上海交通大学学报(医学版)

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弥漫内生性脑桥胶质瘤靶向治疗新策略的体外筛选与验证

李瑞, 韩雨洁, 张蕾, 唐玉杰

2021 (8): 987-998.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.001

摘要 ( 611 )

HTML ( 29 )

PDF(13331KB) ( 302 )

目的·从表观遗传角度寻找和鉴定弥漫内生性脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）的单药治疗和组合靶向治疗新策略。方法·以已发表的基于8例DIPG肿瘤组织和6例正常脑组织的转录组数据为基础选择用于筛选实验的靶向小分子库。在DIPG原代细胞SU_DIPG13中进行单药筛选并寻找新的能显著抑制DIPG细胞生长的靶向小分子。通过实时定量PCR和Western blotting检测药物处理后其靶基因在mRNA和蛋白水平的表达变化。EdU和Annexin V/碘化丙啶染色后利用流式细胞术分别检测药物处理对DIPG原代细胞增殖和凋亡的影响。靶向小分子库中的药物分别与溴结构域和外端家族（bromodomain and extra terminal protein，BET）抑制剂JQ1和panobinostat组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）进行组合筛选，并体外验证对DIPG存在抑制作用的药物组合。结果·选择了包含66个小分子靶向小分子的药物库用于单药和组合筛选。单药筛选鉴定出的YM155能够显著抑制DIPG原代细胞SU_DIPG13和SU_DIPG17的生长，其靶基因BIRC5（baculoviral IAP repeat containing 5；编码survivin）在DIPG肿瘤组织中的表达高于正常组织（P=0.018）。YM155能抑制BIRC5在mRNA和蛋白水平的表达。YM155既能抑制DIPG原代细胞的增殖又能促进其凋亡。靶向小分子库中的CX4945、ABT-737分别与JQ1、panobinostat联用能在体外协同抑制DIPG细胞活性。结论·通过单药和组合药物筛选鉴定出了DIPG的靶向治疗新策略，为后续体内验证这些DIPG的新靶向治疗策略和挖掘治疗机制奠定了基础。

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结合珠蛋白通过抑制ERK1/2减轻肝细胞铁死亡

魏倩, 张颖婷, 林龙帅, 何恩俊, 何咏元, 苏滢泓, 段澄澄, 王斯源, 赵庆华, 赵倩, 贺明

2021 (8): 999-1008.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.002

摘要 ( 1090 )

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PDF(4390KB) ( 913 )

目的·探究结合珠蛋白（haptoglobin，Hp）在肝细胞铁死亡（ferroptosis）中的作用及机制。方法·给予8周龄的C57BL/6J雄性小鼠正常饲料（normal iron diet，NID组，n=5）和高铁饲料（high iron diet，HID组，n=8）饲喂12周后，收集2组小鼠的肝脏和血清。利用血清学生化指标、肝脏苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，H-E）染色、天狼星红染色、普鲁士蓝染色和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）染色明确2组小鼠肝脏损伤、病理学改变、纤维化、铁沉积和脂质过氧化反应程度；利用RNA测序（RNA-sequencing，RNA-seq）技术和生物信息学分析高铁饮食对小鼠肝脏转录组表达的调控，并筛选新的调控铁死亡的候选基因。在AML-12小鼠肝细胞中过表达Hp或利用siRNA敲减Hp后，给予铁死亡诱导剂RAS合成致死分子3 （RAS-selective lethal small molecule 3，RSL3）和/或细胞外信号调节激酶1/2 （extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）活性抑制剂SCH772984，利用细胞计数、real-time PCR和C11-BODIPY^581/591免疫荧光及流式细胞术等实验明确Hp在肝细胞铁死亡中的作用及机制。结果·相较于NID组小鼠，HID组小鼠血清中谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）和谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，GOT）水平明显升高，肝脏出现明显的肝细胞死亡、纤维化、铁沉积和脂质过氧化产物累积。RNA-seq及生物信息学分析结果分析发现，HID组小鼠肝脏中急性期反应、氧化还原反应、催化反应及血红蛋白结合等信号通路发生了明显的变化，而Hp mRNA在HID组显著下调。而且，HID组小鼠肝组织及RSL3处理的AML-12肝细胞中的Hp mRNA和蛋白表达水平均明显降低。重要的是，在AML-12肝细胞中，Hp过表达可明显减轻RSL3引起的肝细胞脂质过氧化和铁死亡。反之，Hp敲减可加重RSL3引起的肝细胞铁死亡。机制上，Hp明显抑制RSL3引起的肝细胞ERK1/2磷酸化的增强；而且，SCH772984可明显恢复Hp敲减导致的肝细胞脂质过氧化和铁死亡的加重。结论·Hp是一种新的肝细胞铁死亡抑制分子，而且Hp主要通过抑制ERK1/2活性减轻肝细胞铁死亡及其引起的肝损伤。

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蛋白精氨酸甲基转移酶5在肺癌中的表达及其促进肺癌的作用机制

