域[J]. 中华胃肠外科杂志, 2019, 22(1): 9-16.
	CAI J, WANG L. Focus on colorectal cancer research, 2018[J]. Chin J Gastrointest Surg, 2019, 22(1): 9-16.
15	DIENSTMANN R, MASON M J, SINICROPE F A, et al. Prediction of overall survival in stage Ⅱ and Ⅲ colon cancer beyond TNM system: a retrospective, pooled biomarker study[J]. Ann Oncol, 2017, 28(5): 1023-1031.
16	ZHANG C C, WANG Z, YANG Z, et al. Phase Ⅰ escalating-dose trial of CAR-T therapy targeting CEA⁺ metastatic colorectal cancers[J]. Mol Ther, 2017, 25(5): 1248-1258.
17	THOMSEN M, SKOVLUND E, SORBYE H, et al. Prognostic role of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in metastatic colorectal cancer: a BRAF-mutant subset with high CA 19-9 level and poor outcome[J]. Br J Cancer, 2018, 118(12): 1609-1616.
18	ZHU G M, PEI L J, XIA H W, et al. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer[J]. Mol Cancer, 2021, 20(1): 143.
19	YOTHERS G, O'CONNELL M J, ALLEGRA C J, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(28): 3768-3774.
20	BENSON A B, VENOOK A P, AL-HAWARY M M, et al. NCCN guidelines insights: colon cancer, version 2.2018[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(4): 359-369.
21	LABIANCA R, NORDLINGER B, BERETTA G D, et al. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2013, 24(Suppl 6): vi64-vi72.

Indicator	Univariate analysis			Multivariate analysis
Indicator	HR	95%CI	P value	HR	95%CI	P value
Grade
Well	‒	1	‒
Moderate	2.333	0.945‒5.759	0.660
Poor	3.824	1.451‒10.079	0.007^*
T Stage
T1	‒	1	‒
T2	1.897	0.240‒14.981	0.544
T3	2.201	0.291‒16.676	0.445
T4	6.070	0.845‒43.588	0.073
N Stage
N0	‒	1	‒	‒	1	‒
N1	2.364	1.477‒3.784	0.000^**	1.742	1.065‒2.850	0.027^*
N2	5.832	3.725‒9.130	0.000^**	5.022	3.103‒8.128	0.000^**
Tumor location
Right	‒	1	‒	‒	1	‒
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Gender
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Tumor size
<5 cm	‒	1	‒
≥5 cm	1.294	0.887‒1.888	0.182
Age
≤67 years	‒	1	‒	‒	1	‒
>67 years	3.315	2.188‒5.022	0.000^**	3.426	2.245‒5.227	0.000^**
Risk factor
0	‒	1	‒	‒	1	‒
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Indicator	Group		P value
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Grade^a			0.038^*
Well	80 （8.4）	2 （0.2）
Moderate	667 （70.4）	62 （6.5）
Poor	120 （12.7）	17 （1.8）
TNM Stage^a			0.000^**
Ⅰ	157 （16.6）	3 （0.3）
Ⅱ	406 （42.8）	15 （1.6）
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Ⅳ	6 （0.7）	2 （0.2）
T Stage^a			0.014^*
T1	36 （3.8）	2 （0.2）
T2	144 （15.2）	4 （0.4）
T3	187 （19.7）	15 （1.6）
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N Stage^a			0.000^**
N0	564 （59.5）	19 （2.0）
N1	187 （19.7）	34 （3.6）
N2	116 （12.2）	28 （3.0）
Tumor location			0.729
Right	283 （29.9）	25 （2.6）
Left	232 （24.5）	25 （2.6）
Rectal	352 （37.1）	31 （3.3）
Gender^a			0.009^*
Male	490 （51.7）	58 （6.1）
Female	377 （39.8）	23 （2.4）
Tumor size^a			0.888
<5 cm	539 （56.9）	51 （5.4）
≥5 cm	328 （34.6）	30 （3.1）
Age^a	66.0 （58.0‒74.0）	65.0 （54.5‒75.5）	0.538
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Normal	432 （58.5）	35 （4.7）
Abnormal	240 （32.5）	32 （4.3）
CA199^c			0.001^**
Normal	540 （71.9）	42 （5.6）
Abnormal	143 （19.0）	26 （3.5）
CA50^d			0.765
Normal	318 （83.2）	30 （7.9）
Abnormal	30 （7.9）	4 （1.0）
CA125^e			0.398
Normal	334 （83.5）	28 （7.0）
Abnormal	33 （8.3）	5 （1.2）
CA724^f			0.960
Normal	563 （77.4）	57 （7.8）
Abnormal	97 （13.3）	10 （1.5）
KRAS^g			0.433
Wild type	186 （51.2）	27 （7.4）
Mutant type	135 （37.2）	15 （4.2）
NRAS^h			0.604
Wild type	315 （86.3）	42 （11.5）
Mutant type	8 （2.2）	0 （0）
BRAFⁱ			1.000
Wild type	235 （86.1）	27 （9.9）
Mutant type	10 （3.7）	1 （0.3）
MMR^j			0.510
pMMR	381 （65.8）	39 （6.7）
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KRAS^g			0.433
Wild type	186 （51.2）	27 （7.4）
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Mutant type	8 （2.2）	0 （0）
BRAFⁱ			1.000
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pMMR	381 （65.8）	39 （6.7）
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Indicator	Univariate analysis			Multivariate analysis
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Tumor location
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