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    1. 中国高危妊娠研究的现状、问题和方向
    林羿
    2022, 42 (4): 403-408.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.001

    摘要357)   HTML156)    PDF(pc) (1151KB)(126)    收藏

    随着“二孩”“三孩”生育政策的推行,以及受社会各方面因素的影响,现阶段中国高龄(>35岁)、高危孕产妇比例显著增多,孕产妇安全和孕期管理面临新问题。病理妊娠中,复发性流产发生率高,早产发生率居高不下。常见的妊娠并发症,如子痫前期和子痫的诊疗相对滞后。造成孕产妇死亡的疾病特征发生改变,其中深静脉血栓等原因造成孕产妇死亡的案例增加。流动人口增加导致该群体孕产妇发生不良妊娠结局的风险升高。辅助生殖的广泛应用导致不良妊娠结局发生风险增加。高龄产妇数量增加导致胎儿出生缺陷风险上升。因此,亟需建立更加精准的孕产妇,尤其是高龄孕产妇危险度评估标准,实行全孕期管理和规范诊治,逐步建立规范化的流产保胎诊疗方案,开发并推广可鉴别孕产妇主动脉节律、心率和胎心率的三联监护系统。应用物联网和信息自动化技术建立医院-家庭联动监护和预警系统,以助力增加出生人口数量、提高人口质量。该文阐述了在新人口政策背景下,高危妊娠研究的现状、问题和方向,为保障母婴健康提供新思路。

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    2. SMAD2和SMAD3在人胚胎干细胞分化过程中的不同调控作用
    赵冰楠, 马双羽, 胥春龙, 王琼
    2022, 42 (4): 443-454.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.006

    摘要338)   HTML6)    PDF(pc) (8922KB)(78)    收藏

    目的·探究转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)家族下游的关键转录因子SMAD蛋白(drosophila mothers against decapentaplegic protein)——SMAD2和SMAD3在人胚胎干细胞(human embryonic stem cell,hESC)体外分化过程中的不同作用。方法·在hESC中,通过蛋白质印迹法(Western blotting)检测SMAD2和SMAD3在分化过程中的蛋白表达水平。通过CRISPR/Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9)技术构建SMAD2敲除(SMAD2 knockout,SMAD2KO)和SMAD3敲除(SMAD3 knockout,SMAD3KO)的细胞系。利用免疫荧光染色检测SMAD蛋白丢失对多能性因子八聚体结合转录因子4(octamer-binding transcription factor 4,OCT4)和性别决定区Y框蛋白2(sex determining region Y-box 2,SOX2),神经外胚层(neuroectoderm,NE)标志因子配对盒因子6(paired box 6,PAX6)和性别决定区Y框蛋白1(sex determining region Y-box 1,SOX1)以及中内胚层(mesendoderm,ME)标志因子SOX17的表达影响;同时使用流式细胞术鉴定SMAD2敲除或SMAD3敲除对NE标志因子PAX6以及ME标志因子SOX17、脱中胚蛋白(eomesodermin,EOMES)和C-X-C模体趋化因子受体4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)表达的影响。在SMAD2KO和SMAD3KO细胞中分别过表达SMAD2SMAD3质粒,通过Western blotting检测SMAD2和SMAD3蛋白回补的效果,并利用实时定量PCR(real-time quantitative reverse transcription PCR,qRT-PCR)检测SMAD蛋白回补后对分化过程中的ME关键因子EOMES、叉头框转录因子A2(forkhead box A2,FOXA2)和GSC同源盒(goosecoid homeobox,GSC)表达的影响。结果·虽然SMAD2和SMAD3的蛋白序列较为相似,但是SMAD2才是hESC中主要表达的蛋白因子。免疫荧光染色结果表明,SMAD2敲除和SMAD3敲除并不会影响hESC多能性因子OCT4和SOX2的表达;同时流式细胞术发现,SMAD蛋白的缺失也不会影响NE标志因子PAX6和SOX1的表达。SMAD3敲除对hESC向ME分化没有显著的影响,而SMAD2敲除严重阻碍了hESC表达ME标志因子SOX17、EOMES和CXCR4。通过qRT-PCR检测显示在SMAD2KO细胞中过表达外源性SMAD2可以有效地恢复ME基因EOMESFOXA2GSC的表达,而在SMAD3KO细胞中回补SMAD3对这些ME基因的表达无影响。结论·SMAD2和SMAD3在hESC向ME分化过程中的调控作用不同。SMAD2而非SMAD3是决定hESC表达ME基因的关键。

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    3. 帐篷钉技术在牙槽骨重度缺损修复重建中的应用:30例临床病例回顾性分析与总结
    吴靖, 赵正宜, 邹多宏, 杨驰, 张志愿
    2022, 42 (6): 768-777.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.06.011