周冰倩, 韩丽, 陈哲逸, 陈诗宇, 郑英霞

2021 (8): 1009-1016.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.003

摘要 ( 613 )

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PDF(3871KB) ( 504 )

目的·探讨蛋白精氨酸甲基转移酶5（protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）在肺癌中的表达及其对肺癌细胞增殖、迁移、侵袭能力的作用。方法·采用免疫组织化学法检测73对肺癌及癌旁组织中PRMT5的表达，并与患者的临床特征行相关性分析。在肺癌细胞NCI-H1299中下调PRMT5后，通过CCK8法和Transwell小室观察PRMT5对细胞增殖、迁移和侵袭功能的影响，并采用蛋白质印迹法检测上皮细胞-间充质转化相关蛋白（E钙黏蛋白、波形蛋白和转录因子SNAI1）的表达。利用公共数据库GEO（Gene Expression Omnibus，基因表达综合）和TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）分别分析PRMT5在肿瘤细胞系、肺癌组织中的表达，并进一步分析组织中PRMT5表达和肺癌患者预后的关系。结果·免疫组织化学法检测结果显示，PRMT5在肺癌组织中的表达显著高于癌旁组织（P=0.000），且在肿瘤Ⅲ~Ⅳ期的表达高于Ⅰ~Ⅱ期（P=0.033）。下调PRMT5后，NCI-H1299细胞的增殖、迁移和侵袭能力下降，E钙黏蛋白表达增加、波形蛋白及转录因子SNAI1表达减少。TCGA数据库的肺癌测序数据显示PRMT5在肺癌组织中表达显著高于正常肺组织；且PRMT5高表达的肺腺癌患者总生存率较低（P=0.005），PRMT5高表达的肺鳞癌患者无复发生存率较低（P=0.028）。结论·PRMT5在肺癌组织中表达较高，可促进肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，PRMT5高表达和肺癌的不良预后有关。

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乳腺癌类器官共培养技术的建立和优化

周天浩, 辛肇晨, 杜少倩, 曹源, 许静轩, 劳曾红, 王红霞

2021 (8): 1017-1024.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.004

摘要 ( 1628 )

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PDF(4693KB) ( 1189 )

目的·改进乳腺癌类器官培养传代方法，建立富集肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）的共培养体系。方法·采用不同类型胶原酶（Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型）处理5例乳腺癌新鲜肿瘤组织，通过细胞计数法计数组织消化后的细胞数量，用流式细胞仪分析细胞活性；采用含有不同含量成纤维细胞生长因子7（fibroblast growth factor 7，FGF7）、FGF10以及表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的培养基对乳腺癌原发灶单细胞进行三维培养，对比观察不同细胞因子含量对类器官培养成功率和状态的影响；采用不同离心速度，对比类器官传代方法优劣，简化传代步骤。建立原代CAFs与类器官共培养体系，CCK8实验研究CAFs对类器官生长的影响，光学显微镜下观察类器官的形态变化。结果·相比于Ⅰ型胶原酶和Ⅲ型胶原酶，Ⅳ型胶原酶消化乳腺癌组织可得到较高的细胞回收效率（P=0.045，P=0.017），并保持较高的细胞活性（P=0.005，P=0.048）；优化类器官培养基成分（不添加FGF7和FGF10，添加低浓度EGF），并提高离心转速至900×g，可得到更经济、有效、快速的类器官培养传代方法。相比单独培养的类器官，CAFs与类器官共培养，进一步提高类器官体外生长速度（P<0.05），增加类器官形态的异质性。结论·优化后的类器官培养体系可显著增加乳腺癌类器官培养成功率，简化培养步骤并降低培养成本。原代CAFs和类器官共培养体系的建立为研究乳腺癌异质性和肿瘤微环境提供了良好的体外模型。

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CDDO-Me对三阴性乳腺癌细胞泛素特异性蛋白酶2a活性及细胞增殖的抑制作用

季艳杰, 罗浩, 蔡海燕, 刘欣宇, 金诗佳, 粟深月, 徐含章, 雷虎, 吴英理

2021 (8): 1025-1032.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.005

摘要 ( 641 )

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PDF(2591KB) ( 379 )

