FRA-2 mRNA表达及DNA甲基化水平与代谢综合征的相关性研究

doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2022.03.013

上海交通大学学报（医学版） ›› 2022, Vol. 42 ›› Issue (3): 350-356.doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.03.013

FRA-2 mRNA表达及DNA甲基化水平与代谢综合征的相关性研究

杜晴晴¹(), 侯泽鑫¹, 李军²(), 胡颖³, 曹国磊⁴, 李思源¹

^1.石河子大学医学院，石河子 832002
^2.石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科，石河子 832002
^3.新疆医科大学第四附属医院神志科，乌鲁木齐 830099
^4.新疆医科大学附属肿瘤医院呼吸神经内科，乌鲁木齐 830011

收稿日期:2021-11-25 出版日期:2022-03-28 发布日期:2022-05-09
通讯作者: 李军 E-mail:xjduqq@163.com;xjlijun@163.com
作者简介:杜晴晴（1997—），女，硕士生；电子信箱：xjduqq@163.com。
基金资助:
新疆生产建设兵团科技攻关计划(2021AB031);石河子大学成果转化与技术推广项目(CGZH201911)

Correlation between FRA-2 mRNA expression, DNA methylation level and metabolic syndrome

DU Qingqing¹(), HOU Zexin¹, LI Jun²(), HU Ying³, CAO Guolei⁴, LI Siyuan¹

^1.Shihezi University School of Medicine, Shihezi 832002, China
^2.Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital, Shihezi University School of Medicine, Shihezi 832002, China
^3.Department of Psychology, The Fourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830099, China
^4.Department of Respiratory Neurology, Xinjiang Medical University Cancer Hospital, Urumqi 830011, China

Received:2021-11-25 Online:2022-03-28 Published:2022-05-09
Contact: LI Jun E-mail:xjduqq@163.com;xjlijun@163.com
Supported by:
Science and Technology Project of Xinjiang Production and Construction Corps(2021AB031);Achievement Transformation and Technology Extension Project of Shihezi University(CGZH201911)

摘要/Abstract

摘要：

目的·探讨Fos相关抗原-2（Fos-related antigen-2，FRA-2）mRNA表达水平及DNA甲基化水平与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的关系。方法·采用病例-对照研究方法，纳入2020年6月—2021年6月于石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科就诊的有MS危险因素（肥胖、高血脂、高血压、高血糖）的患者160例，分为MS组（危险因素≥3项，n=80）和非MS组（危险因素1~2项，n=80）；另选取同期健康体检者纳入对照组（危险因素0项，n=80）。收集并记录年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、腰围（waist circumference，WC）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）等一般资料，测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹胰岛素（fasting serum insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）等临床生化指标，反转录-聚合酶链式反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）检测FRA-2 mRNA表达水平，碱基特异性裂解和基质辅助激光解析电离时间飞行质谱仪（matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry，MALDI-TOF-MS）测定FRA-2 DNA甲基化水平。3组之间性别比较采用Kruskal-Wallis H检验，年龄比较采用方差分析，临床生化指标、FRA-2 mRNA表达水平、FRA-2 DNA甲基化水平比较采用协方差分析； Spearman法分析FRA-2 DNA CpG单元甲基化水平与MS相关临床生化指标之间、FRA-2 mRNA表达水平与FRA-2 DNA甲基化水平之间的相关关系；采用线性回归分析FRA-2 DNA甲基化水平与MS危险因素个数的关系。结果·与对照组及非MS组相比，MS组年龄、BMI、WC、DBP、SBP、FPG、TAG、TC、LDL-C、HOMA-IR上升（均P<0.05），HDL-C降低（P=0.000），FRA-2 mRNA表达水平下降（F=49.155，P=0.000）。与对照组相比，非MS组和MS组4个FRA-2 DNA CpG单元甲基化水平上升（均P<0.05）；与非MS组相比，MS组5个FRA-2 DNA CpG单元甲基化水平上升（均P<0.05）。线性回归分析结果显示，MS危险因素个数与FRA-2 DNA甲基化水平呈正相关（β=0.012，P=0.000）。Spearman法分析结果显示，测定的10个FRA-2 DNA CpG单元中CpG 3、CpG 8、CpG 9.10、CpG 12.13.14、CpG 19与WC、SBP、DBP、FPG、TAG、HDL-C之间都存在相关性（均P<0.05）；FRA-2 mRNA表达水平与FRA-2 DNA甲基化水平呈负相关（r=-0.607，P=0.000）。结论·FRA-2基因甲基化水平与MS的发生有一定的相关性，FRA-2 DNA甲基化水平增高从而下调mRNA表达可能在MS发生中发挥作用。

关键词: 代谢综合征, Fos相关抗原-2, 甲基化, 相关性

Abstract:

Objective·To investigate the relationship between Fos-related antigen-2 (FRA-2) mRNA, DNA methylation levels and metabolic syndrome (MS).