    摘要282)   HTML12)    PDF(pc) (6442KB)(66)    收藏

    目的·探究帐篷钉技术在牙槽骨重度缺损修复重建中的作用。方法·选取2018年1月—2021年1月在上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科接受帐篷钉技术完成牙槽骨重度缺损修复的30例患者作为研究对象,通过分析与重建患者术前以及术后8个月的锥形束计算机断层扫描(cone-beam computed tomography,CBCT)影像数据,统计患者牙槽骨水平、垂直以及混合型骨缺损的修复重建效果。术后8个月时,在患者接受二期种植手术过程中利用取骨环钻在待种植区域取一圆柱状骨组织样本,通过显微计算机断层扫描(micro-computed tomography,Micro-CT)数据分析样本骨小梁数量(trabecular bone number,Tb. N)、骨小梁厚度(trabecular bone thickness,Tb. Th)、骨体积分数(bone volume/total volume,BV/TV)以及骨骼矿物质密度(bone mineral density,BMD)以明确骨再生效果。通过硬组织切片观察术后组织样本内的新骨形成率及材料残留率以分析新骨形成情况。结果·术后8个月患者牙槽骨垂直骨增量为4.81(1.58,7.66)mm,水平骨增量为3.96(2.38,5.67)mm,骨增量区域的骨增量体积为2 157.22(776.59,2 831.63)mm3。术后8个月骨组织样本Micro-CT分析显示帐篷钉植骨区域Tb. N为(3.09±0.68)/mm,Tb. Th为(0.08±0.01)μm,BV/TV为(25.24±5.60)%,BMD为(0.24±0.05)g/cm3;硬组织切片显示新骨形成率为(16.30±3.57)%,材料残留率为34%(31.75%,38.25%)。上述研究数据表明骨修复与再生良好。患者术中、术后均未出现并发症以及严重不良事件。结论·基于以“稳定为核心”的牙槽骨骨增量理念,使用帐篷钉、膜钉及包袋结构,在规范化操作下,帐篷钉技术可以有效完成牙槽骨重度骨缺损的修复重建,并且术后并发症发生率低,骨增量效果可预测性高,有利于后期口腔种植修复治疗的顺利开展。

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    4. 产后血栓性疾病的危险因素分析
    朱月悦, 张锦文, 马锐翔, 陈彩莲, 林羿, 刘晓瑞
    2022, 42 (4): 415-421.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.003

    摘要279)   HTML152)    PDF(pc) (1196KB)(65)    收藏

    目的·探讨产后血栓形成的高危因素,为产后血栓的预防提供指导。方法·回顾性分析2018—2020年间于上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院分娩的孕产妇电子病例45 262例,其中病例组60例,为诊断为产后静脉血栓或者肺栓塞的产妇;对照组45 202例,为未发生产后血栓的产妇。通过多因素 Logistic 回归分析寻找产后血栓发生的危险因素。结果·产后静脉血栓的发病率为130/10万,肺栓塞46/10万,产后血栓性疾病的发病率呈现逐年增高的趋势(P<0.05),产后血栓的发生部位以左下肢为主。病例组产妇分娩时的平均年龄为(33.52±4.79)岁,对照组的平均年龄为(31.35±4.01)岁。病例组中发生早产的产妇占比是对照组的2.05倍,孕前超重及肥胖的产妇占比是对照组的1.94倍。多因素Logistic回归分析显示产妇年龄大(aOR=1.10,95%CI 1.04~1.17)、分娩孕周小(aOR=0.88,95%CI 0.78~0.99)、本科学历以下(aOR=2.24,95%CI 1.20~4.18)、择期剖宫产(aOR=6.68,95% CI 2.56~17.41)、急诊剖宫产(aOR=14.40,95% CI 5.37~38.63)及孕前超重和肥胖(aOR=1.91,95%CI 1.04~3.49)的产妇发生产后血栓的风险增加。结论·产妇年龄大、受教育程度低、分娩孕周小、超重以及剖宫产的分娩方式是产后血栓的独立危险因素,其中最突出的危险因素是急诊剖宫产。产后静脉血栓的发生和多种危险因素相关,且可导致孕产妇死亡,临床上需要及时做好血栓风险的评估工作,对于有高危因素的产妇尽早进行预防措施,以降低产后血栓的发生。

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    5. 基于GEO数据库探索miRNA靶基因通过泛素化参与食管鳞状细胞癌
    靳步, 袁颖, 陈婉玉, 徐浒东, 黄晓蕾, 何佳璐, 于红
    2022, 42 (4): 464-471.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.008

