上海交通大学学报（医学版）

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白介素-1β在极重症口腔颌面部感染中的预警价值及机制初探

朱晗懿, 石欢, 俞创奇, 郑凌艳

2025 (6): 661-672.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.001

摘要 ( 416 )

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PDF(4921KB) ( 1289 )

目的·探究白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）在预测口腔颌面间隙感染（oral and maxillofacial space infection，OMSI）严重程度的作用，并探索影响IL-1β释放的关键机制、关键细胞亚群及OMSI患者免疫细胞间通信网络。方法·选取2023年1月至2023年11月就诊于上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科的OMSI患者共62例，包括中度感染20例、重度感染21例和极重度感染21例，采用Logistic回归分析影响极重度感染的危险因素，绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估上述指标预测极重度感染的能力。分别选取2例中度、重度和极重度患者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），结合2名健康对照（GSE224198）进行单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）分析，明确促炎关键细胞亚群及关键基因随着感染程度加重的变化趋势，通过CellChat分析细胞间通信。通过实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qPCR）及Western blotting验证PBMC中炎性小体激活水平。结果·与中度和重度感染患者相比，极重度感染患者降钙素原（procalcitonin，PCT）（P<0.05）和IL-1β（P<0.05）水平显著升高。Logistic回归显示IL-1β是极重度感染的独立危险因素（OR=1.814，95%CI 1.256~2.621，P=0.002）。联合IL-1β和PCT预测极重度感染的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.943。scRNA-seq显示，感染加重过程中单核细胞NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3，NLRP3）基因、IL1B基因表达持续上调，中间型单核细胞是表达IL1B基因的主要细胞亚群。IL-1Β-IL-1R信号通信、趋化因子配体（C-C motif chemokine ligand，CCL）和细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）信号通信在单核细胞中显著增强；T细胞与单核细胞间巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）信号通信亦显著增强。随着感染的加重，外周血NLRP3和IL1B的mRNA水平逐渐升高，NLRP3、caspase-1 p20、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）、IL-1β蛋白表达水平持续升高。结论·联合入院IL-1β和PCT水平可有效预测OMSI极重度感染。感染患者PBMC中NLRP3炎性小体激活。IL-1β的升高与中间型单核细胞密切相关，同时单核细胞介导的IL-1Β-IL-1R、CCL、ICAM信号通信及T细胞介导的MIF信号通信共同促进炎症反应。

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亚精胺对脂多糖诱导的小鼠颅骨炎症性骨溶解的作用研究

赵心雨, 张文超, 陈旭卓, 宋佳琪, 黄慧, 张善勇

2025 (6): 673-683.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.002

摘要 ( 348 )

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目的·探讨亚精胺（spermidine，SPD）在体内和体外对炎症性骨溶解的抑制作用。方法·采用CCK-8法检测不同浓度SPD对RAW264.7巨噬细胞的活性影响；采用二氯二氢荧光素乙酰酯（dichlorodihydrofluorescein diacetate，DCFH-DA）和二氢乙锭（dihydroethidium，DHE）染色液分别检测SPD对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活的RAW264.7细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平；采用反转录实时荧光定量PCR（reverse transcription real-time fluorescence quantitative PCR，RT-qPCR）检测SPD对LPS激活的RAW264.7细胞内促炎相关基因表达的影响；采用抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）染色检测SPD对小鼠原代骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophage，BMM）向破骨细胞分化的影响，并进一步通过RT-qPCR分析SPD对BMM诱导分化后与破骨细胞分化和功能相关基因表达的影响。构建LPS诱导的小鼠颅骨骨溶解模型，通过Micro-CT分析以及组织切片苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，H-E）染色、TRAP染色评价SPD对炎症性骨溶解的治疗效果。结果·CCK-8结果显示，SPD达到1 000 μmol/L时，对RAW264.7细胞仍无明显细胞毒性；ROS检测结果显示，SPD可以显著抑制LPS引起的巨噬细胞内ROS水平的升高；RT-qPCR结果显示，SPD可以抑制LPS诱导的促炎相关基因的表达。TRAP染色和RT-qPCR结果显示，SPD可有效抑制核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）诱导的BMM向破骨细胞分化，以及降低破骨细胞分化和功能相关基因的表达。在小鼠颅骨骨溶解模型中，Micro-CT结果显示，SPD处理组颅骨骨体积分数和骨矿物质密度均较LPS组显著升高；组织切片染色结果显示，SPD处理组炎症细胞浸润减少，破骨细胞数量减少，组织受损程度较轻。结论·SPD在体外能够抑制巨噬细胞的炎症反应，以及RANKL诱导的破骨细胞分化；在体内，SPD可改善由LPS诱导的小鼠炎症性颅骨骨溶解。