Methods·A case-control study was used to include 160 patients with MS risk factors (obesity, hyperlipidemia, hypertension and hyperglycemia) who were admitted to the Department of Endocrinology and Metabolism of the First Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine from June 2020 to June 2021. They were divided into MS group (number of MS risk factors ≥3, n=80) and non-MS group (number of MS risk factors 1?2, n=80). In addition, healthy subjects at the same period were included in the control group (0 risk factor, n=80). The age, body mass index (BMI), waist circumference (WC), diastolic blood pressure (DBP), and systolic blood pressure (SBP) were collected and recorded; Fasting plasma glucose (FPG), triacylglycerol (TAG), total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), fasting serum insulin (FINS) and homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) were determined. FRA-2 mRNA expression level was detected by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), and FRA-2 DNA methylation level was determined by matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS). Kruskal-wallis H test was used for gender comparison, ANOVA was used for age comparison, and covariance analysis was used for comparison of clinical biochemical indicators, FRA-2 mRNA expression level and FRA-2 DNA methylation level. Spearman method was used to analyze the correlation between the methylation level of FRA-2 DNA CpG unit and MS-related clinical biochemical indexes, and between the expression level of FRA-2 mRNA and the methylation level of FRA-2 DNA. The relationship between FRA-2 DNA methylation level and the number of MS risk factors was analyzed by linear regression analysis.

Results·Compared with the control group and the non-MS group, the age, BMI, WC, DBP, SBP, FPG, TAG, TC, LDL-C and HOMA-IR in the MS group were increased (all P<0.05), while HDL-C was decreased (P=0.000); the expression of FRA-2 mRNA in the MS group was decreased (F=49.155, P=0.000). Compared with the control group, the methylation levels of four FRA-2 DNA CpG units in the non-MS group and the MS group were increased (all P<0.05). Compared with the non-MS group, the methylation levels of five FRA-2 DNA CpG units in the MS group were increased (all P<0.05). The results of linear regression analysis showed that the number of MS risk factors was positively correlated with the level of FRA-2 DNA methylation (β=0.012, P=0.000). Spearman method analysis results showed that among the 10 detected FRA-2 DNA CpG units, CpG 3, CpG 8, CpG 9.10, CpG 12.13.14 and CpG 19 were correlated with WC, SBP, DBP, FPG, TAG and HDL-C (all P<0.05). The mRNA expression level of FRA-2 was negatively correlated with the DNA methylation level of FRA-2 (r=-0.607, P=0.000).

Conclusion·There is a certain correlation between the methylation level of FRA-2 gene and the occurrence of MS. Increasing the methylation level of FRA-2 DNA and thus down-regulating the mRNA expression may play a role in the occurrence of MS.

Key words: metabolic syndrome (MS), Fos-related antigen-2 (FRA-2), methylation, correlation

中图分类号:

R589.1

杜晴晴, 侯泽鑫, 李军, 胡颖, 曹国磊, 李思源. FRA-2 mRNA表达及DNA甲基化水平与代谢综合征的相关性研究[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2022, 42(3): 350-356.

DU Qingqing, HOU Zexin, LI Jun, HU Ying, CAO Guolei, LI Siyuan. Correlation between FRA-2 mRNA expression, DNA methylation level and metabolic syndrome[J]. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science), 2022, 42(3): 350-356.