    摘要270)   HTML10)    PDF(pc) (3774KB)(91)    收藏

    目的·筛选食管鳞状细胞癌疾病过程中新的潜在致病基因。方法·通过GEO数据库获取miRNA芯片GSE122497和GSE164174的数据,利用GEO2R分别筛选出食管鳞状细胞癌患者和健康人的差异miRNA,Venn diagram webtool 工具取交集;采用Target Scan工具及DIANATOOLS工具预测差异miRNA的靶基因,取2款工具的预测靶基因交集进行基因功能分析;利用STRING工具分析靶基因的蛋白质相互作用并选取Hub基因。结果·①芯片中共计108个差异miRNA。②取Target Scan工具和DIANATOOLS工具的交集后,共有1 354个差异靶基因。③基因本体(Gene Ontology,GO)分析结果表明,差异靶基因的基因功能显著富集于DNA模板转录调控、RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录调控等生物过程,RNA聚合酶Ⅱ核心启动子近端序列特异性DNA结合、蛋白结合、金属离子结合等分子功能;主要存在于细胞核、核质、细胞质等细胞成分。按照富集的基因数目降序排列,京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)分析结果表明上述基因显著富集于肿瘤通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、干细胞多能性调控信号通路等。④蛋白质相互作用网络共有1 326个节点,2 300条边,平均节点连接度为3.47。筛选出的Hub基因:SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶2(SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2,SMURF2)、β-转导重复蛋白E3泛素蛋白连接酶(β-transducin repeat containing E3 ubiquitin protein ligase,BTRC)、SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶1(SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 1,SMURF 1)、泛素结合酶E2 D1(ubiquitin conjugating enzyme E2 D1,UBE2D1)、E3泛素连接酶枯灵素2(cullin 2,CUL2),以往研究表明上述基因与泛素化有关。结论·经GEO数据库筛选出的SMURF2BTRCSMURF1UBE2D1CUL2基因可能通过靶向调控蛋白的泛素化参与食管鳞状细胞癌的疾病过程。

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    6. 下颌骨髁突骨折的诊治方案:基于上海交通大学医学院附属第九人民医院颞下颌关节中心的经验
    何冬梅, 杨驰
    2022, 42 (6): 695-701.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.06.001

    摘要268)   HTML17)    PDF(pc) (2911KB)(47)    收藏

    下颌骨髁突骨折在临床上常见,治疗不当会引起咬合紊乱、关节强直、生长发育受限等后遗症。该文结合文献回顾,总结了团队的诊治经验,旨在为临床医师提供参考。髁突骨折的影像学诊断特别是CT的冠状位图像重建是骨折分类和治疗的重要依据。按照骨折线的部位分为髁突(囊内)骨折、髁突颈部骨折和髁突下(基底部)骨折3类。其中囊内骨折又分为A、B、C、M 4种类型。髁突骨折的治疗包括非手术治疗和手术治疗。非手术治疗对咬合紊乱的患者可采用颌间弹性牵引的方式;手术治疗的绝对适应证是下颌支残端外脱位出关节窝的骨折,相对适应证是下颌支残端与关节窝接触的骨折、髁突颈部严重移位或脱位和基底部骨折。手术成功的关键点为:正确的手术入路,骨折的解剖复位和稳定的固定,术中对翼外肌附着和髁突表面软骨的保护,关节盘的复位。对于合并髁突骨折的下颌骨骨折进行复位和固定,要注意舌侧裂隙的关闭(以确保下颌骨宽度的恢复)和髁突在关节窝中的位置;当髁突骨折合并面中部骨折时应先复位固定髁突骨折和咬合关系,然后通过咬合复位固定上颌骨骨折。6岁以下的儿童髁突的自我改建能力较强,多用非手术治疗;随着年龄增长髁突的愈合改建能力逐渐减弱,12岁以上青少年的髁突接近成人,手术治疗适应证参考成人髁突骨折。

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    7. 角膜知觉重建的分类与研究进展
    吴越, 张嘉莹, 王炜, 李瑾
    2022, 42 (4): 528-534.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.016

    摘要262)   HTML4)    PDF(pc) (2216KB)(59)    收藏

    角膜神经来自三叉神经眼支,主要支配角膜的知觉。三叉神经至眼表的任一节段受损,均有可能导致角膜神经损伤,并可引起角膜知觉减退或缺失。神经营养不良性角膜病变即是因三叉神经损伤继而角膜神经的感觉及营养功能受损所致,主要表现为角膜知觉下降或缺失,并可导致角膜上皮缺损、溃疡或者穿孔。然而,神经营养不良性角膜病变发病早期多仅表现为角膜知觉的轻度下降及泪膜的不稳定,因此在临床上较为隐匿;同时,关于促进角膜神经的修复与再生、恢复角膜知觉的临床处理方法通常也较为单一。目前,药物治疗、非手术干预、手术重建是治疗神经营养不良性角膜病变从而促进角膜神经及知觉恢复的治疗方法。其中,药物治疗的主要目的为抗感染及抗炎,同时维持眼表环境稳定,防止角膜进一步损伤。目前,一些新型生物制剂也正在研发及临床试验中,包括富血小板血浆、自体血清及重组人神经生长因子等。非手术干预的主要目的即减少角膜暴露以保护角膜,通常包含治疗性接触镜及医用胶带、肉毒素注射等多种使眼睑下垂遮盖角膜的治疗方式。关于手术重建,除了常规的各类以修复角膜缺损、减少暴露面积为目的的传统术式之外,还包括角膜神经移植术这一定位于改善角膜知觉及角膜神经支配的新术式,其对于由于三叉神经损伤导致角膜上皮下神经纤维缺失的患者来说,是一种较为理想的手术方式。药物治疗、非手术干预、手术重建在临床应用中并不是割裂的。该文总结了以上3类治疗手段的应用进展,以期为未来临床上根据疾病发展的进程及不同的严重程度选择合适的治疗方式、实现角膜知觉的综合性重建提供参考。

