上海交通大学学报(医学版) ›› 2021, Vol. 41 ›› Issue (9): 1215-1221.doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.09.012
• 论著 · 临床研究 • 上一篇
张静静1(
), 祝超瑜2, 肖元元2, 蒋伏松2, 高清歌2, 方云云2, 魏丽2()
收稿日期:2021-04-13
出版日期:2021-08-24
发布日期:2021-08-24
通讯作者:
魏丽
E-mail:18616829306@163.com;18930173636@189.cn
作者简介:张静静（1995—），女，硕士生；电子信箱：18616829306@163.com。
基金资助:
Jing-jing ZHANG1(), Chao-yu ZHU2, Yuan-yuan XIAO2, Fu-song JIANG2, Qing-ge GAO2, Yun-yun FANG2, Li WEI2()
Received:2021-04-13
Online:2021-08-24
Published:2021-08-24
Contact:
Li WEI
E-mail:18616829306@163.com;18930173636@189.cn
Supported by:摘要：
目的·探讨胰高血糖素样肽1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）外显子单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的关系。方法·选取318例T2DM患者和145例非糖尿病对照者为研究对象（汉族），利用多重PCR靶向重测序Hi-Reseq技术检测GLP-1R基因外显子的SNPs位点，分析组间基因型、等位基因频率分布及临床特征的差异。结果·检测分析发现了23个SNPs位点，其中GLP-1R rs3765467（G/A）位点多态性与T2DM显著相关（P=0.005），与GG基因型携带者相比GA+AA基因型者患病风险降低（OR=0.502，95% CI 0.305~0.829，P=0.007），其中男性人群GA+AA基因型者患病风险显著降低（OR=0.403，95% CI 0.186~0.871，P=0.021）。临床特征关联分析表明，GA+AA基因型携带者糖化白蛋白水平低于GG基因型者（P=0.048）。结论·GLP-1R 基因rs3765467位点多态性与上海地区汉族人群T2DM相关；次要等位基因A可能有助于维持血糖稳态，是T2DM的保护因素，这种保护性在男性中尤为显著。
中图分类号:
张静静, 祝超瑜, 肖元元, 蒋伏松, 高清歌, 方云云, 魏丽. 胰高血糖素样肽1受体基因rs3765467变异与2型糖尿病的关联研究[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(9): 1215-1221.
Jing-jing ZHANG, Chao-yu ZHU, Yuan-yuan XIAO, Fu-song JIANG, Qing-ge GAO, Yun-yun FANG, Li WEI. Association study of variation of glucagon-like peptide-1 receptor gene rs3765467 and type 2 diabetes mellitus[J]. JOURNAL OF SHANGHAI JIAOTONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE), 2021, 41(9): 1215-1221.
| Item | T2DM group （n=318） | Control group （n=145） | χ2/t value | P value |
|---|---|---|---|---|
| Gender （M/F）/n | 158/160 | 58/87 | 3.754 | 0.053 |
| Age/year | 54.53±10.79 | 53.12±6.56 | 1.725 | 0.085 |
| BMI/（kg·m-2） | 25.84±3.72 | 23.73±3.26 | 5.755 | 0.000 |
| SBP/mmHg | 135.81±19.41 | 122.62±13.99 | 8.036 | 0.000 |
| DBP/mmHg | 79.03±12.71 | 78.11±8.86 | 0.876 | 0.381 |
| FBG/（mmol·L-1） | 8.76±2.39 | 5.28±0.35 | 17.186 | 0.000 |
| 2h PG/（mmol·L-1） | 12.81±4.78 | 6.39±1.14 | 21.640 | 0.000 |
| HbA1c/% | 9.51±2.54 | 5.60±0.29 | 25.061 | 0.000 |
| GA/% | 24.96±12.70 | 13.22±1.14 | 14.456 | 0.000 |
| HDL-Ch/（mmol·L-1） | 1.06±0.28 | 1.27±0.34 | -6.767 | 0.000 |
| LDL-Ch/（mmol·L-1） | 3.26±0.83 | 3.07±0.71 | 2.385 | 0.018 |
| TC/（mmol·L-1） | 5.17±1.40 | 4.87±0.85 | 2.744 | 0.006 |
| TAG/（mmol·L-1） | 1.82（1.27， 3.03） | 1.15 （0.74， 1.77） | 7.425 | 0.000 |
| FINS/（mU·L-1） | 10.20 （6.20， 15.56） | 6.55 （4.25， 8.72） | 6.919 | 0.000 |
| 2 h INS/（mU·L-1） | 38.46 （20.04， 65.86） | 30.66 （18.84， 51.65） | 1.824 | 0.068 |