图/表 8

参考文献 19

1	SAKLAYEN M G. The global epidemic of the metabolic syndrome[J]. Curr Hypertens Rep, 2018, 20(2): 12.
2	陈树春. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对代谢综合征的影响[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2021, 23(12): 1233-1235.
3	GREENBERG M V C, BOURC'HIS D. The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(10): 590-607.
4	SAMBLAS M, MILAGRO F I, MARTÍNEZ A. DNA methylation markers in obesity, metabolic syndrome, and weight loss[J]. Epigenetics, 2019, 14(5): 421-444.
5	BIRNHUBER A, BIASIN V, SCHNOEGL D, et al. Transcription factor Fra-2 and its emerging role in matrix deposition, proliferation and inflammation in chronic lung diseases[J]. Cell Signal, 2019, 64: 109408.
6	DROSOS I, CHALIKIAS G, PAVLAKI M, et al. Differences between perivascular adipose tissue surrounding the heart and the internal mammary artery: possible role for the leptin-inflammation-fibrosis-hypoxia axis[J]. Clin Res Cardiol, 2016, 105(11): 887-900.
7	JIANG L, SU H R, WU X Y, et al. Leptin receptor-expressing neuron Sh2b1 supports sympathetic nervous system and protects against obesity and metabolic disease[J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 1517.
8	WRANN C D, EGUCHI J, BOZEC A, et al. FOSL2 promotes leptin gene expression in human and mouse adipocytes[J]. J Clin Invest, 2012, 122(3): 1010-1021.
9	PAN S, LI M Y, YU H B, et al. microRNA-143-3p contributes to inflammatory reactions by targeting FOSL2 in PBMCs from patients with autoimmune diabetes mellitus[J]. Acta Diabetol, 2021, 58(1): 63-72.
10	中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409.
11	PEARCE M S, MCCONNELL J C, POTTER C, et al. Global LINE-1 DNA methylation is associated with blood glycaemic and lipid profiles[J]. Int J Epidemiol, 2012, 41(1): 210-217.
12	侯泽鑫, 李思源, 曹国磊, 等. 新疆维吾尔族代谢综合征患者血清FOS相关抗原2蛋白浓度变化及与危险因素个数的关系[J]. 医学研究生学报, 2021, 34(7): 717-720.
13	赵天明, 王增武, 张林峰, 等. 北方农村35岁及以上人群代谢综合征患病情况调查[J]. 中华疾病控制杂志, 2015, 19(5): 439-442, 446.
14	Chiurazzi M, Cozzolino M, Orsini R C, et al. Impact of genetic variations and epigenetic mechanisms on the risk of obesity[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(23): 9035.
15	LI J, LI S Y, HU Y, et al. The expression level of mRNA, protein, and DNA methylation status of FOSL2 of Uyghur in Xinjiang in type 2 diabetes[J]. J Diabetes Res, 2016, 2016: 5957404.
16	LIN J B, LIN S W, WU Y H, et al. Hypomethylation of the angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor (AGTR1) gene along with environmental factors increases the risk for rssential Hypertension[J]. Cardiology, 2017, 137(2): 126-135.
17	岳薇薇, 胡大春. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压遗传病理机制中的研究进展[J]. 医学综述, 2018, 24(22): 4440-4444.
18	全贞玉, 姜允吉, 金海英, 等. 内脂素与代谢综合征及其组分的相关性[J]. 中国慢性病预防与控制, 2014, 22(5): 602-604.
19	XIE F F, DENG F Y, WU L F, et al. Multiple correlation analyses revealed complex relationship between DNA methylation and mRNA expression in human peripheral blood mononuclear cells[J]. Funct Integr Genomics, 2018, 18(1): 1-10.

Target gene	Primer sequence（5′→3′）
RT-PCR
FRA-2	up-stream：CCAGATGAAATGTCATGGC
	down-stream：CTCGGTTTGGTAGACTTGGA
β-actin	up-stream：CCCAGCACAATGAAGATCAAGATCAT
	down-stream：ATCTGCTGGAAGGTGGACAGCG
MALDI-TOF-MS
FRA-2	up-stream：AGGAAGAGAGGTAGGTTTAGGAGAGGGGTGTG
	down-stream：CAGTAATACGACTCACTATAGGGAGAAGGCTACAACCCCCAAAACTTAACTAAAAC

Target gene	Primer sequence（5′→3′）
RT-PCR
FRA-2	up-stream：CCAGATGAAATGTCATGGC
	down-stream：CTCGGTTTGGTAGACTTGGA
β-actin	up-stream：CCCAGCACAATGAAGATCAAGATCAT
	down-stream：ATCTGCTGGAAGGTGGACAGCG
MALDI-TOF-MS
FRA-2	up-stream：AGGAAGAGAGGTAGGTTTAGGAGAGGGGTGTG
	down-stream：CAGTAATACGACTCACTATAGGGAGAAGGCTACAACCCCCAAAACTTAACTAAAAC