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    8. 抗体基因点突变、插入和缺失体外检测方法的建立及应用
    罗思敏, 叶菱秀, 郝茜
    2022, 42 (4): 518-527.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.015

    摘要258)   HTML5)    PDF(pc) (2945KB)(45)    收藏

    目的·建立由激活诱导胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase,AID)引起的体细胞高频突变过程中,快速检测抗体基因可变(variable,V)、多样(diversity,D)、连接(joining,J)区发生突变(包括点突变、插入和缺失事件)的体外方法。应用该方法检测经2种DNA聚合酶β(polymerase β,Polβ)抑制剂处理的细胞中抗体基因VDJ片段的突变情况。方法·用慢病毒感染法处理CH12F3细胞(即处理组),感染前的CH12F3细胞为对照组。采用蛋白质印迹法(Western blotting)检测2组细胞中AID的表达水平。构建高通量测序文库,应用生物信息学的方法分析处理组和对照组细胞中抗体基因VDJ片段的点突变、插入及缺失频率。采用不同浓度的Polβ抑制剂[扎西他滨(2',3'-dideoxycytidine,DDC)、5-甲氧基黄铜(5-methoxyflavone,5-MF)]处理CH12F3细胞,并采用台盼蓝拒染法测定该2种抑制剂对细胞增殖的影响。分别以筛选得到的DDC浓度、5-MF浓度处理CH12F3细胞(即实验组),以0.9% NaCl处理的细胞及DMSO处理的细胞依次记为上述实验组的对照组,使用上述已建立的方法进行处理,最终行高通量测序,分析该2种抑制剂对抗体基因VDJ片段中点突变、插入及缺失频率的影响。结果·Western blotting结果显示,和CH12F3细胞对照组相比,CH12F3细胞处理组中AID表达较高;且高通量测序结果显示,该组在抗体基因VDJ片段上存在大量的点突变,且插入和缺失的频率均较高(均P=0.000)。台盼蓝拒染法检测显示,处理CH12F3细胞最适宜的DDC浓度为100 μmol/L、5-MF浓度为25 μmol/L。最终的高通量测序结果显示,和0.9 %NaCl对照组相比,经100 μmol/L DDC处理的细胞在抗体基因VDJ片段的点突变频率较低(P=0.000),长度为1 bp的缺失频率亦较低(P=0.009);和DMSO对照组相比,经25 μmol/L 5-MF处理的细胞在抗体基因VDJ片段的点突变频率较低(P=0.000),长度大于1 bp的插入和缺失频率亦有所下降(均P=0.000)。结论·该研究建立的体外检测方法可用于分析AID引起的抗体基因VDJ片段的突变事件。Polβ抑制剂DDC和5-MF对由AID引起的抗体基因VDJ片段的突变事件具有抑制作用。

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    9. 妊娠期糖尿病对C57BL/6J子代成年鼠神经精神功能的影响
    吴侠霏, 方婕, 漆洪波, 余昕烊
    2022, 42 (4): 422-432.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.004

    摘要252)   HTML6)    PDF(pc) (5175KB)(63)    收藏

    目的·探究妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)对C57BL/6J子代成年鼠神经精神功能的影响。方法·将8周龄C57BL/6J小鼠随机分为GDM组和对照组,采用高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导GDM模型,通过检测孕鼠空腹血糖、口服糖耐量实验(oral glucose tolerance test,OGTT)及胰岛素耐量实验(insulin tolerance test,ITT)指标验证模型是否诱导成功。子代正常饮食喂养至18周,进行开放旷场实验(open field test,OFT)、高架十字迷宫实验(elevated plus maze test,EPMT)、高架零迷宫实验(elevated zero maze test,EZMT)、强迫游泳实验(forced swimming test,FST)、悬尾实验(tail suspension test,TST)、糖水偏好实验(sucrose preference test,SPT)检测子代情绪行为。收集小鼠海马组织进行组织学验证。利用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色、镀银染色明确GDM组子代海马组织结构形态,免疫荧光染色检测神经元及星形胶质细胞标志阳性的细胞数量。利用实时定量PCR(real time quantitative PCR,RT-qPCR)检测海马区域多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、脑源性神经因子(brain-derived neural factor,BDNF)及cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)相关基因(Drd1Htr2aBdnfCreb1)的表达。多组间比较采用单因素方差分析,2组间差异采用独立样本t检验进行分析。结果·HFD诱导的C57BL/6J小鼠GDM模型表现为OGTT各时间点血糖值、曲线下面积(area under curve,AUC)明显升高,胰岛素耐量明显降低,证实GDM模型成功建立。子代OFT、EPMT、EZMT结果显示GDM组与对照组差异无统计学意义;FST、TST及SPT结果显示GDM组不动时间明显上升、糖水偏好百分比明显降低,且F1代雌性小鼠差异更为显著(P=0.000)。RT-qPCR结果显示,与对照组相比,GDM组Drd1Htr2aBdnf表达量下降。H-E及镀银染色结果分析发现,GDM组海马组织结构没有明显变化,但免疫荧光结果提示GDM组神经元、星形胶质细胞数目下降。结论·GDM与C57BL/6J子代成年鼠神经精神障碍相关,其主要表现为子代成年期抑郁症倾向,不表现为焦虑症倾向。

