作者简介
唐珺倩
本文第一作者
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心2023届儿科学专业型硕士研究生，研究方向为CAR-T细胞免疫治疗技术在儿童血液肿瘤中的应用。
殷 蕾
本文通信作者
博士，主任医师。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心肾脏科主任。
中国免疫学会自身免疫分会委员、中国药师协会罕见病用药工作委员会委员、中国医师协会儿科医师分会儿童风湿免疫与变态反应学组组员、上海市医学会罕见病分会委员、上海市医学会儿科分会肾脏学组副组长、上海市医学会风湿病分会血管炎学组委员、亚太医学生物免疫学会儿童肾脏免疫分会常务委员。
主要从事：婴幼儿复杂尿路感染、难治性肾病综合征、IgA肾病、急性肾损伤、儿童高血压、高尿酸血症、肾小管疾病、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、多发性大动脉炎、血栓性微血管病、巨噬细胞活化综合征等儿童肾脏和自身免疫性疾病的诊治，并且在儿童罕见疑难病的诊断方面积累了丰富的临床经验。
李本尚
本文共同通信作者
博士，主任医师，研究员，博士研究生导师。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心细胞治疗中心主任，上海血液学研究所客座教授，国家卫健委儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会其他血液病专业委员会副主任委员，国家卫健委儿童白血病专家委员会委员兼临床转化工作组副组长，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会儿童肿瘤诊治新技术开发专业组副组长，中华医学会儿科学分会第十七届委员会精准医学委员会委员，国家卫健委儿童血液肿瘤重点实验室PI，SCMC-SJCRH联合实验室常务副主任，上海交通大学儿科转化医学研究所儿童血液肿瘤转化研究室主任。在国内率先开展了复发难治儿童急性白血病、淋巴瘤、实体瘤、脑瘤的细胞治疗临床研究，并与友好科室联合开展了针对系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、难治性ITP、慢性活动性EBV感染等自身免疫性疾病的临床探索，先后完成了1 200多例复发难治各类血液和肿瘤疾病的临床诊治，取得了颠覆性的临床疗效。以第一作者或者通讯作者在Nature Medicine、JCO、Blood、Leukemia、PNAS、EBioMedicine、Cancer Medicine 等国际著名期刊发表了多篇研究论著。
系统性红斑狼疮（SLE）作为一种慢性自身免疫性疾病，侵袭着多个器官和系统，经过长期的免疫抑制剂等治疗，部分患儿仍有疾病活动，迫切需要新的治疗方法来缓解症状、改善预后。CAR-T细胞治疗作为一种革命性的免疫疗法，已在血液肿瘤性疾病的治疗中取得了显著成效，并且在自身免疫性疾病中具有无限的应用潜力。
今天将带大家了解CAR-T细胞疗法在SLE治疗中的作用机制，梳理最新研究进展。让我们一起期待这一前沿技术，为更多SLE患儿带来康复的新希望。
一、SLE治疗的困境：病情控制与药物副作用
SLE即系统性红斑狼疮，是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是由自身抗体所引发的全身多系统自身免疫性炎症反应，可导致全身多脏器受累。
在中国，根据2016.01.01-2021.12.31的儿童期起病的SLE的统计数据：发病率为每年每10万人中约3.93-4.01例，最易受影响的器官是肾脏（56.8%）和血液系统（27.8%）。SLE虽然被认为是一种“不死的癌症”，但在疾病确诊后的5年内，仍然有大约0.7%的患儿在住院期间死亡，最常见的死亡原因是肺炎（37%）、多器官功能障碍（25%）和肾衰竭（19%）[1]。
狼疮病程迁延反复，即使经过长期治疗，超过三分之一的患儿在成年后仍有疾病活动，需要长期甚至终身用药，并可能引发药物副作用。在2024年发布的研究中，对儿童期起病的SLE患儿通过中位时间长达15.4年的随访发现，长期使用激素所导致的生长发育延迟和缺血性骨坏死分别占比约20%和7%；15%的患者在治疗10年后出现了羟氯喹相关的视网膜病变；因免疫抑制剂的使用，约32%的患者经历过严重感染[2]。
二、CAR-T细胞如何治疗SLE？
01 什么是CAR-T细胞
CAR-T细胞，全称“嵌合抗原受体T细胞”，通俗来说，就是通过基因工程技术改造T细胞，为T细胞装上“导航”，使其可以发现特定的目标并进行杀伤。
02 SLE治疗的关键
SLE是由人体所产生的自身抗体错误识别了自体组织并进行损伤而导致的自身免疫性疾病，因此，清理制造错误抗体的源头工厂——B细胞，是治疗狼疮的关键。
03 CAR-T细胞疗法的原理
CAR-T细胞疗法所依托的B细胞特异性表面抗原，即B细胞的“身份标签”，主要包括CD19、CD22、CD20及BCMA等。CAR-T细胞通过靶向识别并清除产生自身抗体的B细胞，从源头上阻断了自身抗体的产生，实现“免疫重置”。
▲图1 B细胞分化与治疗干预靶点[3]
三、CAR-T治疗SLE的研究成果
2022年，德国的一项研究招募了5名难治性狼疮成人患者。经过靶向CD19的CAR-T细胞治疗后的第3个月，大多数（4/5）患者的疾病活动SLEDAI-2K评分降至0分，自身抗体水平显著下降，补体回升至正常水平，蛋白尿消失，症状改善；在随访平均110 d时所有患者的B细胞重建，但在完全停用任何药物的情况下，随访5~17个月的时间内均未出现疾病复发[4]。2024年，该研究中心进一步总结了8名难治性SLE成人患者经过CD19 CAR-T细胞治疗后的长期随访数据，在长达6至29个月完全停药状态下的随访后所有患者均未出现疾病复发，SLEDAI-2K评分保持为0，自身抗体保持阴性，补体C3水平正常，且蛋白尿阴性[5]。