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颞下颌关节紊乱病患者关节盘与髁突距离的定量分析研究

孙磊, 戴世锋, 陈裕华, 许新怡, 姜克乐, 李筱文, 李承靖, 吴婷婷

2025 (6): 684-692.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.003

摘要 ( 388 )

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PDF(3843KB) ( 1229 )

目的·通过颞下颌关节磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查，评价颞下颌关节紊乱病（temporomandibular disorders，TMD）患者盘髁距离（关节盘与髁突距离）与关节盘前移位、关节盘形态相关指标之间的关系。方法·选取2023年9月至2024年3月于安徽医科大学第二附属医院口腔科颞下颌关节门诊就诊且临床上出现TMD症状且MRI判断为颞下颌关节盘前移位或无明显移位的90位患者，将其180个颞下颌关节纳入研究。采集患者的临床资料，通过MRI图像测量关节盘移位角度、盘髁距离、关节盘长度及厚度，判断关节盘变形程度，分析患者临床症状与关节盘前移位之间的关系、关节盘前移位与关节盘形态及盘髁距离的关系，以及盘髁距离与关节盘形态的关系。结果·90例患者中男性16例、女性74例，平均年龄（28.1±14.5）岁。在180个颞下颌关节中，有临床症状的关节175个，无症状关节5个；未移位关节盘40个，可复性前移位关节盘78个，不可复性前移位关节盘62个。不可复性前移位关节盘中出现2个及以上症状的关节比例略高，为62.9%，但与关节盘未移位以及可复性前移位的关节之间差异无统计学意义。通过MRI评估发现，不可复性前移位的关节盘较未移位关节盘变形程度Ⅲ型及以上的占比显著升高，关节盘长度显著缩短，中间带厚度显著增大，闭口和最大开口位时的关节盘移位角度显著增大（均P<0.001）。未移位、可复性前移位和不可复性前移位关节盘的盘髁距离分别为3.10（2.70，3.70）、3.40（3.00，4.00）和6.60（4.78，7.90）mm，差异具有统计学意义（P<0.001）；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ/Ⅴ型关节盘的盘髁距离分别为3.10（2.80，3.60）、3.70（3.10，4.60）、5.10（4.00，7.30）、6.80（4.98，8.20）mm，差异具有统计学意义（P<0.001）；盘髁距离与关节盘长度呈负相关（r_s=-0.469，P<0.001），与关节盘中间带厚度呈正相关（r_s=0.319，P<0.001），与闭口位时关节盘移位角度呈正相关（r_s=0.626，P<0.001）。结论·随着颞下颌关节盘变形严重程度、中间带厚度、闭口位时前移位角度的增加，以及关节盘长度的缩短，盘髁距离增大；盘髁距离是MRI评估TMD病理改变的重要指标。

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磷脂酰乙醇胺引起内质网应激促进巨噬细胞衰老及肝损伤

韩龙传, 李悦, 邹智慧, 罗静, 李若伊, 张颖婷, 唐欣欣, 田丽红, 陆宇恒, 黄莺, 贺明, 付寅坤

2025 (6): 693-704.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.004

摘要 ( 511 )