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    10. 21-羟化酶缺乏症的分子诊断及临床意义
    吕拥芬, 李嫔
    2022, 42 (5): 557-561.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.05.001

    摘要249)   HTML537)    PDF(pc) (1350KB)(63)    收藏

    21-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症最常见的类型。目前的诊断主要依据临床症状和实验室检测,容易发生误诊或漏诊且无法对患者的基因型进行分析。进行CYP21A2基因检测有助于该病的确诊;但由于该基因组区域具有高度变异性,其分子遗传学诊断比许多其他单基因遗传病更为复杂。95%的致病变异是由于功能基因与假基因间重组所致;最常见的变异有10种,包括大片段的缺失和基因转换、8种CYP21A2CYP21A1P来源的点突变(p. P30L、I2G、p. I172N、E6 cluster、p. V281L、F306+T、p.Q318X、p.R356W)、外显子3的p.G110fs(8个碱基缺失)。最佳的基因分析应该是基于聚合酶链反应的序列分析联合多重连接探针扩增技术。由于该病基因型与表型之间有良好的相关性,在大多数情况下可以通过基因型预测临床表型的严重程度并指导治疗及遗传咨询。

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    11. 颞下颌关节骨关节炎的诊治方案:基于上海交通大学医学院附属第九人民医院颞下颌关节中心的经验
    张善勇, 杨驰
    2022, 42 (6): 709-716.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.06.003

    摘要249)   HTML3)    PDF(pc) (1625KB)(100)    收藏

    颞下颌关节骨关节炎(temporomandibular joint osteoarthritis,TMJOA)是最常见的颞下颌关节退行性疾病,其临床表现包括关节及周围肌肉疼痛、关节绞索、摩擦/破碎音以及张口受限等,可对患者的生活质量造成严重影响。TMJOA主要病理特征包括慢性滑膜炎、进行性关节软骨退变和软骨下骨异常改建。目前其发病机制尚未明确,异常机械负荷、创伤、遗传、代谢、性别和年龄等都可成为致病因素。TMJOA常用诊断方法包括磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描[CT/锥形束CT(cone beam CT,CBCT)]等。TMJOA的分期标准主要有Wilkes分期和杨氏分期。TMJOA的临床治疗主要包括非手术治疗和手术治疗。其中非手术治疗包括健康教育、心理咨询、药物治疗、咬合治疗等;手术治疗包括关节穿刺术、关节镜手术、关节盘锚固术、自体组织移植修复术和关节置换术等。该文在文献综述的基础上对TMJOA疾病诊断、分期与手术治疗和术后评价等方面进行总结,并结合上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科关节专科团队的诊治经验提出诊治方案的建议,从而为同行提供参考。

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    12. 应用CRISPR/Cas9介导的基因编辑系统研究B细胞中转录因子T-bet的调控作用
    韩夏夏, 顾霜霜, 戴黛, 沈南
    2022, 42 (4): 433-442.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.005

    摘要247)   HTML6)    PDF(pc) (4499KB)(117)    收藏

    目的·通过优化后的CRISPR/Cas9基因编辑系统,研究原代B细胞中转录因子T-bet对抗体类别转换的调控作用。方法·系统性分析GEO公共数据库中体外诱导分化的B细胞转录组测序结果,探索转录因子T-bet对抗体类别转换的调控。构建靶向基因为Tbx21(T-box 21,编码T-bet)的小向导RNA(small guide RNA,sgRNA)反转录病毒表达载体,使用Plat-E细胞系作为病毒包装细胞系获得装有sg-Tbx21质粒的反转录病毒并对其浓缩。使用B细胞受体抗体、抗CD40抗体和Toll样受体激动剂体外协同刺激Cas9转基因小鼠的脾脏B细胞,感染高滴度反转录病毒颗粒实现基因编辑。流式细胞术分选感染细胞,提取基因组DNA进行PCR扩增后对靶向序列进行测序,利用ICE CRISPR分析工具计算基因敲除效率。体外诱导B细胞分化为浆细胞,采用ELISA检测基因编辑后B细胞培养上清液中IgM、IgG2c、IgG3抗体类别的丰度,通过独立样本t检验比较sg-NC组与sg-Tbx21组细胞上清液中抗体水平的差异。结果·①经分析GEO数据库发现,γ干扰素可以诱导B细胞中Tbx21基因的表达,且在T-bet的转录调控下,B细胞展现抗体类别转换相关通路活化的转录组特征。②使用浓缩后的高滴度病毒感染激活的B细胞,可以构建高效的反转录病毒感染原代B细胞体系。③Cas9转基因小鼠原代B细胞转染sg-Tbx21质粒后成功实现Tbx21基因敲除,敲除效率约为59%。④在体外诱导B细胞分化为浆细胞的条件下,sg-Tbx21转染后的B细胞培养上清液中IgG2c水平显著降低(P=0.000),IgM和IgG3的水平无明显的变化。结论·通过浓缩反转录病毒和协同刺激激活原代B细胞的方式可提高sgRNA递送的效率,在Cas9转基因小鼠原代B细胞中敲除Tbx21基因;应用这一系统证明了T-bet敲除后阻碍了IgG2c抗体类别的产生。