目的·在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）细胞中研究筛选得到的泛素特异性蛋白酶2a（ubiquitin-specific protease 2a，USP2a）抑制剂甲基巴多索隆（bardoxolone methyl，CDDO-Me）对USP2a活性及细胞增殖的影响。方法·利用泛素特异性蛋白酶抑制剂筛选系统筛选得到USP2a抑制剂CDDO-Me，采用分子对接分析技术预测CDDO-Me与USP2a的结合情况，采用细胞热迁移实验（cellular thermal shift assay，CETSA）检测CDDO-Me与3种TNBC细胞株内USP2a蛋白的结合情况。通过Western blotting检测USP2a的底物β连环素（β-catenin）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）蛋白水平以及凋亡相关蛋白胱天蛋白酶3（caspase3）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1［poly（ADP-ribose） polymerase1，PARP1］的变化。利用细胞活性检测试剂盒8（cell counting kit-8，CCK8）检测CDDO-Me对TNBC细胞增殖的影响。MDA-MB-468细胞瞬时转染pLVX（pLVX组）或pLVX-USP2a（pLVX-USP2a组）质粒，经CDDO-Me处理后，采用Western blotting检测β-catenin和TRAF6的蛋白水平，流式细胞术检测细胞周期以及台盼蓝拒染法检测活细胞数。结果·CDDO-Me在体外可以抑制USP2a活性，50%抑制浓度为3.84 μmol/L。分子对接分析结果显示，CDDO-Me可以和USP2a的His456残基之间形成氢键，和Phe409、Tyr514残基之间具有疏水相互作用。CETSA实验结果显示，CDDO-Me能够和3种TNBC细胞中的USP2a蛋白结合。Western blotting结果显示，CDDO-Me可以下调USP2a底物β-catenin和TRAF6的蛋白水平，而相同浓度的CDDO-Me处理USP2a过表达的MDA-MB-468细胞，发现β-catenin和TRAF6蛋白水平未出现明显降低。CDDO-Me呈剂量依赖性抑制TNBC细胞的增殖，使细胞发生caspase3活化和PARP1的剪切并且导致细胞出现S期和G2/M期阻滞。与pLVX组相比，pLVX-USP2a组活细胞数目更多，细胞也未出现周期阻滞。结论·CDDO-Me可以抑制TNBC细胞中USP2a的活性，并且抑制TNBC细胞的增殖，诱导其凋亡。

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MRPL12在肺腺癌中的表达和预后分析

熊雷, 易茜, 许明芳, 陈健

2021 (8): 1033-1040.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.006

摘要 ( 997 )

HTML ( 109 )

PDF(4968KB) ( 680 )

目的·分析线粒体核糖体蛋白L12（mitochondrial ribosomal protein L12，MRPL12）在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）和正常组织中的表达差异和对患者预后的影响，以及预测其生物学功能。方法·利用肿瘤浸润性免疫细胞分析数据库TIMER和GEPIA（gene expression profiling and interactive analyses）交互式网站服务器分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中MRPL12在不同癌组织中的表达情况的影响。利用Sangerbox生物信息分析平台对MRPL12差异表达的癌症类型进行Cox回归和Kaplan-Meier生存分析，评估风险比（hazard ratio，HR）、95%置信区间（confidence interval，CI）和Log-rank P值。采用UALCAN数据分析平台评估MRPL12蛋白表达与临床病理参数的关系。使用LinkedOmics数据库筛选与MRPL12表达相关的基因。采用DAVID数据库进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。定量聚合酶链反应验证MRPL12在细胞中的转录水平。结果·MRPL12在多种癌组织中显著高表达，但只有在LUAD中MRPL12的高表达与患者较差的总体生存期（overall suivival，OS）和疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）相关；肿瘤分级程度越高的LUAD患者MRPL12蛋白表达水平越高；在LUAD基因表达数据集中与MRPL12负相关的基因富集到癌症通路（P=0.000）、癌症蛋白聚糖（P=0.000）、非小细胞肺癌（P=0.000）等癌症相关的通路。MRPL12在LUAD细胞（H1395、H1975和HCC827）中的mRNA表达水平高于正常细胞（Beas-2B），差异有统计学意义（P<0.05）。结论·MRPL12高表达的LUAD患者可能预后较差；MRPL12可以作为LUAD预后不良的潜在生物标志物和潜在的治疗新靶点。

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精神分裂症与抑郁症失匹配负波异常的对照研究

沈梦婷, 张选红, 钱禛颖, 李惠, 盛建华, 王继军, 唐莺莹

2021 (8): 1041-1045.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.007

摘要 ( 814 )

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PDF(1250KB) ( 479 )

目的·比较精神分裂症首发患者和抑郁症患者的失匹配负波（mismatch negativity，MMN），及其与临床特征的相关性，探讨前注意加工异常在精神分裂症和抑郁症病理机制中的作用。方法·纳入2014年1月—2016年12月于上海交通大学医学院附属精神卫生中心门诊就诊的精神分裂症首发患者20例和抑郁症患者19例，并同时招募健康对照者，用阳性和阴性精神症状评定量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评估精神分裂症首发患者的症状，用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评估抑郁症患者的症状。所有受试者完成MMN检测和临床量表的评估。对频率偏差刺激（frequency MMN，FMMN）和持续时间偏差刺激（duration MMN，DMMN）的波幅和潜伏期采用重复测量方差分析，组间因素为组别，中线导联的组内因素为电极（Fz、Fcz），左右半球导联的组内因素为区域（F、Fc）和左右半球（左：1；右：2），性别为协变量。DMMN、FMMN与临床特征之间的相关性采用偏相关分析。结果·① 精神分裂症组DMMN波幅［（-2.70±2.46）μV］较抑郁症组［（-5.06±0.46）μV］和正常对照组［（-5.15±0.43）μV］降低（均P≤0.001）。3组的DMMN潜伏期在前额叶中线和左右半球导联处差异均无统计学意义（均P>0.05）。② FMMN波幅在中线导联处组间差异无统计学意义（P >0.05），在左右半球导联处组间差异有统计学意义（P =0.040）。3组的FMMN潜伏期在前额叶中线和左右半球导联处差异均无统计学意义（均P >0.05）。③ 精神分裂症组F2、Fz 电极处的DMMN波幅与PANSS一般精神病理症状评分呈负相关（F2：P=0.042；Fz：P=0.032）。抑郁症组MMN潜伏期及波幅与临床特征均无相关性。结论·精神分裂症首发患者有DMMN波幅的异常，而抑郁症患者DMMN波幅正常，提示DMMN波幅可能为鉴别精神分裂症和抑郁症的生物学指标。