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目的·探讨磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）对巨噬细胞衰老及其衰老相关分泌表型的影响和分子机制，以及PE在肝损伤中的病理生理学意义。方法·利用阿霉素建立巨噬细胞衰老模型，并给予PE处理。通过腹腔联合注射PE和脂多糖构建小鼠肝损伤模型，观察PE对肝损伤的影响。采用衰老相关β-半乳糖苷酶（senescence-associated β- galactosidase，SA-β-gal）染色，结合实时荧光定量PCR、Western blotting等检测细胞周期抑制蛋白p21、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等衰老标志物及衰老相关分泌表型生物活性因子的表达水平。通过RNA测序结合基因本体论（Gene Ontology，GO）细胞组分富集分析、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析、基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）和基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）筛选PE促进巨噬细胞衰老的信号通路及分子机制。通过体内和体外实验检测内质网应激相关通路中肌醇需求酶1α（inositol requiring enzyme 1 α，IRE1α）、剪接型X盒结合蛋白1（spliced X box binding protein 1，XBP1s）、转录激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）、ATF4、C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的表达。结果·PE显著促进巨噬细胞衰老标志物SA-β-gal、p21、p16及衰老相关分泌表型生物活性因子的表达。RNA测序分析显示内质网应激参与PE促进衰老相关分泌表型表达的作用。进一步的实验表明，PE通过激活巨噬细胞内质网应激信号通路促进巨噬细胞衰老及衰老相关分泌表型表达。体内实验证实PE通过内质网应激加剧脂多糖诱导的小鼠肝损伤。结论·PE通过激活内质网应激信号通路，促进巨噬细胞衰老及衰老相关分泌表型生物活性因子分泌，进而加重脂多糖诱导的肝损伤。

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KRAS R68G继发突变引发KRAS^G12D靶向抑制剂MRTX1133耐药的机制研究

王高明, 崔然, 黎彦璟, 刘颖斌

2025 (6): 705-716.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.005

摘要 ( 339 )

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PDF(6645KB) ( 1033 )

目的·从原子层面探索KRAS^G12D/R68G突变诱发肿瘤细胞对MRTX1133耐药的机制。方法·从RCSB蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）获取KRAS^G12D与MRTX1133相互作用复合物的晶体结构数据。使用PyMOL软件将KRAS第68位的精氨酸突变为甘氨酸（R68G），构建KRAS^G12D和KRAS^G12D/R68G分别与MRTX1133相互作用体系的初始构象。使用LEaP程序构建带有周期性边界的模拟体系，应用ff19SB力场计算KRAS中标准氨基酸的力场参数，应用GAFF（general AMBER force field）力场计算MRTX1133的力场参数，应用TIP3P（intermolecular potential three point）力场计算水分子的力场参数。使用Amber软件对体系进行能量最小化，体系升温至300 K后，进行等温等容平衡和等温等压运动的计算。使用cpptraj轨迹分析软件计算每个体系的均方根偏差（root mean square deviation，RMSD）、体系中每个氨基酸的均方根波动（root mean square fluctuation，RMSF），对轨迹进行主成分分析（principal component analysis，PCA），计算MRTX1133和GDP的溶剂可及表面积（solvent-accessible surface area，SASA）。测量区域之间氢键形成的数量，并计算氨基酸之间的动态交叉相关矩阵（dynamic cross-correlation matrix，DCCM）。结果·RMSD分析显示KRAS^G12D/R68G体系中KRAS的变化幅度大于KRAS^G12D体系。RMSF分析显示KRAS^G12D/R68G体系中KRAS的Switch Ⅰ和Switch Ⅱ区域的波动幅度明显大于KRAS^G12D体系。PCA分析提示KRAS^G12D/R68G体系中KRAS的Switch Ⅰ和Switch Ⅱ区域更多地处于向外打开的状态。两体系中Switch Ⅰ与P-loop之间距离以及Switch Ⅱ与P-loop之间距离的比较显示了KRAS^G12D/R68G体系中的GDP和MRTX1133的结合口袋与KRAS^G12D体系相比均显著扩大。SASA分析显示KRAS^G12D/R68G体系中的GDP和MRTX1133的溶剂暴露面积与KRAS^G12D体系相比均明显增加。DCCM分析显示KRAS^G12D/R68G体系中Switch Ⅰ、Switch Ⅱ和P-loop区域之间存在更多的分离运动。结论·KRAS^G12D/R68G突变破坏了Switch Ⅰ和Switch Ⅱ区域之间的相互作用，导致了Switch Ⅰ和Switch Ⅱ的分离，继而导致MRTX1133的结合口袋开放，增加了MRTX1133的溶剂暴露面积，从而加速了MRTX1133的解离，最终导致KRAS^G12D/R68G对MRTX1133耐药。

