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    1. 乳酰化修饰在疾病中的作用及机制研究进展
    葛玲玲, 黄洪军, 罗艳
    2023, 43 (3): 374-379.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.03.014

    摘要509)   HTML42)    PDF(pc) (1230KB)(516)    收藏

    乳酸是细胞呼吸的产物。葡萄糖进入细胞后,在己糖激酶等的催化作用下通过糖酵解代谢成丙酮酸。当细胞氧供充足时,丙酮酸通过线粒体基质中的丙酮酸脱氢酶转化为乙酰辅酶A参与三羧酸循环,为细胞提供必需的能量。当细胞缺氧时,丙酮酸由胞质中的乳酸脱氢酶催化生成乳酸。乳酸不仅为线粒体呼吸提供能量源,还通过自分泌、旁分泌和内分泌等形式在炎症反应、创伤修复、记忆形成和神经保护以及肿瘤生长和转移等病理生理过程中发挥重要作用,影响疾病发展和预后。表观遗传修饰是通过修饰酶共价添加或水解组蛋白和DNA结构中的功能基团以调节基因复制、转录和翻译等过程,影响细胞生物学效应。组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白,其翻译后修饰诸如甲基化、乙酰化等影响其与DNA双链的亲和性,改变染色质结构,广泛参与基因的表达调控。最新研究发现组蛋白上可以发生乳酰化修饰,即通过对组蛋白上的赖氨酸残基添加乳酸基团,使其作为一种全新的表观遗传修饰发挥作用。随着研究的深入,乳酰化修饰也被证明广泛发生在非组蛋白上。乳酰化修饰的发现扩大了对乳酸参与疾病病理机制的认识。该文主要综述了乳酰化修饰在肿瘤、炎性疾病和神经系统疾病中的作用和机制,以期为相关疾病的研究与诊疗提供新思路。

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    2. 小胶质细胞 Stat3基因条件性敲除小鼠的构建及鉴定
    朱晓晨, 谢欣宜, 赵旭日, 徐丽娜, 何智妍, 周薇
    2023, 43 (6): 689-698.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.06.005

    摘要370)   HTML31)    PDF(pc) (6326KB)(203)    收藏

    目的·基于Cre-Loxp系统构建小胶质细胞Stat3基因条件性敲除小鼠并验证其敲除效率。方法·将Cx3cr1creERT2Stat3fl/fl基因型小鼠多代交配繁育,直到获得足够数量的Stat3fl/fl; Cx3cr1creERT2基因型小鼠,即条件敲除小鼠(conditional knockout,CKO);同窝Stat3 fl/fl基因型小鼠,即对照小鼠(wild type,WT)。利用小鼠组织提取DNA后通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR),结合特异性引物分别扩增的结果来判断小鼠基因型。在CKO及WT 小鼠6周龄时通过腹腔注射他莫昔芬诱导小胶质细胞中Stat3基因的敲除;2周后,随机选取CKO小鼠(n=4)及WT 小鼠(n=4),利用磁珠分选法(magnetic activated cell sorting,MACS)分选出小胶质细胞后通过实时荧光定量PCR(real-time PCR,RT-PCR)技术从基因水平检测基因敲除效率;通过脑组织切片免疫荧光染色标记小胶质细胞和STAT3蛋白观察小胶质细胞中STAT3的表达情况;利用流式细胞术分别检测STAT3在小胶质细胞及脾巨噬细胞中的变化。通过尼氏染色检测神经元细胞的情况;通过脑组织切片荧光染色标记小胶质细胞,观察皮层和海马区域小胶质细胞的情况;通过流式细胞术检测小胶质细胞表型。结果·成功繁育出CKO小鼠和WT小鼠。MACS后脑细胞中小胶质细胞的占比从10%提升到85%。RT-PCR结果显示,相对于WT小鼠,CKO小鼠小胶质细胞中Stat3的mRNA相对表达量为0.331 7±0.041 4,mRNA水平下调(P=0.001)。脑组织免疫荧光染色结果显示,CKO小鼠小胶质细胞中STAT3蛋白的荧光强度较WT小鼠弱。脑组织流式细胞术显示:WT小鼠小胶质细胞中STAT3的阳性细胞占比为(85.30±5.69)%;CKO小鼠小胶质细胞中STAT3的阳性细胞占比为(39.70±3.88)%,STAT3表达率下降(P=0.001)。脾组织流式细胞术显示,CKO小鼠与WT小鼠脾巨噬细胞中STAT3的阳性细胞占比的差异无统计学意义(P>0.05)。尼氏染色显示,CKO小鼠与WT小鼠神经元细胞无显著差异。脑组织切片荧光染色结果显示,CKO小鼠与WT小鼠的小胶质细胞在形态上无明显差异。小胶质细胞流式细胞术显示CKO小鼠与WT小鼠小胶质细胞表型无显著差别。结论·成功构建小胶质细胞Stat3基因条件性敲除小鼠,为后续相关研究提供动物模型。

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    3. 四面体框架核酸在医学领域的应用与研究进展
    谢莎莎, 吕叶辉, 林涧
    2023, 43 (3): 380-384.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.03.015