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简化整体抗磷脂抗体综合征评分在系统性红斑狼疮患者新发血栓栓塞事件风险评估中的应用研究

李佳, 王然, 鲍春德, 沈南, 扶琼

2021 (8): 1046-1050.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.008

摘要 ( 576 )

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PDF(1099KB) ( 448 )

目的·验证简化整体抗磷脂抗体综合征评分（adjusted global antiphospholipid syndrome score，aGAPSS）在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者新发血栓栓塞事件风险评估中的效能。方法·回顾性分析2012年12月—2016年3月于上海交通大学医学院附属仁济医院住院的SLE患者330例。根据患者住院期间是否存在新发血栓栓塞事件，将其分为血栓组和对照组。收集2组患者的人口统计学数据、临床资料，并根据5项风险指标计算aGAPSS。通过受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC curve，ROC曲线）评价aGAPSS在患者新发血栓栓塞事件中的诊断效能。结果·共计有60例（18.2%）患者存在新发血栓栓塞事件。与对照组相比，血栓组患者aGAPSS显著升高（P=0.000）。ROC曲线结果显示，当aGAPSS大于7分时，对SLE患者新发血栓栓塞事件诊断的曲线下面积为0.752（95%CI 0.702~0.797），其灵敏度和特异度分别为48.33%和94.07%。结论·aGAPSS可用于评估SLE患者血栓栓塞事件的发生风险，并可为临床治疗决策提供参考。

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Ⅲ~Ⅳ期神经母细胞瘤患儿放射治疗预后因素分析

周珺珺, 赵洁, 汤静燕, 蒋马伟, 马秀梅, 白永瑞

2021 (8): 1051-1055.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.009

摘要 ( 742 )

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目的·分析接受放射治疗（放疗）的Ⅲ~Ⅳ期中高危及极高危神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）患儿生存及预后的影响因素。方法·纳入2008—2018年在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科、附属仁济医院放射诊疗科，以及附属新华医院放射诊疗科接受放疗的NB患儿共132例，治疗的方案包括化学治疗、手术、自体骨髓干细胞移植（autologous bone marrow transplantation，ABMT）、放疗，以及后期13-顺式-视黄酸维持治疗。采用SPSS 19.0软件进行无事件生存（event-free survival，EFS）率和总体生存（overall survival，OS）率的计算，以及单因素和多因素生存分析。结果·至随访结束，整组患儿1年、2年、3年、5年EFS率分别为87.41%、55.25%、45.02%、38.67%，OS率分别为96.02%、83.54%、72.15%、57.79%。中位随访时间为40.3个月。单因素生存分析提示患儿疾病的分期、危险度的分组及有无脑转移、血液乳酸脱氢酶及铁蛋白水平均与EFS和OS有关（均P<0.05）；有无骨髓浸润为EFS的相关因素（P=0.007），但与OS无关；患儿性别、是否接受ABMT治疗、MYCN原癌基因扩增情况、有无肝脏转移等因素与EFS和OS均无明显相关性。多因素分析发现有无脑转移为EFS以及OS的独立预后因素。结论·MYCN基因的扩增情况、是否接受ABMT均可能对Ⅲ~Ⅳ期NB患儿放疗后疗效及总体生存情况无明显影响，但有无脑转移是与放疗后生存及疾病进展相关的独立预后因素。

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HIF-1α/SHH信号通路在神经母细胞瘤中的表达及临床意义

陈盛, 严志龙, 吴晔明, 徐敏, 顾松, 马靖

2021 (8): 1056-1061.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.010

摘要 ( 742 )

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PDF(2806KB) ( 378 )