| HOMA-IR | 3.81 （2.33， 6.26） | 1.52 （0.99， 2.07） | 11.257 | 0.000 |
| HOMA-β | 44.10 （24.96， 76.02） | 73.96 （48.61， 101.13） | -6.389 | 0.000 |
表1 研究人群的临床特征
Tab 1 Clinical characteristics of the study population
| Item | T2DM group （n=318） | Control group （n=145） | χ2/t value | P value |
|---|---|---|---|---|
| Gender （M/F）/n | 158/160 | 58/87 | 3.754 | 0.053 |
| Age/year | 54.53±10.79 | 53.12±6.56 | 1.725 | 0.085 |
| BMI/（kg·m-2） | 25.84±3.72 | 23.73±3.26 | 5.755 | 0.000 |
| SBP/mmHg | 135.81±19.41 | 122.62±13.99 | 8.036 | 0.000 |
| DBP/mmHg | 79.03±12.71 | 78.11±8.86 | 0.876 | 0.381 |
| FBG/（mmol·L-1） | 8.76±2.39 | 5.28±0.35 | 17.186 | 0.000 |
| 2h PG/（mmol·L-1） | 12.81±4.78 | 6.39±1.14 | 21.640 | 0.000 |
| HbA1c/% | 9.51±2.54 | 5.60±0.29 | 25.061 | 0.000 |
| GA/% | 24.96±12.70 | 13.22±1.14 | 14.456 | 0.000 |
| HDL-Ch/（mmol·L-1） | 1.06±0.28 | 1.27±0.34 | -6.767 | 0.000 |
| LDL-Ch/（mmol·L-1） | 3.26±0.83 | 3.07±0.71 | 2.385 | 0.018 |
| TC/（mmol·L-1） | 5.17±1.40 | 4.87±0.85 | 2.744 | 0.006 |
| TAG/（mmol·L-1） | 1.82（1.27， 3.03） | 1.15 （0.74， 1.77） | 7.425 | 0.000 |
| FINS/（mU·L-1） | 10.20 （6.20， 15.56） | 6.55 （4.25， 8.72） | 6.919 | 0.000 |
| 2 h INS/（mU·L-1） | 38.46 （20.04， 65.86） | 30.66 （18.84， 51.65） | 1.824 | 0.068 |
| HOMA-IR | 3.81 （2.33， 6.26） | 1.52 （0.99， 2.07） | 11.257 | 0.000 |
| HOMA-β | 44.10 （24.96， 76.02） | 73.96 （48.61， 101.13） | -6.389 | 0.000 |
| Model | T2DM group （n=318） | Control group （n=145） | OR （95 % CI） | P value | Adjusted OR （95 % CI） ① | Adjusted P value① |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Allele | ||||||
| G（ref）/n（%） | 496 （78） | 201 （69） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| A/n（%） | 140 （22） | 89 （31） | 0.637 （0.467‒0.871） | 0.005 | 0.587 （0.395‒0.872） | 0.008 |
| Genotype | ||||||
| GG（ref）/n（%） | 201 （63） | 70 （48） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| GA/n（%） | 94 （30） | 61 （42） | 0.537 （0.352‒0.818） | 0.004 | 0.507 （0.298‒0.864） | 0.012 |
| AA/n（%） | 23 （7） | 14 （10） | 0.572 （0.279‒1.173） | 0.127 | 0.484 （0.197‒1.190） | 0.114 |
| Dominant model | ||||||
| GG（ref）/n（%） | 201 （63） | 70 （48） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| GA+AA/n（%） | 117 （37） | 75 （52） | 0.543 （0.365‒0.808） | 0.003 | 0.502 （0.305‒0.829） | 0.007 |
| Recessive model | ||||||
| GG+GA（ref）/n（%） | 295 （93） | 131 （90） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| AA/n（%） | 23 （7） | 14 （10） | 0.730 （0.364‒1.463） | 0.374 | 0.630 （0.264‒1.506） | 0.298 |
表2 GLP-1R rs3765467位点多态性与T2DM易感性的关联
Tab 2 Association between GLP-1R rs3765467 polymorphism and T2DM susceptibility
| Model | T2DM group （n=318） | Control group （n=145） | OR （95 % CI） | P value | Adjusted OR （95 % CI） ① | Adjusted P value① |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Allele | ||||||