    摘要320)   HTML29)    PDF(pc) (1502KB)(154)    收藏

    自1982年由Seeman首次提出后,DNA纳米结构的开发逐渐完善,其相关材料在生物医学领域得到了长足的发展和广泛的应用。近年来,作为3D DNA纳米结构材料的代表,四面体框架核酸因其良好的生物相容性、可编辑性、高稳定性及易制备性等优势,在生物传感器、肿瘤治疗、抗原检测、再生医学等前沿领域取得了一定的研究进展,具有良好的应用前景。该文简述了四面体框架核酸的相关概念,并从治疗应用的角度总结了四面体框架核酸在以下领域的应用与研究进展:① 生物载体与肿瘤给药,如构建新型自组装复合体改善游离药物药效、搭载小分子RNA减缓癌症进程、自组装复合体精准靶向治疗等。② 调节炎症与免疫应答,如降低炎性因子、治疗炎症性疾病、预防糖尿病、作为免疫调节剂等。③ 促进组织再生,如促进干细胞增殖和分化、促进周围神经再生、通过血管新生促进创面修复等。该综述对四面体框架核酸的研究进展进行了总结,在分析现有研究不足的基础上展望了其应用前景,以期为进一步研究提供参考。

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    4. ZNF384融合亚型急性白血病的发病机制及预后研究进展
    李瑛, 谭阳霞, 尹虹心, 蒋雁翎, 陈立, 蒙国宇
    2023, 43 (5): 631-640.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.05.015

    摘要280)   HTML12)    PDF(pc) (2268KB)(149)    收藏

    由染色体易位引起的融合基因已成为白血病的主要致病因素。锌指蛋白384(zinc finger protein 384,ZNF384)融合作为急性白血病(acute leukemia,AL)中的非典型融合亚型,在不同的年龄群体中广泛发生。ZNF384具有丰富的融合伴侣,其中E1A结合蛋白p300(E1A binding protein p300,EP300)、转录因子3(transcription factor 3,TCF3)、TATA-box binding protein associated factor 15(TAF15)的融合频率最高。这些融合蛋白均保留了完整的ZNF384结构,但融合伴侣则有不同程度的缺失,说明不同的ZNF384融合亚型之间具有相似的致AL发生发展机制。现有研究主要认为ZNF384融合蛋白通过染色质重塑调控下游蛋白的转录表达,在造血干细胞的分化、癌细胞的增殖凋亡和基因组修复中发挥潜在作用。ZNF384融合患者同时表达淋系和髓系特有的抗原,在疾病的进展中具有谱系转化特性,丰富的免疫表型给治疗方式带来了不确定性,并与融合亚型、发病年龄一起影响患者的临床结局。该文通过对近10年已发表的案例和大型队列研究进行统计归纳分析,进一步确认了ZNF384融合及其各亚型AL在现有研究背景下的发生频率,总结了已有的机制信息,并对不同治疗方式下ZNF384融合患者的预后作了简要分析,以期为后续针对这一独特亚型AL的诊疗和研究提供参考。

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    5. 利妥昔单抗治疗成人难治性原发性膜性肾病的临床分析
    冯琳鸿, 王亚琨, 吴茜茜, 朱迎春, 白寿军
    2023, 43 (3): 301-307.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.03.005

    摘要261)   HTML16)    PDF(pc) (1296KB)(108)    收藏

    目的·研究利妥昔单抗(rituximab,RTX)治疗难治性原发性膜性肾病(primary membranous nephropathy,PMN)的临床效果及安全性。方法·回顾性分析复旦大学附属中山医院青浦分院肾内科2018年7月—2022年4月收治的难治性PMN患者(经糖皮质激素联合环孢素、环磷酰胺或他克莫司等免疫抑制剂治疗1年以上仍未达到临床缓解或出现临床复发的患者),使用2剂RTX方案(RTX单次剂量为1 000 mg,2次用药间隔时间为2周;6个月后检测患者外周血B细胞数量,若外周血B细胞数量>5个/μL,则予以追加RTX 1 000 mg)。随访主要观察指标为血白蛋白、血肌酐、尿蛋白肌酐比(urinary protein/creatinine ratio,UPCR)、血磷脂酶A2(phospholipase A2 receptor,PLA2R)抗体、外周血B细胞计数、血清总IgG水平。观察患者主要指标的变化趋势及不良反应,评估治疗方案的临床疗效及安全性。结果·共纳入18例患者,平均年龄为(58.17±16.73)岁,其中男性11例。RTX治疗总剂量为(2 222.22±485.07)mg,RTX治疗后随访时间为(14.9±4.9)个月。末次随访时,血白蛋白较RTX治疗前显著升高[(36.50±5.33)g/L vs (27.61±8.59)g/L,P=0.009],血肌酐水平稳定(P>0.05),UPCR显著下降[863.30(203.20,2 291.75)mg/g vs 2 954.00(1 458.00,7 260.75)mg/g,P=0.047],PLA2R抗体显著下降[(44.32±33.71)RU/mL vs (168.40±88.40)RU/mL,P=0.015],外周血B细胞计数显著下降[(37.89±12.43)个/μL vs (246.40±239.98)个/μL,P=0.009],血清总IgG水平稳定(P>0.05)。RTX治疗后,8例患者达到完全缓解(44.4%),7例达到部分缓解(38.9%),治疗总体有效率为83.3%;仅有3例患者评估为不缓解(16.7%)。在不良反应方面,1例患者出现输注过敏反应,1例患者发生肺部感染。结论·对于经过传统免疫抑制剂治疗后持续未达到临床缓解或出现临床复发的难治性PMN患者,使用2剂RTX治疗方案可有效诱导该类患者达到临床完全或部分缓解,且安全性良好。