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HENMT1通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路促进胃癌的增殖与迁移

杨娜, 刘俊丽, 白静, 杨思怡, 韩继明, 张华华

2025 (6): 717-726.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.006

摘要 ( 312 )

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目的·探究HEN甲基转移酶1（HEN methyltransferase 1，HENMT1）在胃癌（gastric cancer，GC）增殖和迁移中的作用及潜在的分子机制。方法·利用生物信息学数据库、Western blotting和实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR，qPCR）检测HENMT1在GC中的表达。使用Kaplan-Meier Plotter和BEST在线分析HENMT1表达与临床GC患者总生存期、神经侵袭、亚型、肿瘤发生部位及Lauren分型的相关性。体外培养胃癌细胞，采用靶向HENMT1的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）及其过表达载体联合PI3K激活剂（740 Y-P）和PI3K抑制剂（3-MA）处理胃癌细胞，通过细胞计数试剂盒8（cell counting kit-8，CCK-8）实验、克隆形成实验、细胞划痕实验以及Transwell迁移实验，检测HENMT1在胃癌细胞增殖及迁移中的作用。结果·HENMT1在GC中的表达显著升高，且其高表达与神经侵袭呈正相关；HENMT1的表达与GC的亚型密切相关，在增殖型中最为显著；在Lauren分型中的肠型胃癌表达更高。HENMT1的表达与患者的总生存期和GC发生部位（如胃体、贲门、胃窦和全胃）无明显相关性。功能实验结果表明，沉默HENMT1能够抑制胃癌细胞的增殖和迁移能力，而过表达HENMT1则促进这些功能。进一步的机制研究发现，沉默HENMT1导致PI3K-AKT-mTOR信号通路关键蛋白p-PI3K、p-AKT和p-mTOR水平下降，同时PI3K、AKT和mTOR的总蛋白表达也降低；相反，过表达HENMT1则使这些蛋白的表达上调。此外，siHENMT1联合PI3K激活剂740 Y-P能够有效逆转740 Y-P诱导的胃癌细胞增殖和迁移效应，而over-HENMT1联合3-MA则能够有效逆转3-MA抑制的胃癌细胞增殖和迁移作用。结论·HENMT1在GC中呈高水平表达，并通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路正向调控胃癌细胞的增殖与迁移能力。

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大黄素改善阿尔茨海默病认知障碍、内质网应激和神经炎症的研究

杨乐, 周怡, 王钶韵, 赖娅莉

2025 (6): 727-734.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.007

摘要 ( 360 )

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目的·探讨大黄素在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）中的作用及其潜在机制。方法·将野生型C57BL/6J小鼠和3×Tg-AD小鼠分为6组：对照组（C57BL/6J小鼠）、AD组（3×Tg-AD小鼠）、大黄素25 mg/kg组（3×Tg-AD小鼠+大黄素25 mg/kg）、大黄素50 mg/kg组（3×Tg-AD小鼠+大黄素50 mg/kg）、大黄素100 mg/kg组（3×Tg-AD小鼠+大黄素100 mg/kg）和多奈哌齐组（3×Tg-AD小鼠+多奈哌齐3 mg/kg）。采用Morris水迷宫实验分析小鼠学习记忆能力，采用免疫组织化学法检测胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78kDa，GRP78）和肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）的表达，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）分析脑组织中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6的含量，采用Western blotting检测NF-κB p65、p-NF-κB p65、p38、p-p38的蛋白表达。结果·与对照组相比，AD组小鼠认知能力下降，GFAP表达升高，TNF-α、IL-1β、IL-6含量增多，GRP78和IRE1α表达升高，NF-κB p65、p38磷酸化表达升高。与AD组相比，大黄素改善AD小鼠的认知能力障碍，抑制星形胶质细胞过度激活和神经炎症，并降低脑组织GRP78、IRE1α、磷酸化NF-κB p65和磷酸化p38的表达。结论·大黄素能有效改善AD小鼠认知能力障碍，其机制可能与抑制星形胶质细胞内质网应激介导的神经炎症有关。