目的·探讨低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和音猬因子（sonic hedgehog，SHH）在神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）中的表达及临床意义。方法·采用免疫组织化学SP（streptavdin-peroxidase）法分析101例NB和20例节细胞神经瘤（ganglioneuroma，GN）患儿肿瘤组织石蜡切片中HIF-1α、SHH的表达水平，比较两者在NB、GN中表达水平的差异，并分析HIF-1α、SHH表达水平与NB患儿临床病理特征以及预后的相关性。结果·HIF-1α、SHH在NB中的表达水平高于GN（HIF-1α：26.7% vs 5.0%，P=0.035；SHH：32.7% vs 10.0%，P=0.041）。相比低分期（1、2期）、组织分化良好的NB，HIF-1α、SHH在高分期（3、4期）、组织分化不良的NB中表达水平更高（HIF-1α：P值分别为0.002、0.012；SHH：P值分别为0.021、0.007）。有局部淋巴结转移的NB中，这2种蛋白的表达水平也更高（HIF-1α：P=0.012；SHH：P=0.001）。NB中HIF-1α、SHH的表达水平呈显著正相关（r=0.41，P=0.000），HIF-1α高表达组的5年总体生存（overall survival，OS）率和无事件生存（event-free survival，EFS）率低于HIF-1α低表达组，差异有统计学意义（OS率：40.9% vs 75.7%，P=0.001；EFS率：40.9% vs 70.0%，P=0.008）。SHH高表达组的5年OS率、EFS率也低于SHH低表达组，差异有统计学意义（OS率：42.9% vs 78.1%，P=0.000；EFS率：39.3% vs 73.4%，P=0.001）。结论·HIF-1α、SHH的高表达与NB高分期、局部淋巴结转移和组织结构不良的病理分型等临床特征密切相关，并预示NB患儿的不良预后；HIF-1α/SHH信号通路可能是NB潜在的生物标志物和治疗靶点。

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复合脊神经阻滞用于单孔胸腔镜下肺段/叶切除术的镇痛效果

王子涵, 沈杰, 罗艳

2021 (8): 1062-1067.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.011

摘要 ( 405 )

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PDF(1752KB) ( 332 )

目的·研究复合脊神经阻滞对单孔胸腔镜下肺段/叶切除术后切口痛和内脏痛的镇痛效果及安全性。方法·连续入选2020年5月—10月于上海交通大学医学院附属瑞金医院择期全身麻醉下行单孔胸腔镜下肺段/叶切除术的121例患者，随机分为单点胸椎旁阻滞（thoracic paravertebral block，TPVB）组（T组，60例）和复合脊神经阻滞组（multiple spinal nerve block group，M组；61例）。T组使用0.3%罗哌卡因40 mL行超声引导下第5胸椎水平单点TPVB；M组使用0.3%罗哌卡因行超声引导下四点法神经阻滞（第5肋间水平前锯肌平面阻滞10 mL，第5胸椎水平竖脊肌平面阻滞10 mL，第5胸椎水平椎板阻滞10 mL，第3胸椎水平椎板阻滞10 mL）。比较2组患者围手术期血流动力学参数、术后皮肤切口痛与内脏痛数字评分量表（numeric rating scale，NRS）评分、不良反应等。结果·2组患者的一般临床资料、术中血流动力学参数及血管活性药使用情况差异均无统计学意义（均P>0.05）。M组术后24 h静息及咳嗽时皮肤和内脏NRS评分较T组降低（静息时：皮肤P=0.001，内脏P=0.000。咳嗽时：皮肤P=0.000，内脏P=0.000），术后48 h咳嗽时内脏NRS评分较T组降低（P=0.006）。与T组比较，M组术后48 h内患者自控静脉镇痛按压次数减少（P=0.000），术后48 h内氟比洛芬使用量减少（P=0.000），术后首次疼痛出现时间出现推迟（P=0.002），术后首次下床时间提前（P=0.000），术后48 h内呕吐发生率降低（P=0.025），差异均有统计学意义。结论·复合脊神经阻滞对单孔胸腔镜下肺段/叶切除术后切口痛和内脏痛的镇痛效果显著优于TPVB，其临床安全性与TPVB相同。

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恒定性外斜视视网膜微血流及厚度初步分析

罗丽颖, 唐敏, 项潇琼, 傅扬

2021 (8): 1068-1073.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.012

摘要 ( 814 )

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PDF(3330KB) ( 320 )

目的·应用光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）设备评估成年恒定性外斜视患者的视网膜微血流及厚度变化，并探讨OCTA在成年恒定性外斜视患者中的应用价值。方法·纳入2019年1月—12月于上海交通大学附属第一人民医院眼科就诊的成年恒定性外斜视患者29名作为试验组，同期纳入27例健康志愿者的27只眼作为对照组。所有患者初诊时进行全面的眼科综合检查，包括主觉验光、眼压、眼球运动及眼位检查、远近遮盖检查、眼轴测量、裂隙灯检查。由同一位经验丰富的医师使用OCTA设备对全部研究对象的黄斑区行3 mm×3 mm扫描，由软件自动计算浅层视网膜毛细血管丛（superficial capillary plexus，SCP）和深层视网膜毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP）的血流密度、黄斑中心凹无灌注区（foveal avascular zone，FAZ）面积，以及内层和全层视网膜厚度。分类资料采用χ²检验比较各组间差异。主导眼、非主导眼和对照眼之间OCTA参数差异采用t检验或Mann-Whitney U检验。采用Littmann’s公式调整屈光不正及眼轴对OCTA数据的影响。P<0.05表示差异有统计学意义。结果·试验组与对照组的年龄、性别之间差异无统计学意义。所有参与者眼球运动正常，眼前段和眼后段检查亦均正常。主导眼、非主导眼以及正常眼的等效球镜度数（spherical equivalent，SE）、最佳矫正视力（best corrected visual acuity， BCVA）、眼压、眼轴等参数之间差异无统计学意义。在3 mm×3 mm黄斑扫描中，恒定性外斜视患者主导眼、非主导眼和对照眼SCP、DCP的血流平均密度以及FAZ面积之间差异无明显统计学意义。非主导眼中心凹和颞侧全层视网膜厚度分别为（248.61±19.84）μm和（320.44±17.05）μm，与主导眼［分别为（251.61±19.37）μm和（323.44±15.82）μm］相比变薄，差异有统计学意义（P=0.018，P=0.018）。结论·OCTA可作为量化分析恒定性外斜视患者的血流密度、FAZ面积和黄斑厚度的有效工具。成年恒定性外斜视患者黄斑区SCP、DCP的血流密度和FAZ面积均无明显变化；非主导眼黄斑区微结构发生的特异性改变，中心凹及颞侧全层视网膜厚度显著变薄。