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    6. 高脂饮食孕鼠胎盘微环境特征及其意义
    徐一丹, 张骞仁, 卢星宇, 董艳
    2023, 43 (4): 397-405.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.04.001

    摘要260)   HTML384)    PDF(pc) (4365KB)(296)    收藏

    目的·通过分析高脂饮食对孕鼠胎盘微环境的影响,探讨胎盘微环境改变在母子代际传递中的作用。方法·3周龄C57BL/6J雌性小鼠在适应环境1周后随机分为2组,分别给予高脂饲料(高脂饮食组,HFD组)和普通饲料(对照饮食组,CD组),5周后分别与正常饲喂雄鼠交配怀孕,2组孕鼠按照原饲料继续喂养至孕20 d。于孕20 d时收集母鼠胎盘、肝脏和胎鼠肝脏组织,通过苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H-E染色)、免疫组织化学(免疫组化)染色、Western blotting以及反转录聚合酶链反应(RT-PCR)等方法观察母鼠高脂饮食对胎盘炎症状态和胎盘结构的影响;检测胎鼠肝脏组织脂质沉积水平;检测子鼠3周龄断乳时的体质量、空腹血糖和腹腔注射葡萄糖糖耐量检测水平。结果·经孕前与孕期饮食干预后,HFD组母鼠体质量增加,肝脏三酰甘油(triacylglycerol,TAG)和总胆固醇(total cholesterol,TC)水平均明显高于CD组母鼠,差异有统计学意义(均P<0.05)。与CD组相比,HFD组胎鼠肝组织可见大小不等的脂性空泡,肝细胞出现脂肪变性,肝脏TAG水平上升,但差异无统计学意义(P>0.05);HFD组子鼠3周龄时体质量明显升高,空腹血糖水平升高,葡萄糖耐量试验曲线下面积增加(均P<0.05);免疫组化结果显示HFD组母鼠胎盘内白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平明显增加(均P<0.05),而IL-1β水平无明显变化;H-E染色显示HFD组胎盘迷路区(母胎交换区)面积占比明显减少,通过ImageJ软件统计2组差异具有统计学意义(P<0.05),并且血管间膜增厚,母体血窦狭小;RT-PCR结果显示HFD组胎盘紧密连接相关蛋白Zo-1(zonula occludens 1)和claudin的表达增加,差异有统计学意义(均P<0.05)。结论·母代高脂饮食可引起胎盘炎症因子水平增加和胎盘结构异常,这些改变可能与子代糖脂代谢紊乱有关。

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    7. 骨髓间充质干细胞来源小细胞外囊泡对骨质疏松症的改善作用
    李旭冉, 陶诗聪, 郭尚春
    2023, 43 (4): 406-416.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.04.002

    摘要258)   HTML387)    PDF(pc) (7654KB)(249)    收藏

    目的·探究人骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)来源的小细胞外囊泡(small extracellular vesicle,sEV)对小鼠破骨细胞分化和巨噬细胞极化的调控作用,以及对骨质疏松症小鼠的影响。方法·培养BMSC并通过差速离心法提取sEV,通过透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)及纳米颗粒跟踪分析技术(nanoparticle tracking analysis,NTA)鉴定得到的sEV。通过巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)及核因子κB受体激活蛋白配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)刺激RAW264.7细胞以诱导形成破骨细胞,通过抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)染色及鬼笔环肽染色检测sEV对破骨细胞分化的调控作用。通过荧光定量PCR检测sEV对破骨细胞标志基因环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)、组织蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)及c-Jun(Jun proto-oncogene)mRNA表达量的影响。使用脂多糖刺激RAW264.7细胞极化为M1型巨噬细胞;使用白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)及IL-13刺激RAW264.7细胞极化为M2型巨噬细胞。利用流式细胞术检测sEV对M1及M2型巨噬细胞极化的影响。通过微计算机断层扫描成像(micro-computed tomography,micro-CT)及TRAP染色观察sEV对骨质疏松症小鼠模型腰椎骨组织的影响。结果·TEM及NTA结果显示分离得到的sEV具有典型的球状结构,直径为30~150 nm。TRAP染色及鬼笔环肽染色结果显示,BMSC来源的sEV能够有效抑制RAW264.7细胞融合形成破骨细胞。PCR结果表明sEV能够降低CREBCTSKc-Jun mRNA的表达量(均P<0.05)。流式细胞术分析表明,BMSC来源的sEV能够抑制RAW264.7细胞极化为M1型巨噬细胞,促进其极化为M2型巨噬细胞。Micro-CT检测结果显示,sEV干预后模型小鼠腰椎骨小梁数量和骨体积分数显著高于未干预小鼠(均P<0.05);TRAP染色结果显示,sEV干预后腰椎组织中的破骨细胞数量减少。结论·人BMSC来源的sEV可以延缓骨质疏松小鼠的骨质流失,这可能与其抑制小鼠破骨细胞分化及促进M2型巨噬细胞极化的作用有关。