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主动脉瘤单细胞转录组的系统性分析与探索

张星语, 李若谷

2025 (6): 735-744.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.008

摘要 ( 452 )

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PDF(4469KB) ( 2077 )

目的·利用单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）技术探究主动脉瘤（aortic aneurysm，AA）的单细胞图景。方法·通过系统性检索高通量基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO），收集所有符合纳入标准的数据集。使用R语言和Seurat软件包分析AA组织与正常对照组织的细胞构成占比变化；使用CellChat软件包通过细胞受体-配体对的基因表达水平评估细胞间相互作用；使用AUCell软件包依据SenMayo Senescence基因集进行细胞衰老程度评分并进行对比；通过将单细胞转录数据模拟为普通转录组数据，对周细胞进行差异基因筛选及基因通路富集分析。结果·共纳入9组数据集，经质量控制及合并后获得104 570个细胞的RNA计数数据，其中对照组48 311个、AA组56 259个。细胞被划分为19个簇，被注释为14种细胞类型。与对照组相比，AA组的周细胞比例显著降低（P<0.001），而单核/巨噬细胞和树突状细胞的数量占比显著上升（P=0.020，P=0.045）。此外，AA组细胞相互作用多于对照组，但血管平滑肌细胞参与的相互作用减少，周细胞与自身相互作用的强度亦有所降低。对照组特有的细胞相互作用有5种，AA组特有的细胞相互作用有13种，其中相对信息流量最大的相互作用是SPP1。除脂肪细胞外，AA组其余细胞种类的衰老评分均显著升高（均P<0.001），衰老阳性细胞数量明显增加（P<0.001），其中成纤维细胞占比最大。周细胞差异表达基因分析结果显示，AA组相比对照组有185个基因表达上调、151个表达下调，上调幅度最大的基因为Spp1。趋化因子活动通路及CXC趋化因子受体结合通路等促炎作用通路显著富集。结论·AA组织中的细胞构成发生显著变化，细胞间相互作用增强，细胞衰老程度上升，Spp1是关键基因。

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不同蛋白结合率抗生素在血液净化中的药代动力学/药效动力学研究

沈玥, 王雨, 徐静仪, 陈渊成, 张菁, 丁峰

2025 (6): 745-752.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.009

摘要 ( 400 )

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PDF(1909KB) ( 1487 )

目的·从蛋白结合率的角度，评估接受间歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）的重症患者中抗生素的清除率以及药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD），通过探讨药物蛋白结合率与透析清除的一般规律，为临床制定抗生素在血液透析中的给药方案提供理论依据。方法·纳入于上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏内科就诊的19名接受低通量血液透析并接受抗生素治疗的患者，按抗生素种类分为美罗培南组（n=7）、万古霉素组（n=5）、头孢曲松组（n=7）。采用液相色谱-串联质谱（liquid chromatography with tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）建立人血浆/血清和透析液中美罗培南、万古霉素、头孢曲松抗生素的检测方法。使用MATLAB软件建立二室药代动力学模型。计算抗生素瞬时清除率和透析总清除率，并分析PK/PD参数。结果·受试者的临床特征在组间差异无统计学意义。各组透析清除率：美罗培南组（5.14~5.97 L/h）>万古霉素组（2.87~3.77 L/h）>头孢曲松组（1.21~1.90 L/h），P<0.001。3种抗生素在含透析液废液室的二室药动学模型中拟合良好（fval%<2），PK/PD参数与既往文献相近，美罗培南最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）为2、8、16 μg/mL的血药浓度高于MIC占给药间隔的比率（fraction of time that the free drug concentration is above the MIC，%fT_>MIC）值分别为95.2%、60.8%和32.4%，头孢曲松MIC为0.25、4、16 μg/mL（游离浓度）的%fT_>MIC值均>45.0%，万古霉素仅14.0%达到15~20 mg/L谷浓度范围。结论·3种抗生素均符合二室模型。血浆蛋白结合率对低通量IHD中抗生素的透析清除率有显著影响，血浆蛋白结合水平较高的抗生素在血液透析中的清除率较低。0.5 g/d美罗培南和2.0 g/d头孢曲松的用药方案在接受低通量IHD的患者中大多能达到疗效，而万古霉素方案（负荷剂量1.0 g、0.5 g/2 d维持）有治疗失败的风险。