| G（ref）/n（%） | 496 （78） | 201 （69） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| A/n（%） | 140 （22） | 89 （31） | 0.637 （0.467‒0.871） | 0.005 | 0.587 （0.395‒0.872） | 0.008 |
| Genotype | ||||||
| GG（ref）/n（%） | 201 （63） | 70 （48） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| GA/n（%） | 94 （30） | 61 （42） | 0.537 （0.352‒0.818） | 0.004 | 0.507 （0.298‒0.864） | 0.012 |
| AA/n（%） | 23 （7） | 14 （10） | 0.572 （0.279‒1.173） | 0.127 | 0.484 （0.197‒1.190） | 0.114 |
| Dominant model | ||||||
| GG（ref）/n（%） | 201 （63） | 70 （48） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| GA+AA/n（%） | 117 （37） | 75 （52） | 0.543 （0.365‒0.808） | 0.003 | 0.502 （0.305‒0.829） | 0.007 |
| Recessive model | ||||||
| GG+GA（ref）/n（%） | 295 （93） | 131 （90） | 1 | ‒ | 1 | ‒ |
| AA/n（%） | 23 （7） | 14 （10） | 0.730 （0.364‒1.463） | 0.374 | 0.630 （0.264‒1.506） | 0.298 |
| Model | Male | Female | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
T2DM group （n=158） | Control group （n=58） | Adjusted OR （95% CI）① | Adjusted P value① | T2DM group （n=160） | Control group （n=87） | Adjusted OR （95% CI） ① | Adjusted P value① | |
| Allele | ||||||||
| G（ref）/n（%） | 254 （80） | 77 （66） | 1 | ‒ | 242 （76） | 124 （71） | 1 | ‒ |
| A/n（%） | 62 （20） | 39 （34） | 0.460 （0.249‒0.852） | 0.013 | 78 （24） | 50 （29） | 0.804 （0.467‒1.387） | 0.433 |
| Genotype | ||||||||
| GG（ref）/n（%） | 105 （67） | 27 （47） | 1 | ‒ | 96 （60） | 45 （52） | 1 | ‒ |
| GA/n（%） | 44 （28） | 25 （43） | 0.439 （0.195‒0.990） | 0.047 | 50 （31） | 34 （39） | 0.677 （0.322‒1.422） | 0.303 |
| AA/n（%） | 9 （6） | 6 （10） | 0.258 （0.059‒1.124） | 0.071 | 14 （9） | 8 （9） | 0.837 （0.252‒2.783） | 0.772 |
| Dominant model | ||||||||
| GG（ref）/n（%） | 105 （67） | 25 （43） | 1 | ‒ | 96 （60） | 45 （52） | 1 | ‒ |
| GA+AA/n（%） | 53 （33） | 33 （57） | 0.403 （0.186‒0.871） | 0.021 | 64 （40） | 42 （48） | 0.708 （0.354‒1.417） | 0.330 |
| Recessive model | ||||||||
| GG+GA（ref）/n（%） | 149 （94） | 52 （90） | 1 | ‒ | 146 （91） | 79 （91） | 1 | ‒ |
| AA/n（%） | 9 （6） | 6 （10） | 0.360 （0.086‒1.502） | 0.161 | 14 （9） | 8 （9） | 0.981 （0.307‒3.316） | 0.974 |
表3 性别亚组中GLP-1R rs3765467位点多态性与T2DM易感性的关联
Tab 3 Association between GLP-1R rs3765467 polymorphism and T2DM susceptibility in male and female
| Model | Male | Female | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
T2DM group （n=158） | Control group （n=58） | Adjusted OR （95% CI）① | Adjusted P value① | T2DM group （n=160） | Control group （n=87） | Adjusted OR （95% CI） ① | Adjusted P value① | |
| Allele | ||||||||
| G（ref）/n（%） | 254 （80） | 77 （66） | 1 | ‒ | 242 （76） | 124 （71） | 1 | ‒ |