Clinical data	Control group （n=80）	Non-MS group （n=80）	MS group （n=80）	P value
Gender（male/female）/n	41/39	40/40	41/39	0.984
Age/year	49.81±9.13	50.08±15.10	55.90±7.96	0.001
BMI/（kg·m^-2）	22.36±1.41	24.94±2.83	29.15±3.19	0.000
WC/cm	80.91±4.34	92.91±10.28	103.82±9.14	0.000
DBP/mmHg	72.28±4.01	80.71±15.00	93.45±14.68	0.000
SBP/mmHg	118.90±7.10	130.34±20.22	144.08±18.02	0.000
FPG/（mmol·L^-1）	5.29±0.48	5.88±1.92	10.40±3.74	0.000
TAG/（mmol·L^-1）	1.15±0.17	1.54±1.04	2.18±0.77	0.000
TC/（mmol·L^-1）	3.92±0.51	3.90±0.76	5.12±1.04	0.000
LDL-C/（mmol·L^-1）	1.68±0.64	2.05±0.61	2.52±0.88	0.000
HDL-C/（mmol·L^-1）	1.35±0.31	1.18±0.31	1.00±0.19	0.000
FINS/（mU·L^-1）	1.35 （1.13， 2.30）	1.41 （0.98， 2.36）	1.91 （1.14， 2.84）	0.016
HOMA-IR	2.38 （1.63， 3.91）	2.55 （1.54， 4.45）	5.83 （3.05， 10.28）	0.000

Clinical data	Control group （n=80）	Non-MS group （n=80）	MS group （n=80）	P value
Gender（male/female）/n	41/39	40/40	41/39	0.984
Age/year	49.81±9.13	50.08±15.10	55.90±7.96	0.001
BMI/（kg·m^-2）	22.36±1.41	24.94±2.83	29.15±3.19	0.000
WC/cm	80.91±4.34	92.91±10.28	103.82±9.14	0.000
DBP/mmHg	72.28±4.01	80.71±15.00	93.45±14.68	0.000
SBP/mmHg	118.90±7.10	130.34±20.22	144.08±18.02	0.000
FPG/（mmol·L^-1）	5.29±0.48	5.88±1.92	10.40±3.74	0.000
TAG/（mmol·L^-1）	1.15±0.17	1.54±1.04	2.18±0.77	0.000
TC/（mmol·L^-1）	3.92±0.51	3.90±0.76	5.12±1.04	0.000
LDL-C/（mmol·L^-1）	1.68±0.64	2.05±0.61	2.52±0.88	0.000
HDL-C/（mmol·L^-1）	1.35±0.31	1.18±0.31	1.00±0.19	0.000
FINS/（mU·L^-1）	1.35 （1.13， 2.30）	1.41 （0.98， 2.36）	1.91 （1.14， 2.84）	0.016
HOMA-IR	2.38 （1.63， 3.91）	2.55 （1.54， 4.45）	5.83 （3.05， 10.28）	0.000

CpG unit	Control group	non-MS group	MS group	P value
CpG 1	0.02±0.04	0.04±0.07	0.04±0.04	0.027
CpG 3	0.01±0.02	0.02±0.03	0.03±0.03	0.000
CpG 4.5	0.02±0.03	0.02±0.03	0.10±0.07	0.000
CpG 6.7	0.02±0.02	0.02±0.02	0.04±0.04	0.000
CpG 8	0.00±0.01	0.01±0.01	0.03±0.03	0.000
CpG 9.10	0.00±0.01	0.01±0.01	0.03±0.03	0.000
CpG 11	0.02±0.01	0.02±0.02	0.03±0.03	0.026
CpG 12.13.14	0.00±0.01	0.03±0.05	0.10±0.04	0.000
CpG 15.16.17	0.04±0.03	0.05±0.05	0.07±0.04	0.000
CpG 19	0.01±0.02	0.04±0.05	0.10±0.06	0.000

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Correlation between FRA-2 mRNA expression, DNA methylation level and metabolic syndrome