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主动脉缩窄端侧吻合纠治术后的神经系统预后分析

李卓杭, 于新迪, 任婧雅, 沈佳, 董素贞, 王伟

2025 (6): 753-759.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.010

摘要 ( 240 )

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目的·分析主动脉缩窄（coarctation of the aorta，CoA）端侧吻合纠治术后患儿的神经系统预后。方法·收集2017年1月1日至2021年12月31日于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心行CoA端侧吻合纠治术患儿的手术及神经系统随访资料，包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和Griffiths精神发育量表评分。根据Griffiths精神发育量表的分量表评分，评估患儿神经系统各方面预后情况。通过比较MRI和Griffiths精神发育量表评分结果正常与异常患儿的临床资料，分析2种检查结果之间的相关性，以及检查结果与患儿是否实施体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）及CPB方式的相关性。结果·纳入单纯或合并简单心内畸形的CoA患儿27例。有MRI检查结果者25例，其中检查结果异常者5例（20.0%）；有Griffiths精神发育量表评分者26例，其中评分异常的患儿21例（80.77%），包括听力-语言评分异常18例、表现评分异常12例。MRI和Griffiths精神发育量表检查结果异常与是否实施CPB无相关性（P=0.341，P=1.000）。MRI检查结果和Griffiths精神发育量表评分显示，在接受CPB的病例中，中低温组神经系统预后无异常的患儿占所有无异常者的比例较高，分别为80.00%与100.00%。结论·CoA端侧吻合纠治术后患儿发生神经系统异常的比例较高，其中影响较大的是听力-语言和表现能力；CPB不是直接引起神经系统预后不良的危险因素，在中低温下实施可能有利于保护神经系统。

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基于磁敏感加权成像的终末期肾病患者脑影像特征与认知功能损伤的相关性

顾梁瑞, 颜碧从, 方统磊, 吴金亮

2025 (6): 760-765.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.011

摘要 ( 232 )

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目的·采用磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）评估终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者大脑微出血灶的数量、分布，探究SWI所呈现的影像特征与患者认知功能损伤关系。方法·纳入2023年1月—2024年3月在上海交通大学医学院附属第六人民医院行透析治疗>1年的ESRD住院患者。予患者行常规磁共振成像序列检查及SWI检查，记录患者大脑微出血灶的数量，以及其在不同脑区的分布情况。同时，采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）对患者的认知功能进行评估。将MoCA≥26分者归为ESRD无认知障碍组，<26分者为ESRD合并认知障碍组。评估患者大脑微出血灶的有无及数量与是否存在认知障碍的关系，探究合并认知障碍的ESRD患者大脑微出血灶在其大脑各区域的分布情况，以及特定脑区大脑微出血灶数量与患者认知损伤程度的相关性。结果·共38例患者纳入研究，其中，ESRD合并认知障碍组16例，ESRD无认知障碍组22例。大脑微出血灶在ESRD合并认知障碍组出现概率更高（14例，占87.50%），而在无认知障碍组出现概率较低（12例，占54.55%），差异有统计学意义（P=0.033）。ESRD合并认知障碍组大脑微出血灶数量更多（106个），且主要分布于双侧皮层及皮层下区（59.43%）和基底节区（19.81%）；无认知障碍组大脑微出血灶数量较少（47个），主要分布于双侧基底节（46.80%）、皮层及皮层下区（40.43%），差异均具有统计学意义（均P<0.05）。合并认知障碍者，皮层及皮层下区微出血灶数量与认知损伤程度呈显著负相关（r=-0.718，P=0.030）。结论·由SWI检出的ESRD患者大脑微出血灶数量及分布与其认知障碍的有无及严重程度存在相关性。通过SWI可以发现ESRD患者大脑微出血灶的形成及分布，进而评估患者认知障碍程度。

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孟德尔随机化分析乳糜泻与自身免疫性甲状腺疾病的因果关系

闫军浩, 郭晓磊, 罗昭锋, 唐坚, 王争

2025 (6): 766-773.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.012

摘要 ( 277 )