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    13. 前列腺癌患者血液中PSA、TAP、MACC1的表达及其诊断价值
    王慧, 赵莹, 温丽蓉, 曹军, 羊继平, 原永明
    2022, 42 (4): 496-501.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.012

    摘要246)   HTML7)    PDF(pc) (1080KB)(71)    收藏

    目的·探讨前列腺癌患者血液中前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)、肿瘤异常蛋白(tumor abnormal protein,TAP)及结肠癌转移相关基因1(colon cancer metastasis related gene 1,MACC1)的表达及临床诊断价值。方法·以2019年1月至2020年12月于上海市徐汇区大华医院就诊的107例前列腺癌患者为病例组,另选择同期该院60名健康体检者为对照组。回顾性分析2组患者血液中PSA、TAP及MACC1的水平,及其与Gleason评分、T分期的相关性;采用受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价各项指标诊断前列腺癌的灵敏度和特异度。结果·病例组患者血液PSA、TAP及MACC1水平均显著高于对照组(P<0.05);随着 Gleason 分级的升高,病例组患者血液PSA、TAP及MACC1水平逐渐升高;随着T分期的进展,病例组患者血液PSA、TAP及MACC1水平逐渐升高;有淋巴结转移的患者血液PSA和MACC1水平高于无淋巴结转移患者,TAP水平低于无淋巴结转移患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。血液PSA诊断前列腺癌的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.764,灵敏度为86.12%,特异度为88.63%,截断值为6.01 μg/L;血液TAP诊断前列腺癌的AUC为0.796,灵敏度为88.18%,特异度为89.58%,截断值为135.62 μm2;血液MACC1诊断前列腺癌的AUC为0.873,灵敏度为78.46%,特异度为80.10%,截断值为37.80 pg/mL;3项指标联合检测的AUC 为0.941,灵敏度为93.15%,特异度为94.08%,均高于各单项指标(P<0.05)。Spearman相关分析结果显示,血液PSA、TAP及MACC1水平均与Gleason评分呈正相关(r值分别为0.648、0.513和0.501,均P=0.000),与T分期呈正相关(r值分别为0.616、0.537和0.542,均P=0.000)。结论·前列腺癌患者血液PSA、TAP及MACC1水平均与Gleason评分、T分期之间关系密切,对前列腺癌有一定的诊断价值;3项联合检测,诊断价值更高。

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    14. 多组学数据解析循环及浸润性B细胞在结直肠癌免疫微环境中的作用
    龚其雨, 陈磊
    2022, 42 (4): 472-481.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.009

    摘要240)   HTML7)    PDF(pc) (4884KB)(105)    收藏

    目的·探究循环及浸润性B细胞亚群在结直肠癌免疫微环境中的作用,探寻B细胞发育的潜在驱动机制,分析免疫微环境中B细胞与其他免疫细胞的互作关系及通信分子的功能,并寻找可能的调控途径以促进B细胞的抗肿瘤效应。方法·收集3例结直肠癌患者的癌旁(正常)、肿瘤和外周血共计9份样本,分别制备单细胞悬液。通过多色流式细胞仪分选免疫细胞后,利用10X Genomics平台进行单细胞转录组和B细胞受体组库(B cell receptor repertoire,BCR)测序,并使用Seurat等生信工具进行数据分析,从肿瘤与正常组织中B细胞的浸润数量及功能方面的差异、B细胞亚群与T细胞以及与髓系细胞亚群的互作关系、B细胞亚群的转录因子调控网络等角度进行探索分析。结果·与正常组织相比较,CD20+B细胞亚群在肿瘤组织中的浸润数量显著上升;其中,以生发中心B细胞(germinal center B cells,GCB)的作用最突出,发生积极的克隆扩增和重链突变水平的提升,并且向记忆B细胞分化的趋势增加。然而,浆细胞在肿瘤微环境中的数量大幅减少,以分泌IgA类抗体的浆细胞减少最为明显。此外,相较正常组织的免疫微环境,肿瘤组织中的GCB细胞与T细胞等其他免疫细胞的联系变得更加紧密,正向调控免疫功能的通信分子对显著富集。结论·GCB在结直肠癌肿瘤微环境中的作用大幅提升,以自身显著提升的重链突变水平来提高其对肿瘤抗原的亲和力,同时和微环境中的免疫细胞联系增强,发挥着积极的抗肿瘤效应。