| A/n（%） | 62 （20） | 39 （34） | 0.460 （0.249‒0.852） | 0.013 | 78 （24） | 50 （29） | 0.804 （0.467‒1.387） | 0.433 |
| Genotype | ||||||||
| GG（ref）/n（%） | 105 （67） | 27 （47） | 1 | ‒ | 96 （60） | 45 （52） | 1 | ‒ |
| GA/n（%） | 44 （28） | 25 （43） | 0.439 （0.195‒0.990） | 0.047 | 50 （31） | 34 （39） | 0.677 （0.322‒1.422） | 0.303 |
| AA/n（%） | 9 （6） | 6 （10） | 0.258 （0.059‒1.124） | 0.071 | 14 （9） | 8 （9） | 0.837 （0.252‒2.783） | 0.772 |
| Dominant model | ||||||||
| GG（ref）/n（%） | 105 （67） | 25 （43） | 1 | ‒ | 96 （60） | 45 （52） | 1 | ‒ |
| GA+AA/n（%） | 53 （33） | 33 （57） | 0.403 （0.186‒0.871） | 0.021 | 64 （40） | 42 （48） | 0.708 （0.354‒1.417） | 0.330 |
| Recessive model | ||||||||
| GG+GA（ref）/n（%） | 149 （94） | 52 （90） | 1 | ‒ | 146 （91） | 79 （91） | 1 | ‒ |
| AA/n（%） | 9 （6） | 6 （10） | 0.360 （0.086‒1.502） | 0.161 | 14 （9） | 8 （9） | 0.981 （0.307‒3.316） | 0.974 |
| Item | GG （n=271） | GA+AA （n=192） | P value |
|---|---|---|---|
| Gender （M/F）/n | 130/141 | 86/106 | 0.499 |
| Age/year | 53.80±9.87 | 54.49±9.41 | 0.448 |
| BMI/（kg·m-2） | 25.08±3.60 | 25.23±3.87 | 0.685 |
| SBP/mmHg | 131.95±18.34 | 130.72±19.52 | 0.506 |
| DBP/mmHg | 78.93±11.93 | 78.44±11.09 | 0.670 |
| FBG/（mmol·L-1） | 7.65±2.56 | 7.37±2.54 | 0.276 |
| 2 h PG/（mmol·L-1） | 10.89±4.77 | 10.42±5.28 | 0.338 |
| HbA1c/% | 8.36±2.85 | 7.90±2.65 | 0.094 |
| GA/% | 21.69±13.40 | 19.34±8.51 | 0.048 |
| HDL-Ch/（mmol·L-1） | 1.11±0.30 | 1.16±0.34 | 0.096 |
| LDL-Ch/（mmol·L-1） | 3.20±0.80 | 3.18±0.79 | 0.795 |
| TC/（mmol·L-1） | 5.09±1.25 | 5.05±1.25 | 0.719 |
| TAG/（mmol·L-1） | 1.54 （1.09， 2.56） | 1.49 （0.95，2.43） | 0.570 |
| FINS/（mU·L-1） | 8.25 （5.45， 12.94） | 7.03 （5.13， 12.20） | 0.387 |
| 2 h INS/（mU·L-1） | 36.39 （19.71，54.47） | 32.40 （20.10，47.80） | 0.854 |
| HOMA-IR | 2.63 （1.47，4.78） | 2.22 （1.34，4.10） | 0.136 |
| HOMA-β | 59.38 （31.46，89.13） | 55.57 （32.83，85.99） | 0.382 |
| HOMA-IR① | 1.02±0.83 | 0.88±0.88 | 0.913 |
| HOMA-β① | 3.95±0.84 | 3.95±0.78 | 0.983 |
表4 整体人群不同基因型临床特征比较
Tab 4 Comparison of clinical features of different genotypes
| Item | GG （n=271） | GA+AA （n=192） | P value |
|---|---|---|---|
| Gender （M/F）/n | 130/141 | 86/106 | 0.499 |
| Age/year | 53.80±9.87 | 54.49±9.41 | 0.448 |
| BMI/（kg·m-2） | 25.08±3.60 | 25.23±3.87 | 0.685 |
| SBP/mmHg | 131.95±18.34 | 130.72±19.52 | 0.506 |
| DBP/mmHg | 78.93±11.93 | 78.44±11.09 | 0.670 |
| FBG/（mmol·L-1） | 7.65±2.56 | 7.37±2.54 | 0.276 |
| 2 h PG/（mmol·L-1） | 10.89±4.77 | 10.42±5.28 | 0.338 |
| HbA1c/% | 8.36±2.85 | 7.90±2.65 | 0.094 |
| GA/% | 21.69±13.40 | 19.34±8.51 | 0.048 |
| HDL-Ch/（mmol·L-1） | 1.11±0.30 | 1.16±0.34 | 0.096 |
| LDL-Ch/（mmol·L-1） | 3.20±0.80 | 3.18±0.79 | 0.795 |
| TC/（mmol·L-1） | 5.09±1.25 | 5.05±1.25 | 0.719 |