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目的·通过两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法探讨乳糜泻（celiac disease，CeD）与桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）及格雷夫斯病（Graves disease，GD）之间的双向因果关系。方法·从公开的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据库中提取与CeD、HT和GD相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）数据，作为工具变量。以逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）作为主要分析方法，同时将MR-Egger法、加权中位数法（weighted median，WME）、加权模式法（weighted mode，WMO）3种方法的结果作为参考，评估CeD与HT及GD之间的因果关联。使用不同的GWAS数据进行重复分析，验证结果的稳健性。通过Cochran's Q检验判断异质性，通过MR-Egger截距检验评估多效性，采用留一法（leave-one-out）分析单个SNP对结果的影响程度。结果·IVW分析结果表明，遗传预测的CeD显著增加HT［试验组：OR=1.186 （95%CI 1.114~1.262），P<0.001；验证组：OR=1.218（95%CI 1.090~1.361），P<0.001］和GD［试验组：OR=1.214 （95%CI 1.155~1.276），P<0.001；验证组：OR=1.273（95%CI 1.161~1.396），P<0.001］的风险。反向MR分析中，HT对CeD不存在因果关系，而遗传预测的GD则显著增加CeD［试验组：OR=1.259（95%CI 1.006~1.576），P=0.044；验证组：OR=1.387（95%CI 1.233~1.560），P<0.001］的风险。敏感性分析表明，结果未受水平多效性的影响。结论·CeD可能增加HT和GD的发病风险，而GD可能增加CeD的发病风险，但HT对CeD不存在影响。

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基于纳米孔Cas9靶向测序的金黄色葡萄球菌快速检测与分型

潘抒凡, 杨栋磊, 王鹏飞

2025 (6): 774-783.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.013

摘要 ( 334 )

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目的·利用纳米孔Cas9靶向测序（nanopore Cas9-targeted sequencing，nCATS）技术实现金黄色葡萄球菌的快速检测，并同时进行葡萄球菌蛋白A（staphylococcal protein A，spa）分型和葡萄球菌盒式染色体mec（staphylococcal cassette chromosome mec，SCCmec）分型。方法·以spa基因和SCCmec基因元件作为靶向测序的2个目标区域（region of interest，ROI），设计4种CRISPR RNA（crRNA），使其构成的Cas9核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）能够靶向切割2个ROI两侧的序列；针对每种crRNA设计42 bp的模拟靶标DNA。通过Cas9 RNP切割效率测试，筛选合适的crRNA，优化切割体系，选择切割反应时间和Cas9 RNP合成温度。提取耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）菌株基因组DNA，末端去磷酸化，在切割后的ROI两侧末端加上dA尾，与测序接头连接后利用纳米孔机器进行测序。对测序结果数据的质量值进行分析，并将测得的核酸序列分别与mecA、spa和SCCmec数据库进行比对，根据比对结果判断样本中是否含有金黄色葡萄球菌，是否为MRSA，并同时获得其spa分型和SCCmec分型。结果·共设计出2组crRNA，经电泳图灰度分析，筛选出切割效率更高的一组用于后续实验。切割效率优化结果显示，Cas9 RNP与靶标DNA比例为1∶1，切割反应时间为15 min，Cas9 RNP合成温度为25 ℃时，Cas9 RNP切割效率可达87.41%。nCATS测序质量值集中在15（Q15）和20（Q20）之间，表明测序准确度约为99%。测序结果与mecA、spa和SCCmec数据库比对后得出菌株样本的spa分型为t2，并且是SCCmec Ⅱ型。相同菌株样本经PCR扩增后测序和多重PCR验证，结果均与nCATS结果一致。结论·利用nCATS技术能够实现金黄色葡萄球菌的快速检测，并能同时获得spa分型和SCCmec分型。

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小菌落变异株的致病机制及治疗研究进展

梁效宁, 石亭旺, 陈云丰

2025 (6): 784-791.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.014

摘要 ( 415 )