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    8. 茶褐素生物学活性及其作用机制的研究进展
    王洁仪, 郑丹, 郑晓皎, 贾伟, 赵爱华
    2023, 43 (6): 768-774.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.06.014

    摘要249)   HTML28)    PDF(pc) (1358KB)(237)    收藏

    茶对人体健康发挥多种重要的调节作用,其富含的茶色素类物质逐渐被发现具有重要的生物学活性。其中由茶黄素、茶红素等酚类物质进一步氧化聚合而成的茶褐素,主要存在于部分发酵的乌龙茶以及全发酵的红茶和黑茶中。茶褐素作为一种天然大分子物质,在肠道中不能直接被吸收入血发挥作用,但它可以与肠道菌接触,调节肠道菌群结构,维持肠道菌群稳态。茶褐素通过调节肠道菌群的结构和功能发挥多种生物学活性。茶褐素可通过抑制肝脏胆固醇生成、促进胆固醇和三酰甘油分解代谢、促进脂肪组织能量代谢,改善机体脂质代谢;可直接影响肠道对碳水化合物的吸收,改善糖代谢,维持血糖稳态;通过诱导肿瘤细胞凋亡和调节肿瘤细胞基因表达,发挥抗肿瘤的作用;另外茶褐素还能参与调节免疫细胞分化和多种炎症因子表达,发挥抗炎作用。该文总结了茶褐素在茶叶中的形成过程和提取方法,以及茶褐素结构组成的特点,并详细阐述了茶褐素对肠道菌群、脂质代谢、血糖稳态、肿瘤和炎症等方面的调节作用及其作用机制的研究进展。

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    9. SIRT2通过组蛋白H4K8去乳酸化修饰调控巨噬细胞趋化功能
    宋文汀, 陶悦, 潘艺, 莫茜, 曹清
    2023, 43 (8): 1008-1016.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.08.008

    摘要247)   HTML35)    PDF(pc) (4083KB)(167)    收藏

    目的·探讨沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,SIRT2)通过组蛋白H4第8位赖氨酸(H4K8)去乳酸化修饰对早期感染后巨噬细胞免疫表型的调节作用及相应机制。方法·使用佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate,PMA)诱导人单核细胞白血病THP-1细胞,使其分化为具有巨噬细胞特性的人血单核细胞株(PMA-primed THP-1,pTHP-1),再以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激建立巨噬细胞感染模型。将未经LPS处理的巨噬细胞(pTHP-1)设为对照(CTRL)组,经过LPS处理的巨噬细胞设为感染(LPS)组。通过蛋白质印迹法(Western blotting)检测巨噬细胞中组蛋白乳酸化各位点修饰水平、组蛋白乙酰化各位点修饰水平及SIRT2蛋白水平;通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)方法检测2组间糖酵解限速酶乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)、肝脏磷酸果糖激酶(phosphofructokinase liver type,PKFL),糖酵解调剂因子低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α),以及Sirtuin家族基因和HDAC家族基因表达水平;通过Transwell方法检测巨噬细胞趋化能力;使用慢病毒包装及细胞感染方法建立SIRT2过表达细胞系;使用RNA测序技术(RNA sequencing,RNA-seq)与染色质免疫共沉淀测序技术(chromatin immunoprecipitation sequencing,ChIP-seq)交互分析方法对组蛋白H4第8位赖氨酸乳酸化(lactylation of histone H4 lysine 8,H4K8la)特异性结合的基因进行差异性分析及通路富集分析。结果·相较于CTRL组,LPS组巨噬细胞糖酵解上调,组蛋白H4K8位点乳酸化水平显著增加(P<0.05),而组蛋白其余位点乙酰化水平未见显著变化。所有已知的具有去乳酸化修饰功能的酶中,仅SIRT2在LPS处理后出现显著降低(P<0.05),且SIRT2过表达可显著抑制巨噬细胞中组蛋白H4K8位点的乳酸化水平(P<0.05),但不影响组蛋白H4K8位点的乙酰化水平(P>0.05)。ChIP-seq与RNA-seq交互分析发现,组蛋白H4K8位点乳酸化修饰可调控巨噬细胞趋化相关基因,并且巨噬细胞的趋化能力在SIRT2过表达、H4K8la修饰水平下调后显著下降(P<0.05)。结论·SIRT2可通过去修饰组蛋白H4K8位点乳酸化改变趋化相关靶基因表达,从而降低巨噬细胞趋化能力。靶向SIRT2及H4K8la修饰将有助于控制巨噬细胞介导的炎症反应。

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    10. 睡眠时型与技术成瘾的关系及作用机制研究进展
    吴玉婧, 郭茜, 刘晓华, 李冠军
    2023, 43 (4): 487-494.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.04.012