| TAG/（mmol·L-1） | 1.54 （1.09， 2.56） | 1.49 （0.95，2.43） | 0.570 |
| FINS/（mU·L-1） | 8.25 （5.45， 12.94） | 7.03 （5.13， 12.20） | 0.387 |
| 2 h INS/（mU·L-1） | 36.39 （19.71，54.47） | 32.40 （20.10，47.80） | 0.854 |
| HOMA-IR | 2.63 （1.47，4.78） | 2.22 （1.34，4.10） | 0.136 |
| HOMA-β | 59.38 （31.46，89.13） | 55.57 （32.83，85.99） | 0.382 |
| HOMA-IR① | 1.02±0.83 | 0.88±0.88 | 0.913 |
| HOMA-β① | 3.95±0.84 | 3.95±0.78 | 0.983 |
| Item | GG （n=130） | GA+AA （n=86） | P value |
|---|---|---|---|
| Age/year | 50.44±8.93 | 52.36±8.24 | 0.112 |
| BMI/（kg·m-2） | 25.13±3.08 | 25.30±3.66 | 0.724 |
| SBP/mmHg | 131.93±17.05 | 130.91±19.62 | 0.698 |
| DBP/mmHg | 81.55±11.57 | 81.26±11.96 | 0.863 |
| FBG/（mmol·L-1） | 8.25±2.55 | 7.34±2.46 | 0.016 |
| 2 h PG/（mmol·L-1） | 11.53±5.03 | 10.43±6.00 | 0.159 |
| HbA1c/% | 8.81±3.10 | 7.89±2.79 | 0.037 |
| GA/% | 22.23±9.02 | 19.98±9.84 | 0.116 |
| HDL-Ch/（mmol·L-1） | 1.01±0.28 | 1.07±0.36 | 0.230 |
| LDL-Ch/（mmol·L-1） | 3.20±0.81 | 3.14±0.78 | 0.637 |
| TC/（mmol·L-1） | 5.08±1.42 | 4.89±1.16 | 0.311 |
| TAG/（mmol·L-1） | 1.58 （1.17， 2.59） | 1.71 （1.18， 3.39） | 0.334 |
| FINS/（mU·L-1） | 8.10 （5.60， 12.51） | 8.48 （5.24， 12.35） | 0.699 |
| 2 h INS/（mU·L-1） | 29.68 （17.53， 45.94） | 32.52 （19.72， 47.08） | 0.991 |
| HOMA-IR | 2.81 （1.56， 4.94） | 2.39 （1.48， 3.99） | 0.267 |
| HOMA-β | 47.62 （24.96， 73.33） | 52.38 （31.24， 85.09） | 0.151 |
| HOMA-IR① | 1.05±0.78 | 0.89±0.75 | 0.176 |
| HOMA-β① | 3.71±0.86 | 3.91±0.81 | 0.112 |
表5 男性人群不同基因型临床特征比较
Tab 5 Comparison of clinical features of different genotypes in the males
| Item | GG （n=130） | GA+AA （n=86） | P value |
|---|---|---|---|
| Age/year | 50.44±8.93 | 52.36±8.24 | 0.112 |
| BMI/（kg·m-2） | 25.13±3.08 | 25.30±3.66 | 0.724 |
| SBP/mmHg | 131.93±17.05 | 130.91±19.62 | 0.698 |
| DBP/mmHg | 81.55±11.57 | 81.26±11.96 | 0.863 |
| FBG/（mmol·L-1） | 8.25±2.55 | 7.34±2.46 | 0.016 |
| 2 h PG/（mmol·L-1） | 11.53±5.03 | 10.43±6.00 | 0.159 |
| HbA1c/% | 8.81±3.10 | 7.89±2.79 | 0.037 |
| GA/% | 22.23±9.02 | 19.98±9.84 | 0.116 |
| HDL-Ch/（mmol·L-1） | 1.01±0.28 | 1.07±0.36 | 0.230 |
| LDL-Ch/（mmol·L-1） | 3.20±0.81 | 3.14±0.78 | 0.637 |
| TC/（mmol·L-1） | 5.08±1.42 | 4.89±1.16 | 0.311 |
| TAG/（mmol·L-1） | 1.58 （1.17， 2.59） | 1.71 （1.18， 3.39） | 0.334 |
| FINS/（mU·L-1） | 8.10 （5.60， 12.51） | 8.48 （5.24， 12.35） | 0.699 |
| 2 h INS/（mU·L-1） | 29.68 （17.53， 45.94） | 32.52 （19.72， 47.08） | 0.991 |
| HOMA-IR | 2.81 （1.56， 4.94） | 2.39 （1.48， 3.99） | 0.267 |
| HOMA-β | 47.62 （24.96， 73.33） | 52.38 （31.24， 85.09） | 0.151 |
| HOMA-IR① | 1.05±0.78 | 0.89±0.75 | 0.176 |
| HOMA-β① | 3.71±0.86 | 3.91±0.81 | 0.112 |
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