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小菌落变异株（small colony variant，SCV）是金黄色葡萄球菌等细菌在环境选择性压力下产生的特殊表型变异体，具有生长缓慢、色素合成减少、营养缺陷、耐药性增强以及易于细胞内定植和形成生物膜等独特的生物学特性。近年来，研究人员逐渐发现SCV在感染的慢性化进程和不良预后中扮演着关键角色。SCV群体表现出显著的异质性，其分子特征复杂多样。与野生型菌株相比，SCV毒力低下，黏附性显著增强，可有效逃避免疫系统的识别和清除。SCV通过侵入巨噬细胞等细胞内并形成无症状的休眠体，引起机体对抗菌药物耐药，在周围环境改善时可恢复为野生型细菌，造成骨髓炎、囊性纤维化、内植物感染等迁延不愈。但目前SCV治疗仅限于长期抗生素治疗联合感染部位清创处理，关于SCV及其致病机制与治疗认识依然不明确。传统疗法如利福平联合万古霉素对胞内SCV疗效有限，新型策略比如靶向ATP合酶抑制剂（如番茄红素）或纳米载体递送抗生素以增强胞内渗透、碱化微环境或者物理疗法破坏生物膜等将成为攻克SCV相关感染的重要突破口。该文总结了SCV的生物学特征、致病机制与治疗研究进展，为SCV相关感染的研究和治疗提供参考。

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2型糖尿病创面愈合中巨噬细胞代谢调控的研究进展

黄英荷, 招冠钰, 孙阳, 侯鉴基, 左勇

2025 (6): 792-799.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.015

摘要 ( 406 )

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全球成人糖尿病患病率逐年递增，其中以2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）为主。T2DM是由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起的伴随糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱的一种慢性疾病。创面愈合障碍是T2DM的主要并发症之一。研究表明T2DM患者创面愈合受巨噬细胞调控，并与其表型、活性和数量相关。不同表型的巨噬细胞在T2DM创面愈合的各个阶段扮演不同角色：M1型巨噬细胞参与创伤早期的炎症反应和病原体清除，M2型巨噬细胞在创面愈合后期发挥抗炎症作用并介导创面修复。巨噬细胞表型转换障碍影响创面炎症反应、皮肤细胞功能和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成等过程，最终导致愈合障碍。目前，巨噬细胞代谢改变与表型转换之间的相互作用机制研究取得了显著进展，且这种动态关联可能通过协同调控参与T2DM创面的愈合进程。该文总结巨噬细胞在正常创面愈合与T2DM患者创面愈合中的功能特点，就病理环境下巨噬细胞糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢变化及这些变化对创面愈合的调控作用展开综述，并讨论靶向巨噬细胞代谢治疗创面愈合的应用前景。

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MMAA基因非编码区变异叠加单亲二体所致甲基丙二酸血症的多组学分析

霍晓燕, 罗小梅, 叶贤涛, 孙昱, 余永国, 梁黎黎, 范燕洁

2025 (6): 800-806.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2025.06.016

摘要 ( 293 )

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目的·针对1例临床表现疑似甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）但外显子组测序（whole exome sequencing，WES）为阴性的罕见疑难病例，利用多组学测序分析其遗传学致病原因。方法·提取先证者及父母的外周血DNA及RNA样本，先应用MMA相关基因Panel测序和WES，再利用RNA测序（RNA sequencing，RNA-seq）和全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）综合分析该患儿基因变异、来源及可能的遗传方式。结果·MMA相关基因Panel测序及WES常规分析均未发现与患儿表型相关的致病性变异。对WES的拓展分析提示患儿可能存在4号染色体单亲二体；WGS发现患儿MMAA（metabolism of cobalamin associated A）基因非编码区域c.-66+2T>C纯合剪接变异。该变异位于5'非翻译区（5' untranslated region，5'UTR），具体位置为第1个外显子的剪接供体位点下游第2个碱基处（参考序列：NM_172250）；在基因组坐标（hg19）中，该变异的位置为4号染色体第146540561个碱基（chr4：146540561）。Sanger测序验证发现其母亲携带该位点杂合变异，父亲未携带；RNA-seq发现该患儿4号染色体上的MMAA基因表达量几乎为0，反转录实时定量PCR进一步证实该基因mRNA几乎不表达，提示MMAA非编码区剪接变异影响转录水平表达。结论·位于WES范围之外的MMAA基因非编码区c.-66+2T>C纯合剪接变异是该患儿可能的致病原因，推测由4号染色体母源单亲二体所致。

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