    摘要238)   HTML43)    PDF(pc) (1361KB)(234)    收藏

    数字化时代,互联网改变了人们的生活方式和昼夜节律,也带来了技术成瘾的全球性问题。众多研究表明睡眠时型与特定技术成瘾(如网络、手机、游戏和社交媒体)显著相关,这使得分析睡眠时型成为了探讨技术成瘾发生、发展和维持的新视角。睡眠时型包括清晨型、中间型和夜晚型,其中夜晚型是个体过度使用和依赖技术的风险因素。目前,有关睡眠时型与技术成瘾的研究多集中在两者的关系方面,鲜少有针对其内在作用机制的分析。基于此,该文从生理因素(如奖赏系统)、心理因素(如抑郁情绪)、个人因素(如性别、年龄、人格特质和睡眠模式)和环境因素(如父母教养风格)等多个角度进行探讨,并采用人-情绪-认知-执行交互模型和进化生命史理论从病因和进化的角度进行分析,对睡眠时型和技术成瘾的关系及其作用机制进行综述。

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    11. 儿童重症支气管哮喘的流行病学特征及危险因素:一项单中心前瞻性队列研究
    王颖雯, 李小玲, 代佳佳, 刘芳, 黄剑峰, 王立波, 张晓波, 冯瑞
    2023, 43 (6): 665-672.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.06.002

    摘要236)   HTML26)    PDF(pc) (1773KB)(109)    收藏

    目的·探讨儿童重症支气管哮喘(简称哮喘)的流行病学特征并分析其危险因素。方法·采用单中心前瞻性队列研究,纳入2021年1月1日—12月31日就诊于复旦大学附属儿科医院的难治性哮喘患儿674例,建立动态队列。收集队列成员的基本信息(包括患儿性别、年龄、出生胎龄、出生体质量等)和共存疾病情况,评估其哮喘控制情况、药物吸入技术水平、药物依从性,以及肺功能指标[1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)占预计值百分比(FEV1%预计值),FEV1/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和用力呼出50%肺活量的呼气流量(forced expiratory flow at 50% of FVC exhaled,FEF50)、FEF75、FEF25-75占预计值百分比]、气道炎症指标[呼出气一氧化氮(fraction exhaled nitric oxide,FeNO)检测值]和过敏状态指标[外周血嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)计数和总血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)浓度]。所有队列成员分别在其进入队列的第3、6、9和12个月至该院哮喘专病门诊接受再次评估。结果·至队列终点时,有52例(7.7%)患儿被诊断为重症哮喘。处于二手烟暴露环境、家中常年使用空调、共存疾病为鼻炎/鼻窦炎、FEV1%预计值<80%、FEV1/FVC<80%、小气道功能障碍、EOS>300/μL、IgE>200国际单位(international unit,IU)/L、FeNO>20/25 ppb[FeNO>20 ppb(≤12岁),>25 ppb(>12岁),1 ppb=1×10-9 mol/L]在重症哮喘患儿中占比较高,母乳喂养至6月龄及以上、药物依从性好在非重症患儿中占比较高,差异有统计学意义(均P<0.05)。6~11岁重症哮喘患儿中男性占比更多,12~17岁重症哮喘患儿中女性占比更多,差异有统计学意义(均P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,小气道功能障碍是发生重症哮喘的独立危险因素[OR=5.158(95%CI 2.516~10.572)]。结论·难治性哮喘患儿在规范管理1年后,重症哮喘患儿占比有显著下降趋势;小气道功能障碍是其进展为重症哮喘的独立危险因素。

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    12. CXCL9在乳腺癌中的表达及其与肿瘤免疫浸润特征的相关性研究
    杜少倩, 陶梦玉, 曹源, 王红霞, 胡孝渠, 范广建, 臧丽娟
    2023, 43 (7): 860-872.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.07.008