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    15. 乳腺癌化学治疗致肝损伤预测模型的构建及其评价
    夏坤健, 邓林林, 王琳
    2022, 42 (4): 502-509.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.013

    摘要233)   HTML7)    PDF(pc) (1187KB)(58)    收藏

    目的·分析乳腺癌化学治疗(化疗)致肝损伤的危险因素,构建乳腺癌化疗致肝损伤的预测模型并对其进行评价。方法·以2019年4月至2021年9月在南昌大学第二附属医院接受蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉醇类±曲妥珠单抗化疗方案的乳腺癌患者为研究对象,分为肝损伤组与未损伤组。采用χ2检验及二元Logistic回归分析化疗致肝损伤的危险因素并建立预测模型。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价回归模型的预测效能并对其进行外部验证。结果·入选符合纳入标准的乳腺癌患者207例。其中,肝损伤组患者69例(33.3%),未损伤组138例。2组间的化疗方案(χ2=44.851,P=0.000)、感染乙肝病毒(χ2=16.682,P=0.000)、既往高血压病史(χ2=13.211,P=0.004)、肿瘤TNM分期(χ2=14.422,P=0.001)、既往糖尿病史(χ2=4.839,P=0.028)、化疗前白蛋白水平低下(χ2=10.073,P=0.002)以及三酰甘油升高(χ2=39.367,P=0.000)的差异存在统计学意义。二元Logistic回归分析显示,化疗方案(OR=4.734,95%CI为1.687~13.283,P=0.003)、感染乙肝病毒(OR=4.530,95%CI为1.806~11.366,P=0.001)、肿瘤TNM分期Ⅲ期(OR=5.304,95%CI为1.802~15.608,P=0.002)、既往糖尿病史(OR=3.041,95%CI为1.196~7.729,P=0.019)以及化疗前白蛋白水平低下(OR=3.744,95%CI为1.413~9.920,P=0.008)是化疗致肝损伤的独立危险因素。Logistic回归模型:logit(P)=-3.471+1.511 ? X1+1.112 ? X2+1.320 ? X3+0.755 ? X4+0.691 ? X5+0.973 ? X6+1.258 ? X7+0.741 ? X8+1.668 ? X9+1.555 ? X10。ROC曲线下面积为0.874,标准误0.024,95% CI为0.827~0.922,P=0.000。外部验证显示,预测模型特异度为86.9%,灵敏度76.9%;阳性预测值为71.4%,阴性预测值为89.8%;准确度为83.9%;Kappa值为0.624,标准误为0.091,P=0.000。结论·此Logistic回归模型具有较高的预测效能,对预测患者是否出现肝损伤有一定的参考价值。

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    16. 生酮饮食调控肠道菌群在疾病治疗中的研究进展
    吴亚, 殷峻
    2022, 42 (4): 545-550.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.04.018

    摘要233)   HTML5)    PDF(pc) (838KB)(77)    收藏

    生酮饮食是一种高脂肪、极低碳水化合物、适量蛋白质和其他营养素的饮食模式,最早被用于治疗儿童癫痫。随着医学的不断发展,生酮饮食被逐渐用于其他疾病的辅助治疗,但其具体作用机制尚不明确。最近的研究发现,生酮饮食可影响肠道菌群的多样性和数量,对宿主的健康有着重要的意义。研究表明,生酮饮食可以增加小鼠肠道中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphilaA. muciniphila)和副拟杆菌的丰度,导致γ-谷氨酰氨基酸生成减少、海马体中γ-氨基丁酸/谷氨酸比值升高,从而降低癫痫的发作频率;A. muciniphila丰度增加还可以改善脑血管功能,降低阿尔茨海默病的发生风险。另外,生酮饮食还可降低小鼠肠道双歧杆菌的丰度,导致肠道乳酸水平下降,从而改善认知和记忆功能;同时,该丰度的下降还可导致具有促炎作用的辅助性T细胞17水平的下降,从而治疗肥胖。基于此,该文就生酮饮食调控肠道菌群在神经系统疾病(包括癫痫、阿尔茨海默病、多发性硬化症、孤独症)、代谢性疾病(包括糖尿病、肥胖)及肿瘤中的治疗作用及可能的机制进行综述。

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    17. 核小体重塑及组蛋白去乙酰化酶复合物的负染电镜结构分析
    段昱娟, 黄晶
    网络首发日期: 2022-04-26
    18. 核酸适体药物偶联物——肿瘤精准治疗新风向
    韩永琪, 韩达, 閤谦, 姬丁坤, 谭蔚泓
    2022, 42 (9): 1176-1181.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.09.003