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遗传性凝血因子Ⅴ缺乏基因型和表型的关联研究

李可可, 陈朝霖, 冯莹, 肖扬

2021 (8): 1074-1080.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.013

摘要 ( 632 )

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PDF(1695KB) ( 448 )

目的·对遗传性凝血因子Ⅴ缺乏（inherited factor Ⅴ deficiency，FⅤD）患者进行临床表型诊断、凝血酶生成试验（thrombin generation assay，TGA）及FⅤ基因（F5）分析，综合评估患者的临床出血风险，探讨其基因型和表型的关系。方法·选取2020年1月—11月于广州医科大学附属第二医院血液内科门诊的FⅤD患者5例，常规凝血筛查法检测患者的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin，APTT）；一期凝固法检测血浆FⅤ活性水平（FⅤ∶C）和血浆FⅧ活性水平（FⅧ∶C）；酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血浆FⅤ抗原（FⅤ∶Ag）以及游离和总组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）水平。依照出血评分表对患者的出血风险进行评分，结合TGA评估FⅤD患者临床出血风险。用Sanger测序法分析患者F5的全部外显子及侧翼序列，并对突变位点进行反向测序验证。采用AccuCopy 多重基因拷贝数检测技术对FⅤD患者F5进行拷贝数变异（copy number variation，CNV）检测。结果·5例先证者均属于Ⅰ型FⅤD，其中有2例为重型FⅤD（FⅤ∶C<1%）；5例先证者的游离和总TFPI水平均有不同程度的降低；TGA结果延迟时间和达峰时间均明显延长，但峰值和凝血酶生成潜力水平在不同患者间有较大差异。F5突变分析发现8种突变，类型包括错义突变、无义突变、移码突变、CNV，其中错义突变占75%；p.Cys603Ser、p.Leu949Trpfs*、p.Leu1262_Gln1657del为新突变；CNV检测到先证者2的13~14外显子的大片段缺失（c.3784_4971del、p.Leu1262_Gln1657del），mRNA水平进一步分析提示缺失导致患者mRNA剪接异常，产生新的剪切位点，进而表达3种异常转录本（c.3577_4971del、c.3577_4456del、c.3331_4456del）。结论·重型FⅤD患者体内FⅤ∶C水平和出血严重程度无关，TGA和出血评分表可较好地关联患者的出血风险。FⅤD的出血严重程度或与F5突变类型有关。

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手术室护士工作压力源量表的研制及信度和效度检验

钱文静, 章雅青

2021 (8): 1081-1088.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.014

摘要 ( 774 )

HTML ( 17 )

PDF(986KB) ( 812 )

目的·研制适用于我国手术室护士的工作压力源量表并检验其信度和效度。方法·根据文献回顾，结合手术室护士工作特点，通过手术室护理管理者及手术室护士2组焦点访谈形成47个条目的初稿。采用德尔菲专家咨询法对条目进行论证和修改，形成手术室护士工作压力源量表测试版。在上海市3所三级甲等医院的355名手术室护士中进行测试，根据项目分析和探索性因子分析结果进一步筛选条目和优化量表，并检验量表的信度和效度。结果·量表初稿经第1轮专家咨询，删除12个条目，修改8个条目；经第2轮专家咨询，形成35个条目的手术室护士工作压力源量表测试版，条目内容效度指数（item-level content validity index，I-CVI）均≥0.78，量表平均内容效度指数（scale-level average content validity index，S-CVI/Ave）为0.91。共发放问卷355份，有效回收率为100%。经项目分析，保留35个条目。经7次探索性因子分析，删除6个条目，余29个条目，共提取4个因子（“手术护理及患者护理方面的问题”“工作环境及工作量与时间分配方面的问题”“护理专业及发展方面的问题”“管理及人际关系方面的问题”）；4个因子累计方差解释率为72.162%。各维度与总分的相关系数高于维度间的相关系数，S-CVI/Ave为0.92，量表及4个维度的内部一致性Cronbach's α系数分别为0.969和0.936、0.938、0.872、0.943，折半信度Spearman-Brown系数为0.906，重测信度系数为0.946。结论·手术室护士工作压力源量表具有良好的信度和效度，可以用于测量手术室护士的工作压力来源及程度。