    摘要216)   HTML29)    PDF(pc) (7698KB)(112)    收藏

    目的·探究C-X-C模体趋化因子配体9(C-X-C motif chemokine ligand 9,CXCL9)表达对乳腺癌患者预后的影响及其与肿瘤浸润免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell,TIIC)的相关性。方法·从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库获得乳腺癌患者的1 100例癌组织和112例癌旁组织的转录组数据,并采用CIBERSORT反卷积算法分析乳腺癌免疫微环境中TIIC亚群比例及其对患者的预后影响。分别从TCGA数据库、ImmPort数据库和GEPIA2数据平台下载差异表达基因、免疫相关基因和乳腺癌预后相关基因,运用R语言分析该3类基因集的相交关系,以筛选目的基因。根据已下载的转录组数据,分析CXCL9的正相关基因、CXCL9 mRNA在乳腺癌组织和癌旁组织中的表达差异及其对患者预后的影响。利用STRING数据平台对CXCL9进行蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络分析,利用R语言对CXCL9正相关基因和PPI网络获得的互作蛋白对应的基因行基因本体数据库(Gene Ontology,GO)功能分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genome,KEGG)通路分析。运用Spearman相关系数分析CXCL9 mRNA表达与TIIC亚群、免疫检查点相关基因的相关性。收集60例乳腺癌患者的石蜡组织样本并制成组织芯片,采用免疫组织化学染色(immunohistochemistry staining,IHC)分析芯片中CXCL9表达和CD8 + T细胞浸润的相关性。采用多重荧光免疫组织化学染色(multiplex immunohistochemistry staining,mIHC)分析芯片中乳腺癌组织间质内CXCL9+ 细胞的类型。采用Kaplan-Meier(KM)生存曲线分析CXCL9 mRNA表达、CD8+ T细胞浸润双因素对乳腺癌患者预后的影响。结果·CIBERSORT算法分析显示乳腺癌免疫微环境中TIIC亚群的分布比例差异大,其对患者的预后影响也大不相同。绘制上述3类基因集的韦恩图,筛选出目的基因CXCL9。获得与CXCL9正相关的前150个基因。在乳腺癌4种分子分型中CXCL9 mRNA的表达水平高于癌旁组织(均P=0.000),且其高表达与患者的良好预后相关(HR=0.624,P=0.013)。通过PPI网络分析共获得41个互作蛋白。GO和KEGG分析的结果显示,CXCL9及其相关基因主要富集在免疫调控相关的生物功能和通路。Spearman相关系数分析的结果显示,CXCL9 mRNA表达与CD8+ T细胞的浸润比例呈正相关,与M2型巨噬细胞的浸润比例呈负相关,且与多数免疫检查点基因的表达呈正相关(均P<0.05)。IHC实验结果显示,相较于癌旁组织,乳腺癌组织中CXCL9的表达较高,且伴随CD8 + T细胞浸润比例增加(P=0.000);mIHC结果发现,乳腺癌间质中CXCL9在部分CD68+ 肿瘤相关巨噬细胞和CD11c+ 树突状细胞内表达。KM生存曲线显示,当CXCL9高表达时,CD8+ T细胞高浸润才能延长乳腺癌患者的生存期。结论·CXCL9可作为乳腺癌患者良好预后的生物标志物,在乳腺癌微环境中CXCL9的高表达与CD8+ T细胞的浸润比例呈正相关并可能激活其抗肿瘤作用。同时,CXCL9的表达可能与肿瘤组织中募集淋巴细胞至肿瘤微环境发挥抗肿瘤免疫应答功能密切相关。

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    13. 不同严重程度支气管哮喘儿童肠道菌群差异的探索性分析
    温亚锦, 何雯, 韩晓, 张晓波
    2023, 43 (6): 655-664.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.06.001

    摘要207)   HTML30)    PDF(pc) (3425KB)(131)    收藏

    目的·探讨不同严重程度支气管哮喘患儿肠道菌群的特征及差异,并构建重症哮喘肠道菌群预测模型。方法·选取2020年9月1日—2022年8月31日期间在复旦大学附属儿科医院呼吸科门诊就诊且主要诊断为哮喘的5~14岁儿童,根据2020年版《儿童支气管哮喘的规范化诊治建议》纳入重症哮喘儿童,根据年龄、性别匹配同期轻中度哮喘儿童、健康体检儿童。使用16S rRNA高通量测序对3组儿童新鲜粪便标本进行肠道菌群检测,比较各组儿童肠道菌群的多样性及群落结构,分析差异物种,绘制重症哮喘预测模型受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)并比较曲线下面积(area under curve,AUC)。结果·共纳入重症哮喘儿童50例、性别和年龄匹配的轻中度哮喘儿童54例以及健康对照儿童39例。与健康对照组儿童相比,轻中度哮喘组和重症哮喘组儿童肠道菌群的α多样性显著降低(P<0.05)。健康对照儿童、轻中度哮喘儿童、重症哮喘儿童组密螺旋体属(Treponema)的相对丰度依次增加(P<0.001);与健康对照组儿童相比,轻中度哮喘组和重症哮喘组乳杆菌属(Lactobacillus)的相对丰度较高(均P<0.05)。重症哮喘儿童肠道菌群中普雷沃菌属(Prevotella)、乳杆菌属(Lactobacillus)、真杆菌属(Eubacterium_eligens_ group)、密螺旋体属(Treponema)、纺锤链杆菌属(Fusicatenibacter)的相对丰度较高;轻中度哮喘组巴恩斯菌属(Barnesiella)、霍尔德曼菌属(Holdemanella)、罗姆布茨菌属(Romboutsia)、苏黎世杆菌属(Turicibacter)的相对丰度较高;健康对照组儿童未培养细菌(uncultured)、Muribaculaceae菌属的相对丰度较高。其中,重症哮喘患儿肠道菌群中巴恩斯菌属的相对丰度较低,其预测重症哮喘的敏感度及特异度均高于其他菌属(AUC 0.713,95%CI 0.604~0.815)。结论·哮喘患儿的肠道菌群的多样性低于健康对照儿童,且不同严重程度哮喘儿童的肠道菌群存在较多显著差异物种。其中巴恩斯菌属在重症哮喘患儿肠道菌群中丰度显著降低,提示肠道菌群分析在儿童哮喘严重程度评估中的重要价值。

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    14. 肠道菌群在IgA肾病发病与治疗中的作用研究进展
    李郡如, 欧阳彦, 谢静远
    2023, 43 (8): 1044-1048.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.08.013