    摘要221)   HTML190)    PDF(pc) (1279KB)(178)    收藏

    癌症严重威胁人类的生命健康,癌症的精准治疗至今仍是亟须解决的重大医学难题。精准分子医学,可从分子水平上诊断和治疗肿瘤,为肿瘤诊疗提供新的策略。作为优异的靶向识别分子和药物递送载体,核酸适体及核酸适体偶联物为肿瘤的精准治疗提供了重要的分子工具,已成为肿瘤靶向治疗的前沿新兴领域。该文综述了核酸适体性质及筛选技术、核酸适体药物偶联物的构建及其在临床肿瘤靶向治疗中的应用,并对核酸适体药物在肿瘤精准分子医学中的发展前景进行展望,以期为新型分子靶向药物的开发及其在临床恶性肿瘤治疗中的应用提供新的思路。

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    19. 褪黑素在哮喘发病和病程中的作用机制研究进展
    康文慧, 陈仪婷, 赵安达, 李荣, 李生慧
    2022, 42 (5): 667-672.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.05.016

    摘要214)   HTML207)    PDF(pc) (1255KB)(32)    收藏

    褪黑素(melatonin)是由松果体分泌的激素之一,其调控昼夜节律和改善睡眠的功效已被广泛研究和证实。已有研究认为褪黑素过量或分泌紊乱能导致不良的健康效应。近年来,不断积累的证据显示褪黑素在抗炎、抗癌、免疫调节等方面发挥重要作用。加之褪黑素不仅可以在人体合成,且易于通过外源性途径获取,因此,其对人体健康的影响备受关注。该文以褪黑素参与气道炎症和气道重塑调控为切入点,系统检索、筛选了截至2022年2月的相关文献37篇,分析了褪黑素对哮喘的影响及相关机制。结果显示,褪黑素一方面可以通过抑制磷酸化信号通路影响基因转录、翻译,阻断核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的激活,进而改变呼吸道细胞因子和炎症细胞的表达,减少嗜酸性粒细胞等炎症细胞的生成和募集,抑制白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-4、IL-6、胱天蛋白酶-1(caspase-1)等细胞因子和酶,减少黏液的产生,发挥抑制气道炎症的作用,并可以拮抗哮喘的外源性加重和特应性进程。另一方面,褪黑素能够通过作用于基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9),减少胶原沉积,抑制杯状细胞增生,改善平滑肌细胞表型而实现抑制气道重塑。上述结论均提示褪黑素具有通过气道炎症和气道重塑调控哮喘发病进程的潜力,围绕褪黑素的免疫调节功能开展深入探索有望为哮喘防治提供新思路。

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    20. 单核细胞对食管和胃中巨噬细胞的更新
    朱忆文, 于庆, 吴欣睿, 路洁, 陈梓濠, GINHOUX Florent, 苏冰, 刘兆远
    2022, 42 (9): 1208-1215.   DOI: 10.3969/j.issn.1674-8115.2022.09.007

    摘要212)   HTML35)    PDF(pc) (9091KB)(36)    收藏

    目的·揭示单核细胞对食管和胃中巨噬细胞的更新。方法·Ms4a3Cre -RosaTdT 单核细胞示踪模型小鼠的单核细胞携带永久性的tdTomato红色荧光标志物,由这些单核细胞发育产生的巨噬细胞会携带红色荧光,从而与组织中原有的胚胎来源的驻留巨噬细胞区分。通过免疫荧光成像检测不同年龄(2周龄、8周龄和15月龄)Ms4a3Cre -RosaTdT 小鼠食管和胃中携带红色荧光的离子化钙结合适配分子1(ionized calcium-binding adapter molecule 1,IBA1)阳性巨噬细胞的数量和比例,明确单核细胞对食管和胃中巨噬细胞的贡献,以及胚胎和单核细胞2种不同来源巨噬细胞在食管和胃中随年龄的变化。结果·2周龄Ms4a3Cre -RosaTdT 小鼠的食管和胃中,仅有少量巨噬细胞携带红色荧光标志物,说明幼年小鼠的食管和胃中巨噬细胞主要为胚胎时期产生的组织驻留巨噬细胞,单核细胞来源的巨噬细胞数量较少;8周龄成年小鼠的胃中存在大量tdTomato阳性的单核细胞来源的巨噬细胞;15月龄小鼠的食管和胃中,绝大多数的巨噬细胞携带单核细胞的红色荧光标志物,说明老年小鼠的食管和胃中巨噬细胞主要来自循环血液中的单核细胞。结论·幼年小鼠的食管和胃中巨噬细胞主要为胚胎时期产生的驻留巨噬细胞,随着年龄的增长,单核细胞来源的细胞逐渐替换食管和胃中的组织驻留巨噬细胞;老年小鼠食管和胃中巨噬细胞主要来自循环血液中的单核细胞。小鼠食管和胃中巨噬细胞是一个随年龄变化的、由不同比例胚胎来源和单核细胞来源的细胞组成的群体。

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