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细胞周基质介导骨关节炎发生发展的研究进展

胡文成, 朱弘一, 林俊卿, 郑宪友

2021 (8): 1089-1093.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.015

摘要 ( 698 )

HTML ( 9 )

PDF(810KB) ( 378 )

骨关节炎是临床上常见的一种退行性疾病，其引起的关节疼痛与活动障碍严重影响患者的生活质量，然而骨关节炎发病机制目前尚未完全清楚。细胞周基质（pericellular matrix，PCM）是软骨细胞周围狭窄的基质区域，近年来大量研究揭示了PCM在骨关节炎发病机制中的促进作用。PCM成分的降解、生长因子的释放以及机械信号转导的改变，加速了骨关节炎的发生和发展。该文总结了PCM的组成与功能，并对PCM介导骨关节炎发生发展的最新研究进展进行综述。

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甲基苯丙胺使用和成瘾的表观遗传研究进展

成英杰, 孙倩倩, 赵敏

2021 (8): 1094-1098.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.016

摘要 ( 962 )

HTML ( 27 )

PDF(818KB) ( 957 )

甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）是一种中枢神经系统兴奋剂，具有很强的成瘾性和神经毒性。但是，METH成瘾的机制尚不明确。表观遗传可以在不影响DNA序列的情况下调控基因表达，是近年来的研究热点。越来越多的研究发现，表观遗传可能参与METH引起的脑结构和功能改变。该发现为探索METH成瘾的机制提供了新的思路。该文就甲基苯丙胺使用和成瘾的表观遗传研究进展进行综述。

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釉基质蛋白衍生物对牙周组织再生相关细胞的生物学作用及其成血管作用的研究进展

庄齐翔, 董家辰, 束蓉

2021 (8): 1099-1102.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.017

摘要 ( 671 )

HTML ( 11 )

PDF(755KB) ( 495 )

釉基质蛋白经研究证实能促进牙周组织再生，随后其被开发成釉基质蛋白衍生物（enamel matrix derivative，EMD）。目前在临床上，EMD已应用20余年，多项临床研究表示其亦具有较突出的牙周组织再生功能。血管生成是组织再生的关键步骤，即新生血管可将多种细胞因子运送到组织缺损区，以促进组织再生。同时，另有文献指出，EMD有成血管作用。该文就EMD对牙周组织再生相关细胞的作用及其成血管作用进行综述。

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胰腺癌免疫抑制性肿瘤微环境研究综述

李静威, 王俐文, 蒋玲曦, 詹茜, 陈皓, 沈柏用

2021 (8): 1103-1108.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.018

摘要 ( 2105 )

HTML ( 142 )

PDF(908KB) ( 1505 )

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，早期诊断困难且缺乏有效的治疗方法，导致预后极差。胰腺癌肿瘤微环境包含肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质以及多种可溶性分子；其中，细胞外成分包括基质成分和可溶性因子等，在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥重要作用。胰腺癌微环境中具有显著的免疫细胞浸润，以免疫抑制为突出特征。肿瘤细胞一方面编辑免疫系统，使其无法被免疫系统识别；另一方面招募和激活各种免疫抑制性细胞如胰腺星状细胞、髓系来源抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞等，进而分泌免疫抑制性分子，影响抗肿瘤免疫细胞的功能，抑制宿主的抗肿瘤免疫反应，造成肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤的发展转移。该文讨论胰腺癌肿瘤微环境各种免疫抑制成分的作用机制，并总结胰腺癌免疫治疗的最新成果，以期为胰腺癌免疫抑制性肿瘤微环境的研究以及胰腺癌的免疫治疗提供新的思路。

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OCT与OCTA在颈动脉狭窄导致的慢性眼缺血性疾病中的应用

陈功, 沈玺

2021 (8): 1109-1113.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.019

摘要 ( 692 )

HTML ( 106 )

PDF(932KB) ( 457 )

颈动脉狭窄可以导致慢性眼缺血性疾病。该类疾病常表现为静脉淤滞性视网膜病变和眼缺血综合征，后者可引发新生血管性青光眼。目前，常用的辅助检查方法有荧光素眼底血管造影、吲哚菁绿血管造影、彩色多普勒血流成像和颈动脉影像学检查。近年来，光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）和光学相干断层扫描血流成像技术（optical coherence tomography angiography，OCTA）作为新兴的无创、快速、高分辨率的眼科辅助检查技术，已逐步应用于颈动脉狭窄导致的慢性眼缺血性疾病的诊疗中。该文主要对OCT和OCTA在颈动脉狭窄导致的慢性眼缺血性疾病中的应用进行综述。