    摘要201)   HTML33)    PDF(pc) (1212KB)(102)    收藏

    IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是全球最常见的肾小球肾炎,病理上以糖基化缺陷IgA1(glycosylation-deficient IgA1,Gd-IgA1)与其特异性抗体(Gd-IgA1-IgG)形成的免疫复合物在肾小球系膜区弥漫沉积为主要特征。尽管Gd-IgA1产生的原因和机制并不清楚,但越来越多的研究发现,产生Gd-IgA1的浆细胞主要来自肠道相关淋巴组织,由此形成“肠肾轴”理论。随之的多项研究发现在IgAN患者与健康人群之间,肠道菌群及其代谢物的组成存在明显差异。进一步研究发现肠道菌群可能参与IgAN发生和疾病进展,且调节肠道微生物的多项干预措施,如益生菌应用、粪便微生物群移植、调节肠道免疫等可用于IgAN的治疗;其中口服布地奈德控释胶囊为靶向回肠末端的肠道局部激素治疗,已被证实可以减少IgAN患者的尿蛋白水平并延缓肾衰。肠道菌群作为IgAN预防、诊断及治疗靶点具有广阔的前景,需要进一步的研究。

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    15. 气道上皮细胞在哮喘发病机制中的作用研究进展
    徐瀛濂, 田静, 张翔, 赵顺英
    2023, 43 (5): 619-623.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.05.013

    摘要198)   HTML13)    PDF(pc) (1246KB)(137)    收藏

    哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病。作为一种异质性疾病,其发病机制由免疫、遗传、环境等多种因素共同驱动,由多种细胞共同参与。近些年越来越多的证据表明,气道上皮细胞在哮喘发病中发挥核心作用。气道上皮细胞作为机体呼吸系统抵御外界环境的第一道防线,主要通过细胞间各种连接阻止有害刺激进入,并通过黏液纤毛系统和抗菌肽清除变应原、病毒等外来有害因素。气道黏膜受到外来有害刺激时,气道上皮细胞屏障可能被破坏,上皮细胞释放各种上皮源性细胞因子,有效激活树突状细胞(dendritic cell,DC)和Ⅱ型固有免疫淋巴细胞(type Ⅱ innate lymphoid cell,ILC),从而引发后续辅助性T细胞2免疫级联反应,导致哮喘发生。鉴于气道上皮细胞在哮喘中的上述作用,针对气道上皮细胞来源的细胞因子,如胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等的靶向治疗药物也逐渐投入临床应用。该文针对气道上皮细胞在哮喘发病机制中的作用,及以气道上皮细胞为潜在靶点的治疗在未来的临床应用进行综述。

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    16. 大肠埃希菌外膜囊泡对乳腺癌细胞增殖及荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
    王斓茜, 马官荣, 姜咏竹, 常秀林, 方廖琼, 白晋
    网络首发日期: 2023-08-31
    17. RBX1通过STAT1调控葡萄膜黑色素瘤免疫相关基因
    周晓雯, 李倩, 张哲, 沈键锋, 范先群
    2023, 43 (6): 709-717.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.06.007

    摘要194)   HTML30)    PDF(pc) (3226KB)(113)    收藏

    目的·探索RBX1(ring-box protein 1)在葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma,UVM)肿瘤细胞中对免疫相关基因的调控作用。方法·通过检索癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库分析RBX1在肿瘤中的表达水平以及与临床分期、生存预后的相关性。使用靶向RBX1的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)分别在UVM细胞系92.1、OMM2.3和MEL290中瞬时敲低RBX1,并对瞬时敲低RBX1的92.1细胞进行转录组测序,分析siRBX1转染细胞与对照细胞的差异表达基因,并采用基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)对差异基因进行分析,探究RBX1与肿瘤免疫相关基因的关系。在分析结果的基础上,通过实时荧光定量PCR(qPCR)分别检测瞬时敲低RBX1的92.1、OMM2.3和MEL290细胞系中信号转导与转录激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)及其下游的CXC趋化因子配体9(C-X-C motif chemokine ligand 9,CXCL9)和CXCL10的mRNA表达水平,并通过Western blotting检测92.1细胞中STAT1及p-STAT1蛋白表达水平。在瞬时敲低RBX1的细胞系OMM2.3和MEL290中,分别加入5 nmol/L或10 nmol/L的STAT1抑制剂fludarabine,处理48 h后通过qPCR检测CXCL9CXCL10的mRNA表达水平。结果·TCGA数据库分析表明:与正常组织相比,RBX1在多种肿瘤中高表达,在肾上腺皮质癌和UVM中显著高表达;且这2种肿瘤分期晚的患者,RBX1表达水平更高,同时RBX1表达水平高的患者的总生存期更短(均P<0.05)。对瞬时敲低RBX1的92.1细胞和对照细胞进行转录组测序,获得差异基因,并且GSEA结果显示,RBX1参与调控肿瘤免疫相关通路。热图分析显示RBX1敲低后STAT1表达水平上升。在92.1、OMM2.3和MEL290细胞系中,qPCR结果显示RBX1敲低后STAT1CXCL9CXCL10的mRNA表达水平上升,Western blotting结果显示在92.1细胞系中敲低RBX1后STAT1及p-STAT1表达水平上升。加入STAT1抑制剂后,OMM2.3和MEL290细胞系中的CXCL9CXCL10 mRNA上调表达被抑制。结论·RBX1在UVM细胞中可能通过STAT1调控CXCL9和CXCL10的表达,参与肿瘤免疫调控。