值得注意的是，CAR-T细胞疗法在SLE中的应用成果并非局限于成人。上海儿童医学中心肾脏科与血液肿瘤科细胞治疗团队联合开展临床研究[6]，基于CAR-T细胞在治疗复发/难治性血液肿瘤领域的丰富经验和卓越疗效，创新性地将自主研发的双靶点CD19/22 CAR-T细胞成功应用于儿童难治性狼疮肾炎（LN）的治疗。3例（14～17岁）难治性LN的患儿，对先前规范的激素、免疫抑制剂和生物制剂等治疗无效，在CAR-T细胞回输后，所有患儿均在3个月内达到显著临床缓解。在后续9~15个月的随访中，患儿均实现了在完全停药的状态下保持疾病的持续缓解——疾病活动SLEDAI-2K评分降至0分、补体C3水平恢复正常、抗dsDNA抗体保持阴性，且血尿、蛋白尿完全消失，肌酐水平正常。同时，这项治疗实现了深度B细胞清除，不仅清除了致病性B细胞，重建后的B细胞以幼稚B细胞为主，相当于进行了一次免疫系统的“重启”，将B细胞恢复了“出厂设置”，为实现长期停药缓解提供了免疫学基础。
▲图2 双顺反子CD19/22 CAR-T细胞疗法治疗儿童难治性狼疮性肾炎[6]
四、CAR-T细胞疗法可能存在的副作用
临床上，CAR-T细胞毒性监测的核心主要聚焦于以下3个部分：
①细胞因子释放综合征（CRS），可表现为高热，继而出现低血压、毛细血管渗漏、低氧血症及多器官功能障碍等。
②免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），可表现为意识模糊、语言障碍、甚至癫痫样发作、颅高压或脑水肿。
③低丙种球蛋白血症，深度B细胞的清除也会导致产生保护性抗体的正常B细胞的暂时缺如，增加感染风险，可通过输注丙球进行外源性补充。
上述国内外研究中，多数患者仅出现轻度毒性，极少数重症病例经积极支持治疗得以控制、逆转且未遗留后遗症。因此，所有接受CAR-T治疗的患儿均应在具备多学科救治能力与重症监护的治疗中心完成全程管理，以及时识别、分级处理并逆转上述不良事件。
五、结语：CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中具有无限潜力
在自身免疫性疾病中，CAR-T技术旨在从源头上清除异常活化的B细胞，重建免疫平衡，为难治性患者带来新的治愈希望。难治性自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎、ANCA相关性血管炎、多药耐药的原发性肾病综合征、IgA肾病、原发性膜性肾病、干燥综合征、系统性硬化症、特发性炎性肌病等，若患者经规范的免疫抑制治疗（如激素、免疫抑制剂、生物制剂等）效果不佳或无效，且无严重心、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍，无活动性感染、恶性肿瘤或严重免疫功能低下，均有望从CAR-T技术中获益。
本研究已通过上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会审核批准（伦理批件号：SCMCIRB-K 2025066-1）。
参考文献
[1] GAO S H, YU Z X, MA X D, et al. Childhood-onset systemic lupus erythematosus in China, 2016–21: a nationwide study[J]. Lancet Child Adolesc Health, 2024, 8(10): 762-772.
[2] MIRGUET A, AESCHLIMANN F A, et al. Long-term outcomes of childhood-onset systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatology, 2025, 64(4): 2209-2213.
[3] TAUBMANN J, MüLLER F, YALCIN MUTLU M, et al. CD19 chimeric antigen receptor T cell treatment: unraveling the role of B cells in systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheumatol, 2024, 76(4): 497-504.
[4] MACKENSEN A, MüLLER F, MOUGIAKAKOS D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus[J]. Nat Med, 2022, 28(10): 2124-2132.
[5] MüLLER F, TAUBMANN J, BUCCI L, et al. CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease: a case series with follow-up[J]. N Engl J Med, 2024, 390(8): 687-700.
[6] MAO Y Y, SHEN W D, SHEN J Y, et al. Bicistronic-CD19/22 chimeric antigen receptor T-cell therapy for childhood refractory lupus nephritis[J/OL]. Kidney Int Rep, 2025. DOI: 10.1016/j.ekir.2025.10.008.