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CpG unit	WC		SBP		DBP		FPG		TAG		HDL-C
CpG unit	r value	P value	r value	P value	r value	P value	r value	P value	r value	P value	r value	P value
CpG 1	0.188	0.004	0.190	0.003	0.201	0.002	0.124	0.055	0.157	0.015	-0.175	0.007
CpG 3	0.218	0.001	0.298	0.000	0.183	0.004	0.226	0.000	0.136	0.035	-0.165	0.010
CpG 4.5	0.401	0.000	0.342	0.000	0.322	0.000	0.553	0.000	0.240	0.000	-0.277	0.000
CpG 6.7	0.204	0.001	0.098	0.130	0.193	0.003	0.301	0.000	0.179	0.006	-0.100	0.121
CpG 8	0.346	0.000	0.242	0.000	0.263	0.000	0.572	0.000	0.306	0.000	-0.133	0.040
CpG 9.10	0.501	0.000	0.320	0.000	0.348	0.000	0.539	0.000	0.401	0.000	-0.275	0.000
CpG 11	0.059	0.362	-0.058	0.375	-0.028	0.669	0.116	0.073	-0.003	0.958	-0.024	0.714
CpG 12.13.14	0.573	0.000	0.367	0.000	0.401	0.000	0.668	0.000	0.417	0.000	-0.338	0.000
CpG 15.16.17	0.166	0.010	0.111	0.086	0.279	0.000	0.101	0.120	0.208	0.001	-0.110	0.090
CpG 19	0.538	0.000	0.383	0.000	0.484	0.000	0.603	0.000	0.349	0.000	-0.255	0.000

[1]	舒毅扬, 张思齐, 刘海芸. 识别和预测年龄相关性黄斑变性进展的影像学标志的研究进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(9): 1240-1245.
[2]	成英杰, 孙倩倩, 赵敏. 甲基苯丙胺使用和成瘾的表观遗传研究进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(8): 1094-1098.
[3]	吴丹, 葛莉萍. 妊娠期糖尿病患者基因DNA甲基化的研究进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(8): 1120-1124.
[4]	王雅芳, 刘洋, 罗学廷. 抗VEGF治疗湿性年龄相关性黄斑变性的回顾与展望[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(4): 530-534.
[5]	林梁俊, 王卫娣, 王佩, 林关宁, 王振. 强迫症的表观遗传学研究进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(2): 267-272.
[6]	沈剑箫, 王万鹏, 邵兴华, 吴晶魁, 李舒, 车霞静, 倪兆慧. 顺铂诱导的急性肾损伤中肾脏组织m⁶A甲基化水平的变化[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(12): 1603-1611.
[7]	黎琳琳, 胡韶华, 尹小琴, 李嫔. 特发性中枢性性早熟女童血清不饱和游离脂肪酸谱的变化及其与体质量指数、性激素水平的相关性分析[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(11): 1405-1411.
[8]	刘秀颖, 蓝瑞芳. 急性缺血性脑卒中定量脑电图特征与CT灌注成像参数的相关性[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(1): 62-65.
[9]	张琼1，林仲静1，张士胜2，胡起维1，沈玺1，徐建敏1. 光学相干断层扫描血管成像在抗血管内皮生长因子药物治疗湿性年龄相关性黄斑变性效果评价中的应用[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2020, 40(8): 1091-1097.
[10]	祝旭颖，林其圣，倪兆慧. N6- 腺苷酸甲基化RNA修饰在免疫调控中的作用[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2020, 40(4): 534-.
[11]	朱正阳1, 2，王成3，姜辰一1，赵福军1, 3, 4. RNA N6- 甲基腺嘌呤异常修饰影响肿瘤干细胞促进恶性肿瘤发生、发展的研究进展[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2020, 40(3): 385-.
[12]	朱屿倩，吴凌云. m6A甲基化修饰在血液系统恶性肿瘤中的作用研究进展[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2020, 40(3): 396-.
[13]	崔羽，冉娟娟，王益，顾平. 血清25-羟基维生素D水平与脑白质疏松症的相关性研究[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2020, 40(2): 231-.
[14]	任延燕，吕钦谕，杨伟丽，王振. 早年创伤与精神分裂症症状的相关性[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2020, 40(12): 1641-1645.
[15]	项思莹，李宁宁，徐一峰#，陈剑华#. 抗精神病药物诱发代谢综合征的DNA甲基化研究进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2020, 40(12): 1656-1659.