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    18. 国产定制型全颞下颌关节假体的研发与应用
    陈旭卓, 毛懿, 袁丹, 张善勇, 杨驰
    2023, 43 (5): 524-531.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.05.002

    摘要191)   HTML11)    PDF(pc) (2636KB)(148)    收藏

    颞下颌关节(temporomandibular joint,TMJ)假体置换是关节重建的有效方法之一。与自体骨移植置换关节相比,人工关节置换具有无需开辟第二术区、手术时间短、即刻功能恢复等优势,目前已成为国际上关节重建的首选方案。其中定制型假体具有量身定制、去骨少等优势,然而中国尚无此类产品,因此研发一款国产化、定制型且符合中国人颌骨解剖特征的全TMJ假体十分重要。自2009年开始,笔者团队开始自主研发适合于中国人的全TMJ假体,历经3代假体的研发,已逐步实现了多孔钛合金与超高分子量聚乙烯(ultra-high molecular weight polyethylene,UHMWPE)的稳定连接,金属-非金属连接关节窝假体制造工艺日益成熟。2017年团队实现关键技术突破,采用搅拌摩擦焊接技术成功研发出第3代定制型全TMJ假体。国产定制型假体的相关力学性能已超过国际同类产品,其临床初步应用也取得了令人满意的短期随访结果。同时为了确保假体从设计加工到临床应用的高效性和精确性,笔者团队制定了一条较为成熟的标准化流程,并改进了假体植入手术。该文对国产定制型全TMJ假体系统近10余年的研发与应用进行了系统性的梳理和总结,并对未来国产假体的发展进行了展望。

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    19. 高脂饮食诱导的小鼠NAFLD模型肝组织中m 6A甲基化修饰表达谱分析
    刘君君, 逯素梅, 张炳杨, 李永清, 马万山
    2023, 43 (10): 1227-1235.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.002

    摘要187)   HTML22)    PDF(pc) (3120KB)(67)    收藏

    目的·利用微阵列芯片技术检测高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型中肝组织mRNA的m6A甲基化修饰和基因表达的变化。方法·以6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠为实验动物,高脂饲料喂养16周诱导建立NAFLD模型(高脂组,n=10);另设基础组(n=10)为对照,给予含10%脂肪的基础饲料喂养。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色评估小鼠肝组织病理改变,判断NAFLD模型是否构建成功。运用甲基化RNA免疫共沉淀技术(methylated RNA immunoprecipitation,MeRIP)和微阵列测序技术(microarray表达谱分析)检测2组小鼠肝组织中mRNA的m6A甲基化和表达水平变化。结果·基础组小鼠肝脏呈鲜红色,少见脂肪沉积;高脂组小鼠肝脏边界黄润,H-E染色可见肝细胞中脂滴弥漫浸润且相互融合,提示高脂饲料诱导的NAFLD模型构建成功。MeRIP-微阵列芯片检测结果显示,与基础组相比,高脂组小鼠肝脏中共有320个基因m6A甲基化修饰水平变化显著(P<0.05且变化倍数>1.5),其中有108个上调基因和212个下调基因。将组间m6A甲基化水平差异显著的基因与mRNA差异表达基因取交集,发现有163个基因m6A甲基化水平和mRNA表达水平均差异显著。结论·高脂饮食诱导的小鼠NAFLD模型中肝组织mRNA的m6A修饰变化显著,且该变化与mRNA的基因表达有关。

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    20. 18F-FDG PET/CT影像组学应用于淋巴瘤诊疗及预后预测的研究进展
    程然, 胡佳佳, 李彪
    2023, 43 (6): 781-787.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2023.06.016

    摘要185)   HTML23)    PDF(pc) (1313KB)(126)    收藏

    淋巴瘤是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤,全身各器官可受累,各亚型间临床特点存在很大差异。18F氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT是淋巴瘤临床诊断及治疗过程中重要的影像学检查方法,利于高侵袭性淋巴瘤的解剖学定位及代谢特征量化。该法通过比较治疗前后、病灶与血池的代谢变化从而系统评价疾病。但淋巴瘤异质性及18F-FDG PET/CT鉴别的局限性增加了医师的诊断难度,从而影响患者的临床治疗方案及预后。随着计算机硬件和图像分析技术的进步,基于提取病灶影像学特征进行分析诊断的影像组学技术应运而生。许多研究者投身于淋巴瘤18F-FDG PET/CT的影像组学研究,通过特征数据与相关临床数据结合建立模型,将图像信息、临床信息、病理及生存期等随访结果有效关联,提高了影像诊断的准确性和效率;同时根据模型预测预后和疗效,有望减少因医师经验差异导致的主观误差,辅助实现精准医疗。该文从诊断和鉴别诊断、预后预测和风险分级、药物疗效预测及影像组学分析算法优化等方面,对近年来18F-FDG PET/CT影像组学应用于淋巴瘤诊疗及预后评估的研究进展进行全面综述,以期为进一步研究机器学习、开发医学影像分析技术提供思路。

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