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非小细胞肺癌免疫治疗获益人群筛选的研究进展

凌徐心仪, 张瑶, 钟华

2021 (8): 1114-1119.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.020

摘要 ( 655 )

HTML ( 11 )

PDF(916KB) ( 428 )

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）投入临床应用后，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗步入了全新的时代。但并非所有NSCLC患者都能获益，因此选择合适的生物标志物来预测患者对ICIs的应答水平尤为重要。ICIs作用机制复杂，很多肿瘤免疫反应中涉及的环节（肿瘤相关细胞、分子或基因特征）都可能影响患者对ICIs的应答，因此可用于预测NSCLC患者对ICIs的应答水平。目前已有很多研究在探索现有生物标志物的临床意义与其局限性，并努力发掘潜在的新兴生物标志物，以及联合多重标志物，以期建立更可靠的疗效预测模型。该文基于最新的研究做一综述，归纳目前NSCLC免疫治疗获益人群筛选的生物标志物应用情况与研究进展。

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妊娠期糖尿病患者基因DNA甲基化的研究进展

吴丹, 葛莉萍

2021 (8): 1120-1124.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.021

摘要 ( 736 )

HTML ( 16 )

PDF(824KB) ( 745 )

妊娠期糖尿病是指患者妊娠前糖代谢正常、妊娠期出现的糖耐量异常，表现为机体脂肪、肌肉等组织对胰岛素的敏感性降低，血糖水平异常，严重影响母体及子代健康。妊娠期糖尿病患者在产后及其子代罹患2型糖尿病及其他代谢性疾病的风险明显增加。研究发现，表观遗传修饰如DNA甲基化参与妊娠期糖尿病的发生及母胎并发症的发生过程。在妊娠期糖尿病患者多种临床标本如胎盘、脐血、外周血与脂肪等组织中，发现多个基因的甲基化水平改变，并可通过“胎儿编程”的方式影响子代终生。该文对妊娠期糖尿病相关基因的DNA甲基化研究进展进行综述。

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顺阿曲库铵不同持续泵注速度对上腹部开腹手术肌肉松弛和肌肉松弛恢复的影响

贺恺, 罗艳, 许春梅, 金卫芳

2021 (8): 1125-1128.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.022

摘要 ( 726 )

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PDF(866KB) ( 586 )

目的·探究顺阿曲库铵不同持续泵注速度对上腹部开腹手术肌肉松弛和肌肉松弛恢复的影响。方法·选取2019年1月—2020年1月于民航上海医院/瑞金医院古北分院择期行上腹部开腹手术患者60例，按照随机数字表根据术中泵注顺阿曲库铵速度将其分为低剂量［1.0 μg/（kg·min）］组（L组）、中剂量［1.5 μg/（kg·min）］组（M组）和高剂量［2.0 μg/（kg·min）］组（H组），每组各20例。记录并比较3组患者在麻醉诱导期间顺阿曲库铵用量，术中累计泵注剂量，术中肌肉松弛满意度，停药到4个成串刺激（train of four stimulation，TOF）比率恢复至0.25、0.75、0.80、0.90的时间（TOFr 0.25、TOFr 0.75、TOFr 0.80、TOFr 0.90）以及拔管时间。结果·3组患者在麻醉诱导期间顺阿曲库铵用量方面差异无统计学意义（P =0.662）；L组术中累计泵注剂量低于M组和H组（P=0.025）；3组患者在术中肌肉松弛满意度方面差异无统计学意义（P=1.000）。L组患者TOFr 0.25、TOFr 0.75、TOFr 0.80、TOFr 0.90以及拔管时间显著短于M组和H组（P=0.000）；而M组和H组相比上述指标的差异无统计学意义（P>0.05）。结论·在上腹部开腹手术中以1.0 μg/（kg·min）的速度持续泵注顺阿曲库铵即可提供良好的肌肉松弛状态。泵注剂量增大并不能明显提升肌肉松弛效果，反而会延长肌肉松弛恢复时间以及拔管时间。

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1例黑斑息肉综合征合并空肠套叠梗阻病例报道

罗明旺, 张兆祺, 卫媛, 闫文帝, 严东旺

2021 (8): 1129-1132.
doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2021.08.023

摘要 ( 627 )

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患者女性，16岁，因“反复下腹痛1年，复发伴加重10 d”就诊。体格检查发现：患者口唇有散在点状黑斑，直径1~4 mm，界限清，不融合，压之不褪色；左上腹压痛。进一步完善实验室检查和影像学检查，以“1. 肠套叠；2. 肠道多发息肉；3. 黑斑息肉综合征可能性大”收治入院。入院后行剖腹探查＋十二指肠、空肠息肉切除术，术后明确诊断为黑斑息肉综合征。黑斑息肉综合征是一种临床罕见病，具有皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发性息肉及家族遗传倾向三大典型特征。介绍该病例的临床资料可提高对黑斑息肉综合征的再认识，为后续同类患者的诊断和治疗提供参考，减少紧急手术和短肠综合征的发生。

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